Treprostinil betapharm 1 mg/ml Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Treprostinil betapharm 1 mg/ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml enthält 1 mg Treprostinil, als Treprostinil-Natrium.

Jede 20 ml-Durchstechflasche mit Infusionslösung enthält 20 mg Treprostinil als Treprostinil-Natrium (Natriumsalz, das während der Herstellung des Endproduktes in situ gebildet wird).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Natrium: 74,0 mg pro 20 ml Durchstechflasche

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung (zur subkutanen oder intravenösen Anwendung).

Aussehen: Klare, farblose bis leicht gelbe Lösung.

pH-Wert: Zwischen 6,0 und 7,2.

Osmolalität: Zwischen 255 und 305 mOsm/kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von idiopathischer oder hereditärer pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der Belastbarkeit und zur Milderung der Krankheitssymptome bei Patienten mit New York Heart Association (NYHA)-Funktionsklasse III.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Treprostinil betapharm wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion verabreicht. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschließlich schweren Infektionen des Blutkreislaufs, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Anwendung. Es wird empfohlen die intravenöse Dauerinfusion Patienten vorzubehalten, die mit einer subkutanen Treprostinil-Infusion stabilisiert wurden, denen die subkutane Verabreichung unerträglich wurde und bei denen diese Risiken für akzeptabel erachtet werden.

Die Behandlung ist nur von Fachärzten, die in der Behandlung einer pulmonalen Hypertonie erfahren sind, einzuleiten und zu kontrollieren.

Treprostinil betapharm sollte unverdünnt verwendet werden, wenn es mittels subkutaner Dauerinfusion angewendet wird und sollte mit sterilem Wasser zur Injektion oder mit 0,9 % (w/v) Natriumchlorid zur Injektion verdünnt werden, wenn es mittels intravenöser Dauerinfusion angewendet wird. Bitte beachten Sie den Abschnitt 6.6.

Erwachsene

Behandlungsbeginn bei Patienten mit erstmaliger Prostazyklintherapie

Die Behandlung ist unter genauer ärztlicher Aufsicht an einem Ort einzuleiten, an dem eine intensive medizinische Betreuung möglich ist.

Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 1,25 ng/kg/min. Bei schlechter Verträglichkeit dieser Anfangsdosis ist die Infusionsrate auf 0,625 ng/kg/min zu senken.

Dosisanpassung

Die Infusionsrate ist in den ersten vier Wochen der Behandlung unter ärztlicher Aufsicht schrittweise um 1,25 ng/kg/min pro Woche zu erhöhen, danach um 2,5 ng/kg/min pro Woche.

Die Dosis ist individuell unter ärztlicher Aufsicht auf eine optimale Erhaltungsdosis einzustellen, welche bei akzeptabler Verträglichkeit des Patienten die Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie verbessert.

Die Wirksamkeit bei den 12-wöchigen Hauptstudien wurde nur aufrechterhalten, wenn die Dosis durchschnittlich 3-4 Mal pro Monat erhöht wurde. Das Ziel der Anpassung der chronischen Dosis ist es, eine Dosis zu finden, bei der die PAH-Symptome verbessert werden und gleichzeitig die übermäßigen pharmakologischen Auswirkungen von Treprostinil auf ein Minimum beschränkt werden.

Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe hängen generell von der Höhe der verabreichten Treprostinil-Dosis ab. Sie können im weiteren Behandlungsverlauf nachlassen. Wenn sie jedoch anhalten oder für den Patienten unerträglich werden, kann die Infusionsrate gesenkt werden, um ihre Intensität zu mindern.

In den Nachuntersuchungsphasen der klinischen Studien betrugen die nach 12 Monaten erreichten mittleren Dosen 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 48 Monaten 42 ng/kg/min. Bei Patienten mit Adipositas (Gewicht ≥ 30 % über dem Idealgewicht) soll die initiale Dosis und die darauffolgenden Dosiszunahmen auf dem Idealgewicht basieren.

