Uldiulan 12,5 mg Tabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Uldiulan 12,5 mg Tabletten

Uldiulan 25 mg Tabletten

Uldiulan 50 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Uldiulan 12,5 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 12,5 mg Chlortalidon. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 39,09 mg Lactose-Monohydrat.

Uldiulan 25 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 25 mg Chlortalidon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 78,18 mg Lactose-Monohydrat.

Uldiulan 50 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 50 mg Chlortalidon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 156,36 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

12,5 mg Tabletten: weiße, runde und konvexe Tabletten (5,0 mm ± 0,2 mm) ohne Bruchkerbe.

25 mg Tabletten: blassrosa bis rötliche, runde und konvexe Tabletten (7,0 mm ± 0,2 mm) ohne Bruchkerbe.

50 mg Tabletten: gelbe, runde und konvexe Tabletten (9,0 mm ± 0,2 mm) ohne Bruchkerbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung von kardialen, hepatischen und nephrogenen Ödemen − Hypertonie
• Manifeste Herzinsuffizienz

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Wie bei allen Diuretika ist die Behandlung in möglichst niedriger Dosierung zu beginnen. Die Anfangsdosis ist individuell der Reaktion des Patienten anzupassen, um den größtmöglichen therapeutischen Nutzen zu erzielen und Nebenwirkungen möglichst gering zu halten. Eine besonders vorsichtige Dosierung ist bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Zerebralsklerose sowie bei Zustand nach Herzinfarkt oder Apoplexie geraten.

Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene

Kardiale, hepatische und nephrogene Ödeme, Herzinsuffizienz

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25–50 mg pro Tag, in schweren Fällen kann sie auf bis zu 100 bis 200 mg/Tag gesteigert werden. Die Dosierung für nephrogene Ödeme darf 50 mg pro Tag nicht überschreiten.

Für die Erhaltungstherapie ist die niedrigste wirksame Dosierung zu wählen, die normalerweise bei 25–50 mg pro Tag liegt.

Hypertonie

Anfangsdosis:

12,5 – 50 mg Chlortalidon täglich.

Erhaltungsdosis:

12,5 – 25 mg Chlortalidon täglich.

Die Anfangsdosis ist individuell zu reduzieren.

Die volle Wirkung einer bestimmten Dosierung wird nach 3 bis 4 Wochen erreicht. Wenn sich die Blutdrucksenkung mit 25 mg oder 50 mg pro Tag als unzureichend erweist, wird eine Kombination mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln, wie zum Beispiel Betablockern, Erserpin oder ACE-Hemmern empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten (über 65 Jahre) und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Bei älteren Patienten und/oder Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min und/oder Serum-Kreatinin 1,1 – 1,8 mg/100 ml) muss die Dosierung den therapeutischen Erfordernissen und der Verträglichkeit des Patienten entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Thiazid-Diuretika und Thiazid-Analoga einschließlich Chlortalidon verlieren ihre diuretische Wirksamkeit bei schwerer Niereninsuffizienz, d.h. bei einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und/oder einem Serum-Kreatinin ˃1,8 mg/100 ml (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Uldiulan entsprechend der Einschränkung zu dosieren. Bei schweren Leberfunktionsstörungen darf Uldiulan nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion

Bei Patienten mit schwerer kardialer Dekompensation kann es vorkommen, dass Chlortalidon praktisch nicht mehr resorbiert wird.

Kinder und Jugendliche

Da keine ausreichenden therapeutischen Daten bei Kindern vorliegen, wird Chlortalidon bei Kindern nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) einzunehmen. Bei der Einmalgabe erfolgt die Einnahme morgens mit dem Frühstück, bei zweimaliger täglicher Gabe zusätzlich zum Abendessen.