Ein abrupter Therapieabbruch oder eine plötzliche signifikante Verringerung der Treprostinil-Dosis kann einen Rebound-Effekt bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie verursachen. Daher wird empfohlen, eine Unterbrechung der Treprostinil-Behandlung zu vermeiden und die Infusion nach einer abrupten unbeabsichtigten Dosisreduktion oder Unterbrechung sobald wie möglich von Neuem zu beginnen. Die optimale Strategie für die Wiedereinführung der Treprostinil-Infusion muss von Fall zu Fall durch qualifiziertes medizinisches Fachpersonal entschieden werden. In den meisten Fällen, kann nach einer Unterbrechung von wenigen Stunden die Treprostinil-Infusion mit derselben Dosisrate fortgesetzt werden; Längere Unterbrechungen können eine Retitration der Treprostinil-Dosis erforderlich machen.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Treprostinil enthielten keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber, um zu bestimmen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Bei einer populationspharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) war die Plasma-Clearance von Treprostinil um 20 % reduziert. Generell muss die Dosis für ältere Patienten vorsichtig ausgewählt werden, um die höhere Inzidenz einer reduzierten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, einer begleitenden Krankheit oder zusätzlichen Arzneimitteltherapie zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt nur wenige Daten über Patienten unter 18 Jahren. Aus zur Verfügung stehenden klinischen Studien geht nicht hervor, ob die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosierung für Erwachsene auch auf Kinder und Jugendliche übertragen werden kann.

Risikogruppen

Leberfunktionsstörung

Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260 % bis 510 % erhöht. Die Plasma-Clearance von Treprostinil wurde bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung um bis zu 80% gesenkt. Patienten mit Leberfunktionsstörung sind aufgrund der erhöhten Gefahr einer systemischen Exposition, welche die Verträglichkeit absenken und zu einem Anstieg der dosisabhängigen Nebenwirkungen führen kann, daher mit Vorsicht zu behandeln.

Die initiale Treprostinil-Dosis ist auf 0,625 ng/kg/min zu reduzieren, und inkrementelle Erhöhungen der Dosis sollen vorsichtig erfolgen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Treprostinil wird nicht durch eine Dialyse eliminiert (siehe Abschnitt 5.2).

Methode zum Wechsel zur Behandlung mit intravenös verabreichtem Prostazyklin (Epoprostenol)

Wenn ein Wechsel zu intravenös appliziertem Epoprostenol erforderlich ist, ist die Übergangsphase unter intensiver ärztlicher Aufsicht durchzuführen. Als Anhaltspunkt kann es nützlich sein, sich folgenden empfohlenen Behandlungsplan für die Übergangsphase vorzumerken. Treprostinil-Infusionen sollen zunächst langsam um 2,5 ng/kg/min reduziert werden. Nach mindestens einer Stunde mit der neuen Treprostinil-Dosis kann mit der Epoprostenol-Behandlung mit einer Höchstdosis von 2 ng/kg/min begonnen werden. Die Treprostinil-Dosis soll dann in Abständen von mindestens 2 Stunden reduziert werden, gleichzeitig wird die Epoprostenol-Dosis allmählich erhöht, nachdem die Anfangsdosis mindestens eine Stunde lang beibehalten wurde.

Art der Anwendung

Verabreichung als subkutane Dauerinfusion

Treprostinil betapharm wird mittels subkutaner Dauerinfusion über einen subkutanen Katheter und eine ambulante Infusionspumpe verabreicht.

Um mögliche Unterbrechungen der Infusion zu vermeiden, muss der Patient immer über eine funktionsfähige Reservepumpe und subkutane Infusionssets verfügen, falls technische Defekte an der Anwendungsausrüstung auftreten.

Die ambulante Infusionspumpe zur subkutanen Verabreichung von unverdünntem Treprostinil betapharm ist:

1. 1) klein und leicht;
2. 2) hat einstellbare Infusionsraten in Schritten von ca. 0,002 ml/h;
3. 3) mit Warnsignalen für Blockierungen und Anzeigen für leere Batterien, Programmierfehler und Funktionsstörungen ausgestattet;
4. 4) innerhalb von ± 6% der vorprogrammierten Infusionsrate akkurat
5. 5) (kontinuierlich oder pulsierend) überdruckgesteuert.

Der Pumpbehälter muss aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas angefertigt sein. Patienten müssen eine gründliche Schulung in der Verwendung und Programmierung der Pumpe und dem Anschluss und der Pflege des Infusionssets erhalten.

Ein Durchspülen der Infusionsleitung, während sie am Patienten angeschlossen ist, könnte zu einer versehentlichen Überdosierung führen.

Die Infusionsraten ∇ (ml/h) werden nach folgender Formel berechnet:

∇ (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/Treprostinil-Konzentration (mg/ml)]

D = verordnete Dosis, angegeben in ng/kg/min

W = Körpergewicht des Patienten, angegeben in kg

Treprostinil betapharm ist in folgenden Konzentrationen erhältlich: 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml und 10 mg/ml.

Bei der subkutanen Infusion wird Treprostinil ohne weitere Verdünnung mit einer auf der Basis der Dosis des Patienten (ng/kg/min), seinem Gewicht (kg) und der Stärke der verwendeten Treprostinil Durchstechflasche (mg/ml) berechneten subkutanen Infusionsrate (ml/h) verabreicht. Bei der Anwendung kann ein einziges Behältnis (Spritze) unverdünnten Treprostinils bis zu 72 Stunden bei 37 °C verabreicht werden. Die subkutane Infusionsrate wird mit folgender Formel berechnet:

Subkutane Infusionsrate Dosis (ng/kg/min) x Gewicht (kg) x 0,00006* (ml/h) = Stärke der Treprostinil betapharm-Durchstechflasche

(mg/ml)

*Umrechnungsfaktor von 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng

Berechnungsbeispiele für subkutane Infusionen sind:

Beispiel 1:

Für eine Person von 60 kg mit einer empfohlenen initialen Dosis von 1,25 ng/kg/min würde die Infusionsrate bei Verwendung der Treprostinil betapharm-Stärke von 1 mg/ml folgendermaßen berechnet:

Subkutane

Infusionsrate = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h (ml/h) 1 mg/ml

Beispiel 2:

Für eine Person von 65 kg mit einer empfohlenen initialen Dosis von 40 ng/kg/min würde die Infusionsrate bei Verwendung der Treprostinil betapharm-Stärke von 5 mg/ml folgendermaßen berechnet:

Subkutane

Infusionsrate = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h (ml/h) 5 mg/ml

In Tabelle 1 sind die subkutanen Infusionsraten für Patienten unterschiedlichen Körpergewichts für Treprostinil betapharm 1 mg/ml als Richtlinie aufgeführt. Sie entsprechen Dosen von bis zu 42,5 ng/kg/min.

Tabelle 1

Infusionsraten für subkutane Pumpe (ml/h) für Treprostinil betapharm mit einer Treprostinil-Konzentration von 1 mg/ml

Gewicht des Patienten (kg)

Die schraffierten Felder zeigen die höchste Infusionsrate an, die mit einem Spritzenwechsel alle drei Tage möglich ist.

Verabreichung als intravenöse Dauerinfusion (mit einer externen ambulanten Pumpe)

Treprostinil betapharm wird mittels intravenöser Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter und einer externen ambulanten Infusionspumpe verabreicht. Es kann außerdem vorübergehend über eine periphere Venenkanüle verabreicht werden, die vorzugsweise in eine große Vene eingeführt wird. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehrere Stunden kann mit einem erhöhten Risiko für eine Thrombophlebitis einhergehen (siehe Abschnitt 4.8).