Dosissteigerungen sollen nicht vor Ablauf von 2 bis 3 Wochen erfolgen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Nach einer längeren Behandlung ist Uldiulan nicht plötzlich, sondern ausschleichend abzusetzen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Thiazide und Sulfonamidderivate

  (Kreuzreaktionen; bei Patienten mit Bronchialasthma ist Vorsicht geboten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Anurie (Harnproduktion unter 100 mg/24 Std.)

• schwere Nierenfunktionsstörungen (mit stark eingeschränkter Harnproduktion;

  Kreatinin-Clearance <30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin ˃1,8 mg/100 ml) − Glomerulonephritis

• schwere Leberfunktionsstörungen (Präcoma und Coma hepaticum) − Hyperkalzämie
• therapieresistente Hypokaliämie oder Situationen mit erhöhtem Kaliumverlust − schwere Hyponatriämie
• symptomatische Hyperurikämie
• Bluthochdruck während der Schwangerschaft

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Leberfunktion

Uldiulan ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder fortschreitender Lebererkrankung nur mit Vorsicht anzuwenden, da schon geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt durch Thiaziddiuretika, besonders bei Patienten mit Leberzirrhose, ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Symptome beinhalten eine akut einsetzende Verringerung der Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist die Arzneimitteleinnahme so schnell als möglich zu beenden. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin zählt zu den Risikofaktoren, ein akutes Winkelverschlussglaukom zu entwickeln.

Störungen im Elektrolythaushalt

Unter einer Thiazid-Therapie soll regelmäßig eine Bestimmung der Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium) durchgeführt werden.

Die laufende Kontrolle der Serumelektrolyte ist besonders angezeigt bei älteren Patienten, Patienten mit Aszites in Folge einer Leberzirrhose und Patienten mit renal bedingten Ödemen. Unter solchen Bedingungen darf Chlortalidon nur unter engmaschiger Kontrolle und nur bei Patienten mit Kaliumwerten im Normbereich ohne Anzeichen von Volumenverlusten eingesetzt werden.

Behandlung mit Thiaziddiuretika, einschließlich Chlortalidon, gingen mit Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt wie Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose einher. Warnhinweise für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen.

Eine Hypokaliämie kann darüber hinaus das Herz sensibilisieren und die Empfindlichkeit auf die toxischen Effekte von Herzglykosiden steigern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit gesteigerter Diurese, bei Patienten ohne ausreichende orale Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Kortikosteroiden, ACTH, Herzglykosiden oder Laxanzien (siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten müssen besonders sorgfältig überwacht werden.

Wie bei allen Thiaziddiuretika ist die durch Chlortalidon induzierte Kaliurese dosisabhängig und ihr Ausmaß individuell verschieden. Bei einer Dosierung von 25 mg täglich beträgt der Abfall der Serum-Kalium-Konzentration im Mittel 0,5 mmol/l. In der Dauerbehandlung muss die Serum-Kalium-Konzentration initial und dann nach 3 – 4 Wochen bestimmt werden. Danach kann, wenn die Kaliumbilanz nicht durch zusätzliche Faktoren (z. B. Erbrechen, Diarrhö, Änderung der Nierenfunktion u.s.w.) beeinflusst wird, die Serum-Kalium-Konzentration alle 4 – 6 Monate bestimmt werden.

Wenn es sich als notwendig erweist, kann Uldiulan mit oral kaliumsubstituierenden Präparaten oder kaliumsparenden Diuretika (z. B. Triamteren) kombiniert werden. Im Falle einer Kombinationstherapie ist der Serum-Kalium-Spiegel zu überprüfen. Ist eine Hypokaliämie von klinischen Symptomen (z. B. Muskelschwäche, Parese und EKG-Veränderungen) begleitet, muss Uldiulan abgesetzt werden.

Eine Kombination von Uldiulan und Kaliumpräparaten oder kaliumsparenden Diuretika ist bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer erhalten, zu unterlassen, wenn es nicht unbedingt erforderlich ist.

Dilutions-Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen mild und nicht behandlungsbedürftig. Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern und eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumkalziums ohne bekannte Störungen des Kalziumstoffwechsels verursachen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide müssen vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagesiämie führen.