Um mögliche Unterbrechungen der Arzneimittelgabe zu vermeiden, muss der Patient für den Fall einer Fehlfunktion des Verabreichungssets Zugang zu einer Reserve-Infusionspumpe und Infusionssets haben.

Im Allgemeinen ist die externe ambulante Infusionspumpe zur intravenösen Verabreichung von verdünntem Treprostinil betapharm:

1. 1) klein und leicht;
2. 2) hat einstellbare Infusionsraten in Schritten von ca. 0,05 ml/h. Typische Infusionsraten würden zwischen 0,4 ml und 2 ml pro Stunde liegen;
3. 3)

   mit Warnsignalen für Blockierungen und Anzeigen für leere Batterien, Programmierfehler und

   Funktionsstörungen ausgestattet;

4. 4) hat eine Verabreichungsgenauigkeit von ± 6% der stündlichen Dosis oder besser; 5) überdruckgesteuert. Der Pumpbehälter muss aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas angefertigt sein.

Treprostinil betapharm ist entweder mit sterilem Wasser zur Injektion oder mit 0,9% (w/v) Natriumchlorid zur Injektion zu verdünnen; es wird intravenös mittels Dauerinfusion über einen operativ gelegten zentralen Venenverweilkatheter oder vorübergehend mittels einer peripheren Venenkanüle unter Verwendung einer für die intravenöse Arzneimittelgabe entwickelten Infusionspumpe verabreicht.

Bei Verwendung einer geeigneten externen ambulanten Infusionspumpe und eines entsprechenden Behälters wird zur Planung einer gewünschten Infusionsdauer zunächst eine vorbestimmte intravenöse Infusionsrate gewählt. Die maximale Anwendungsdauer von verdünntem Treprostinil betapharm soll 24 Stunden nicht überschreiten (siehe Abschnitt 6.3).

Typische Pumpbehälter für die intravenöse Infusion haben Volumina von 20, 50 oder 100 ml. Nach Bestimmung der erforderlichen intravenösen Infusionsrate (ml/h) und der Dosis (ng/kg/min) und des Gewichts (kg) des Patienten kann die verdünnte intravenöse Treprostinil betapharm-Konzentration (mg/ml) mithilfe der folgenden Formel berechnet werden:

Schritt 1

Verdünnte

intravenöse Dosis Gewicht

Treprostinil = (ng/kg/min) x (kg) x 0,00006 betapharm- Intravenöse Infusionsrate

Konzentration (ml/h)

(mg/ml)

Die Treprostinil betapharm-Menge, die nötig ist, um die erforderliche verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration für die gegebene Behältergröße zu erhalten, kann dann mithilfe der folgenden Formel berechnet werden:

Schritt 2

verdünnte intravenöse Gesamtvolumen der Treprostinil betapharm- verdünnten Treprostinil Treprostinil Konzentration betapharm-Betapharm-Menge = (mg/ml) x Lösung im Behälter (ml) Stärke der (ml)

Treprostinil betapharm-

Durchstechflasche

(mg/ml)

Die berechnete Treprostinil betapharm-Menge wird dann zusammen mit einem ausreichenden Volumen an Verdünnungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung) in den Behälter gegeben, um das gewünschte Gesamtvolumen im Behälter zu erhalten.

Berechnungsbeispiele für Intravenöse Infusionen sind:

Beispiel 3:

Für eine Person mit 60 kg Körpergewicht bei einer Dosis von 5 ng/kg/min, einer vorgegebenen intravenösen Infusionsrate von 1 ml/h und einem 50 ml-Behälter würde die Konzentration der verdünnten intravenösen Treprostinil betapharm-Lösung folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 1

Verdünnte

intravenöse 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 Treprostinil = 1 ml/h = 0,018 mg/ml betapharm- (18,000 ng/ml) Konzentration

(mg/ml)

Die benötigte Treprostinil betapharm-Menge (Stärke der verwendeten Durchstechflasche 1 mg/ml) für eine Gesamtkonzentration von verdünntem Treprostinil betapharm von 0,018 mg/ml bei einem Gesamtvolumen von 50 ml würde folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 2

Treprostinil betapharm-Menge = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml (ml) 1 mg/ml

Die verdünnte intravenöse Treprostinil betapharm-Konzentration für die Person in Beispiel 3 würde damit durch Zugabe von 0,9 ml Treprostinil betapharm 1 mg/ml in einen passenden Behälter zu einem ausreichenden Volumen Verdünnungsmittel hergestellt, um ein Gesamtvolumen von 50 ml im Behälter zu erreichen. Die Flussrate der Pumpe würde in diesem Beispiel auf 1 ml/h eingestellt werden.

Beispiel 4:

Für eine Person mit 75 kg Körpergewicht bei einer Dosis von 30 ng/kg/min, einer vorgegebenen intravenösen Infusionsrate von 2 ml/h und einem 100 ml-Behälter würde die Konzentration der verdünnten intravenösen Treprostinil betapharm-Lösung folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 1

Verdünnte

intravenöse 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 Treprostinil = 2 ml/h = 0,0675 mg/ml betapharm- (67,500 ng/ml) Konzentration

(mg/ml)

Die benötigte Treprostinil betapharm-Menge (Stärke der verwendeten Durchstechflasche 2,5 mg/ml) für eine Gesamtkonzentration von verdünntem Treprostinil betapharm von 0,0675 mg/ml bei einem Gesamtvolumen von 100 ml würde folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 2

Treprostinil betapharm-Menge = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml (ml) 2,5 mg/ml

Die verdünnte intravenöse Treprostinil betapharm-Konzentration für die Person in Beispiel 4 würde damit durch Zugabe von 2,7 ml Treprostinil betapharm 2,5 mg/ml in einen passenden Behälter zu einem ausreichenden Volumen Verdünnungsmittel hergestellt, um ein Gesamtvolumen von 100 ml im Behälter zu erreichen. Die Flussrate der Pumpe würde in diesem Beispiel auf 2 ml/h eingestellt werden.

Tabelle 2 gibt eine Orientierungshilfe für Treprostinil betapharm 1 mg/ml und das in Behältern von 20 ml, 50 ml oder 100 ml zu verdünnende Treprostinil betapharm-Volumen (ml) (bei Infusionsraten von 0,4, 1 bzw. 2 ml/h) für Patienten unterschiedlichen Körpergewichts und entsprechenden Dosen von bis zu 42,5 ng/kg/min.

Tabelle 2

Schulung für Patienten, die eine intravenöse Dauerinfusion mittels einer externen ambulanten Pumpe erhalten

Das für die Behandlung verantwortliche Klinikteam muss sicherstellen, dass der Patient umfassend geschult und in der Lage ist, das gewählte Infusionsgerät anzuwenden. Die Phase persönlicher Anleitung und Betreuung hält so lange an, bis der Patient für fähig befunden wird, Infusionen zu wechseln, Flussraten / Dosierungen wie angewiesen zu ändern und mit allgemeinen Warnsignalen des Gerätes umzugehen. Die Patienten müssen in die ordnungsgemäße aseptische Technik eingewiesen werden, wenn sie das Treprostinil betapharm-Infusionsbehältnis und die Schläuche und Anschlüsse des Infusionssystems vorbereiten. Eine schriftliche Anleitung, entweder vom Pumpenhersteller oder eine speziell angepasste Empfehlung vom verschreibenden Arzt, muss dem Patienten zur Verfügung stehen. Diese Anleitung beinhaltet die normale Verabreichung des Arzneimittels, Ratschläge zum Umgang mit Verstopfung oder sonstigen Pumpenalarmsituationen, sowie detaillierte Angaben, wer im Notfall zu kontaktieren ist.