Metabolische und endokrine Effekte

Patienten mit Diabetes mellitus oder Gicht müssen besonders sorgfältig überwacht werden.

Die Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann es zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen, so dass möglicherweise eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Substanzen erforderlich ist. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazidtherapie manifest werden.

Unter Uldiulan können Harnsäurespiegel im Blut ansteigen, jedoch sind Gichtanfälle unter einer Dauertherapie selten aufgetreten.

Geringfügige und teilweise reversible Anstiege der Plasmakonzentrationen des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins oder der Triglyceride sind bei Patienten unter der Langzeittherapie mit Thiaziden und thiazidverwandten Diuretika beobachtet worden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Uldiulan darf bei Patienten mit Nierenerkrankungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min und/oder Serum-Kreatinin 1,1 – 1,8 mg/100 ml) muss die Dosierung den therapeutischen Erfordernissen und der Verträglichkeit entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) verlieren Thiazid-Diuretika und Thiazidanaloga einschließlich Chlortalidon ihre diuretische Wirkung (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte des Arzneimittels entstehen. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen der Diuretikatherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Anstiegs des Renins mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.

Der blutdrucksenkende Effekt der ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker wird durch Substanzen, die die Plasma-Renin-Aktivität steigern (Diuretika), verstärkt. Eine Diuretika-Therapie ist daher 2 – 3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer abzusetzen, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.

Herzinsuffizienz

Bei schwer kardial dekompensierten Patienten (ausgeprägte Ödeme) kann es vorkommen, dass Chlortalidon praktisch nicht mehr resorbiert wird.

Sonstige Auswirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten.

Besondere Hinweise

Während einer Therapie mit Uldiulan sind die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium-, Natrium-, Kalziumionen), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterin und Triglyzeride), die Harnsäure sowie der Blutzucker regelmäßig zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Uldiulan sollen die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (Bananen, Gemüse, Nüsse).

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit Uldiulan bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Die Therapie mit Uldiulan muss abgebrochen werden bei

• therapieresistenter Entgleisung des Elektrolythaushalts
• Überempfindlichkeitsreaktionen
• ausgeprägten gastrointestinalen Beschwerden
• zentralnervösen Störungen
• Pankreatitis
• Blutbildungsveränderungen (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie) − akuter Cholezystitis
• Auftreten einer Vaskulitis
• Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit

• Serumkreatininkonzentration über 1,8 mg/100 ml bzw. Kreatinin-Clearance unter

  30 ml/min.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung des Arzneimittels Uldiulan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Uldiulan als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Uldiulan enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Uldiulan enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Chlortalidon und den nachfolgend genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten

Lithium

Die gleichzeitige Gabe von Chlortalidon und Lithium führt über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium. Ist die Diuretikagabe dennoch unumgänglich, sind eine engmaschige Kontrolle des Lithiumblutspiegels und eine Dosierungsanpassung erforderlich. Bei einer durch Lithium ausgelösten Polyurie können Diuretika eine paradoxe antidiuretische Wirkung haben.

Bei folgenden Kombinationen sind besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich

Substanzen, die „Torsade de pointes“ auslösen können

• Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid) − Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol)

• Bestimmte Antipsychotika: Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin, Cyamemazin,

  Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamide (z. B. Amisulpirid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenone (z. B. Drosperidol, Haloperidol) − Andere: Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin,

  Pentamidin, Sparfloxacin, Moxifloxacin, Vincamin i.v.

Bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel mit Uldiulan besteht, insbesondere bei einer Hypokaliämie, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ventrikulären Arrythmien, insbesondere Torsade de pointes. Der Kalium-Serumspiegel muss bestimmt und ggf. korrigiert werden, bevor mit dieser Kombination begonnen wird. Es muss eine regelmäßige Kontrolle der Plasmaelektrolyte und EKG-Überwachung erfolgen. Es sind bevorzugt Substanzen zu verwenden, die bei gleichzeitig vorhandener Hypokaliämie keine Torsade de pointes hervorrufen.