Minimierung des Risikos von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs bei der Verwendung einer externen ambulanten Pumpe

Um das Risiko von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs bei Patienten, die Treprostinil betapharm als intravenöse Infusion über eine externe ambulante Pumpe erhalten, zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4), muss besonders auf Folgendes geachtet werden. Diese Empfehlung steht im Einklang mit den aktuellen Leitlinien für die Prävention von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs und beinhaltet:

Allgemeine Grundsätze

• Verwendung eines getunnelten Zentralvenenkatheters (ZVK) mit Cuff mit einer Mindestzahl an

  Anschlüssen;

• Legen des ZVK unter Einhaltung steriler Barrieretechniken;
• Einhaltung einer ordnungsgemäßen Handhygiene und aseptischer Techniken, wenn der Katheter gelegt, ausgetauscht, überprüft, repariert wird oder wenn die Kathetereintrittsstelle untersucht und/oder verbunden wird;
• zum Abdecken der Kathetereintrittsstelle muss sterile Gaze (alle zwei Tage zu wechseln) oder ein steriler transparenter semipermeabler Wundverband (mindestens alle sieben Tage zu wechseln) verwendet werden;
• der Wundverband muss immer dann gewechselt werden, wenn er feucht, verschmutzt oder locker ist, bzw. nach Untersuchung der Eintrittsstelle;

• topische antibiotische Salben oder Cremes dürfen nicht aufgetragen werden, da sie

  Pilzinfektionen und antibiotikaresistente Bakterien begünstigen können.

Verwendungsdauer der verdünnten Treprostinil betapharm-Lösung

• die maximale Verwendungsdauer des verdünnten Produktes sollte 24 Stunden nicht

  überschreiten.

Verwendung eines integrierten 0,2-Miktrometer-Filters

• zwischen den Infusionsschlauch und den Katheteranschluss muss ein 0,2 Mikrometer-Filter eingesetzt und alle 24 Stunden gleichzeitig mit dem Wechsel des Infusionsbehälters ausgetauscht werden.

Zwei weitere Empfehlungen, die potenziell wichtig sind für die Prävention von durch Wasser übertragene Gram-negative Bakteriämien, beziehen sich auf den Umgang mit dem Katheteranschluss. Zu diesen gehören:

Die Verwendung eines geschlossenen Split-Septum-Kathetersystems

• die Verwendung eines geschlossenen Kathetersystems (vorzugsweise mit einem Split-Septum statt eines mechanischen Ventils) stellt sicher, dass das Lumen des Katheters jedesmal geschlossen ist, wenn das Infusionssystem entfernt wird. Dies beugt dem Expositionsrisiko einer mikrobiellen Kontamination vor;
• es wird empfohlen das geschlossene Split-Septum-Kathetersystem alle 7 Tage zu wechseln.

Infusionssystem mit Luer-Lock-Anschlüssen

Das Risiko einer Kontamination mit durch Wasser übertragene Gram-negative Organismen ist wahrscheinlich erhöht, wenn ein Luer-Lock-Anschluss zum Zeitpunkt des Wechsels des Infusionsschlauches oder des geschlossenen Katheteranschlusses feucht ist. Daher:

• wird vom Schwimmen und Eintauchen des Infusionssystems an der Verbindungsstelle mit dem

  Katheteranschluss abgeraten.

• soll sich zum Zeitpunkt des Wechsels des geschlossenen Katheteranschlusses kein Wasser im

  Luer-Lock-Anschluss befinden.

• soll der Infusionsschlauch nur einmal alle 24 Stunden zum Zeitpunkt des Wechsels des geschlossenen Katheteranschlusses gelöst werden.