Andere Diuretika, andere Antihypertensiva (z. B. Beta-Rezeptorenblocker, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Vasodilatatoren, Methyldopa, Guanethidin), Nitrate, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Alkohol

Die blutdrucksenkende Wirkung von Uldiulan kann durch diese Arzneimittel oder durch Alkoholgenuss verstärkt werden. Zu Behandlungsbeginn besteht das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls sowie einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Eine Diuretikatherapie ist daher 2 – 3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer abzusetzen, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (z. B Indometacin, Acetylsalicylsäure) inklusive COX-2 Inhibitoren, Salicylate

Nicht-steroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin, Acetylsalicylsäure) inklusive COX-2 Inhibitoren sowie Salicylate können die antihypertensive und diuretische Wirkung von Chlortalidon vermindern. Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden.

Bei Patienten, die unter der Therapie mit Uldiulan eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe nicht-steroidaler Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.

Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylate, stimulierende Laxanzien, Amphotericin B (parenteral)

Die gleichzeitige Anwendung von Uldiulan und diesen Arzneimitteln kann zu Störungen im Elektrolythaushalt, insbesondere zu verstärkten Kaliumverlusten, führen. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Herzglykosiden zu beachten. Der Kaliumplasmaspiegel muss entsprechend engmaschig kontrolliert und ggf. korrigiert werden.

Herzglykoside (z. B. Digitalis)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter der Therapie mit Chlortalidon entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber Herzglykosiden erhöht ist und die Wirkungen und Nebenwirkungen der Herzglykoside entsprechend verstärkt werden. Die Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei folgenden Kombinationen sind Wechselwirkungen möglich

Insulin, orale Antidiabetika, harnsäuresenkende Arzneimittel, Sympathomimetika (Noradrenalin [Norepinephrin], Adrenalin, [Epinephrin])

Die Wirkung dieser Arzneimittel kann bei gleichzeitiger Anwendung von Uldiulan abgeschwächt werden.

Es kann sich als notwendig erweisen, die Dosierung von Insulin und oralen Antidiabetika aufgrund des Risikos der Abschwächung des hypoglykämischen Effekts anzupassen, welches durch die potenzielle Abschwächung der Insulinausschüttung durch die Bauchspeicheldrüse aufgrund des hypokaliämischen Effekts bedingt ist.

Nicht-depolarisierende (curareartige) Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarinchlorid) Die Wirkung curareartiger Muskelrelaxanzien kann durch Chlortalidon verstärkt oder verlängert werden. Für den Fall, dass Uldiulan vor der Anwendung curareartiger Muskelrelaxanzien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Uldiulan informiert werden.

Allopurinol

Chlortalidon kann die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol verstärken.

Amantadin

Chlortalidon kann das Risiko von Nebenwirkungen von Amantadin steigern.

Beta-Rezeptorenblocker, Diazoxid

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Gabe von Chlortalidon und Beta-Rezeptorenblockern oder Diazoxid.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Chlortalidon kann die renale Ausscheidung von Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) herabsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika ist mit verstärkter Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.

Calciumsalze, Vitamin D

Bei gleichzeitiger Gabe von Chlortalidon und Calciumsalzen oder Vitamin D können erhöhte Calciumspiegel im Serum infolge einer verringerten Ausscheidung auftreten.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperidin)

Durch Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperidin) kann die Bioverfügbarkeit der Thiazid-ähnlichen Diuretika erhöht sein, wahrscheinlich verursacht durch die herabgesetzte gastrointestinale Motilität und die reduzierte Magenentleerung.

Anionenaustauscherharze (z.B. Colestyramin, Colestipol)

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol vermindert die Absorption von Chlortalidon. Uldiulan ist deshalb mindestens 1 Stunde vor oder 4 – 6 Stunden nach diesen Arzneimitteln einzunehmen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Chlortalidon ist zur Behandlung von Bluthochdruck in der Schwangerschaft kontraindiziert. Uldiulan kann, wie andere Diuretika, eine Verminderung der Plazentadurchblutung bewirken. Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretikagelangen in den fetalen Kreislauf und können Elektrolytstörungen verursachen. Über eine Thrombozytopenie beim Neugeborenen unter Thiaziden und Thiazid-ähnliche Diuretikawurde berichtet.

Stillzeit

Chlortalidon, geht in die Muttermilch über. Aus Sicherheitsgründen ist die Anwendung von Chlortalidon bei stillenden Müttern zu vermeiden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Chlortalidon auf die menschliche Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, in Kombination mit anderen Antihypertensiva, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100

Selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Sehr selten: < 1/10 000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes abhängig.

Bei Überdosierung kann es zu folgenden Symptomen kommen: Schwindel- und Schwächegefühl, Übelkeit, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfe (z. B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatische Regulationsstörungen, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie und/oder Hyponatriämie). Infolge Dehydratation und Hypovolämie kann es zur Hämokonzentration, zu Konvulsionen, Benommenheit, Lethargie, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen kommen.

Infolge der Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus und Obstipation oder zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung sofort abgesetzt werden. Neben allgemeinen Maßnahmen sollen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vitalparameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Eine Giftentfernung mittels Magenspülung und Verabreichung von Aktivkohle ist zu erwägen, wenn der Patient bei Bewusstsein ist. Intravenöse Flüssigkeitssubstitution und wiederholte Kontrollen des Blutdrucks, Wasser- und Elektrolythaushaltes und der Stoffwechselfunktionen können angezeigt sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Low-ceiling Diuretika, exkl. Thiazide, Sulfonamide, rein ATC-Code: C03BA04

Chlortalidon, die aktive Substanz von Uldiulan, ist ein den Benzothiaziden (Thiazide) verwandtes Diuretikum mit langanhaltender Wirksamkeit.

Chlortalidon bewirkt primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten, sekundär vergrößert es durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss.

Wirkmechanismus

Chlortalidon hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumreabsorption, wobei maximal etwa 15% des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung. Durch Chlortalidon nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen).

Durch hohe Chlortalidondosen kann Bicarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird.

Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Chlortalidons nicht wesentlich beeinflusst.

Während einer Langzeittherapie mit Chlortalidon wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Die diuretische Wirkung setzt nach 2 – 3 Stunden ein, erreicht ihr Maximum nach 4 – 24 Stunden und kann 2 – 3 Tage anhalten.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die thiazidinduzierte Diurese führt initial zu einer Abnahme des Plasmavolumens, des Herzminuten-volumens und des systemischen Blutdrucks. Möglicherweise wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert.

Bei hypertensiven Patienten hat Chlortalidon einen hypotensiven Effekt. Der antihypertensive Effekt von Chlortalidon kommt bei Therapiebeginn durch die Verminderung des Extrazellularvolumens zustande, mit der Folge eines herabgesetzten peripheren Widerstandes. Bei längerer Behandlung normalisiert sich das Extrazellularvolumen bei erhaltener antihypertensiver Wirksamkeit wahrscheinlich aufgrund der Verminderung des Extrazellularvolumens; das Herzzeitvolumen erreicht wieder Werte von vor Behandlungsbeginn, das Plasmavolumen bleibt etwas erniedrigt und die Plasma-Renin-Aktivität kann etwas erhöht sein. Dieser Effekt könnte durch eine spätere Abnahme der Natriumkonzentration in den Gefäßwänden und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt sein.

Bei chronischer Verabreichung ist der antihypertensive Effekt von Chlortalidon im Bereich zwischen 12,5 und 50 mg/Tag dosisabhängig. Eine Erhöhung der Dosierung auf über 50 mg führt vermehrt zu Stoffwechselkomplikationen und ist selten von therapeutischem Nutzen.

Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Chlortalidon antidiuretisch. Der Wirkmechanismus ist noch nicht aufgeklärt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Als Monotherapie verabreicht wird mit Chlortalidon – wie auch mit anderen Diuretika – bei etwa 50% der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie der Blutdruck unter Kontrolle gebracht. Es wurde festgestellt, dass im Allgemeinen ältere und Patienten mit schwarzer Hautfarbe besonders gut auf Diuretika zur Einleitung der Therapie reagieren. Randomisierte klinische Studien bei älteren Menschen haben gezeigt, dass die Behandlung von Hypertonie oder vorherrschender systolischer Hypertonie mit niedrig dosierten Thiaziddiuretika, einschließlich Chlortalidon, die zerebrovaskuläre (Schlaganfall), koronare und kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduziert.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Chlortalidon unwirksam.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Chlortalidon wird relativ langsam aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (t50 der Resorption ca. 2,6 Stunden). Die systemische Verfügbarkeit einer oralen Dosis von 50 mg Chlortalidon beträgt ca. 64%, maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 8 – 12 Stunden erreicht. Maximale Blutspiegel werden 8–12 Stunden nach Einnahme erreicht. Im Durchschnitt beträgt der maximale Blutspiegel 1,5 μg/ml (4,4 μmol/l) nach Einnahme von 25 mg und 3,2 μg/ml (9,4 μmol/l) nach Einnahme von 50 mg. Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Wertes proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/Tag erreicht die Blutkonzentration nach 1 bis 2 Wochen ein Fließgleichgewicht und beträgt am Ende des 24stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7,2 μg/ml (21,2 μmol/l)

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Chlortalidon beträgt ca. 75%, das Verteilungsvolumen beträgt 4 l/kg. Durch die hohe Anreicherung in Erythrozyten und die Plasmaproteinbindung liegt im Blut nur ein kleiner Teil des Chlortalidons frei vor.

Chlortalidon überschreitet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation

Etwa 70% der Chlortalidon-Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, im Zeitraum von 120 Stunden über Urin und Fäzes ausgeschieden. Der Metabolismus und die hepatische Ausscheidung in die Galle stellen nur den kleineren Teil des Eliminationsweges dar.

Elimination

Aus Vollblut und Plasma wird Chlortalidon mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 50 Stunden eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit wird durch chronische Verabreichung nicht verändert. Der größere Teil einer resorbierten Menge Chlortalidon wird mit einer mittleren Plasma-Clearance von 60 ml/min über die Nieren ausgeschieden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die Elimination von Chlortalidon im Vergleich mit gesunden jungen Erwachsenen verlangsamt, obwohl die Absorption gleich ist. Deshalb ist bei Patienten höheren Alters, die mit Chlortalidon behandelt werden, eine sorgfältige ärztliche Überwachung angezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität

Teratogenitätsstudien an Mäusen, Ratten, Hamstern und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf ein teratogenes Potential.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Chlortalidon induziert in Säugerzellen In-vitro-Chromosomenmutationen. In-vivo-Experimente an Mäusen erbrachten keine derartigen Hinweise im Knochenmark und in Hepatozyten. Die Bedeutung der positiven In-vitro-Befunde ist nicht ausreichend geklärt. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Chlortalidon liegen nicht vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

12,5 mg Tablette:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Povidon K 30

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat

25 mg Tablette:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Povidon K 30

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Eisenoxid gelb (E 172)

Eisenoxid rot (E 172)

Magnesiumstearat

50 mg Tablette:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Povidon K 30

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Eisenoxid gelb (E 172)

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackung verpackt.

Uldiulan ist in Blisterpackung mit 10, 20, 30, 50, 60 und 100 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Uldiulan 12,5 mg Tabletten: Z.Nr.:

Uldiulan 25 mg Tabletten: Z.Nr.:

Uldiulan 50 mg Tabletten: Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

September 2022

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.