Anwendung mittels intravenöser Dauerinfusion über eine voll interne implantierbare Pumpe mit der bestimmungsgemäßen Verwendung einer intravenösen Anwendung von Treprostinil betapharm

Treprostinil kann mittels intravenöser Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter mithilfe einer chirurgisch eingesetzten, voll internen implantierbaren Infusionspumpe mit der bestimmungsgemäßen Verwendung einer intravenösen Anwendung von Treprostinil verabreicht werden. Die Pumpe ist mit einem Warnsignal (einschließlich Warnsignal für Blockierungen und leere Batterien) und einem internen 0.22 μm Filter zur Begrenzung des Risikos von Infektionen des Blutkreislaufs ausgestattet. Implantierbare Pumpen mit festem Durchfluss sind mit verschiedenen Behältervolumen-Optionen/-Modellen erhältlich, um die Infusion der entsprechenden individuellen Dosierungen zu ermöglichen und Über- und Unterdosierungen zu vermeiden. Die Lebensdauer des Septums sollte mindestens 500 Punktionen für den Füllanschluss und 250 Punktionen für den Katheter-Anschluss betragen.

Halten Sie sich genau an die Bedienungsanleitung des Pumpenherstellers in Bezug auf spezifische Anweisungen zur Vorbereitung, Implantation, Überwachung und zu den wiederholten Befüllungen der Pumpe.

Basierend auf den zur Verfügung stehenden experimentalen Daten zur Stabilität soll vorzugsweise, wenn möglich, eine Konzentration höher als 0,5 mg/ml zur Befüllung des Behälters der implantierbaren Pumpe verwendet werden (siehe Abschnitt 6.3). Vollständige Angaben zu den Berechnungen, die Gewichts- und Pumpenmerkmale in Betracht ziehen, finden Sie in der Bedienungsanleitung des Pumpenherstellers.

Die intravenöse Dauerinfusion mithilfe implantierbarer Pumpe sollte für ausgewählte Patienten reserviert werden, die das Verfahren selbst tolerieren können und schon eine Toleranz gegenüber Treprostinil gezeigt haben, die mit einer Treprostinil-Infusion stabilisiert sind und die subkutane Verabreichung oder die intravenöse externe Anwendung nicht mehr tolerieren, dafür nicht geeignet sind, oder diese ablehnen.

Die Anfangsdosis mit der implantierbaren Infusionspumpe ist dieselbe wie die stabile Dosis, die mit externen tragbaren Pumpen zum Zeitpunkt des Übergangs verabreicht wurde. Die implantierbare Pumpe ist nicht für die Anpassung der Anfangsdosis vorgesehen.

Die Infusionspumpe ist nur von qualifizierten Ärzten, die in der Bedienung und Verwendung des Infusionssystems geschult wurden, zu implantieren.

Die Pumpe sollte nur an Krankenhaus-Standorten von qualifizierten medizinischen Fachkräften befüllt werden, die in der Bedienung und Verwendung des Infusionssystems gemäß den Bedienungsanleitungen des Herstellers geschult wurden und die in der Lage sind, mit möglichen Komplikationen im Falle einer unbeabsichtigten Injektion oder einem unbeabsichtigten Austritt von Treprostinil in den subkutanen Bereich um die Pumpe herum umzugehen. Die implantierbaren Infusionspumpen mit fester Durchflussrate können im Laufe ihrer Verwendung Abweichungen der Infusionsrate aufweisen. Eine sichere klinische Verwendung der implantierten Pumpe wird gewährleistet, indem der tatsächliche klinische Durchfluss, der von einer mit der Verwendung der Pumpe vertrauten medizinischen Fachkraft gemessen wird, bei jeder Befüllung verglichen wird, wobei das in der Pumpe verbleibende Restvolumen des Arzneimittels in Betracht gezogen wird. Die Bedienungsanleitung des Herstellers muss bei jeder Befüllung befolgt werden, um die entsprechende Maßnahme, die zu ergreifen ist, zu bestimmen.

Der Patient sollte angewiesen werden, sich im Falle eines Warnsignals für eine Blockierung umgehend mit dem behandelnden Krankenhaus in Verbindung zu setzen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile;

• pulmonale arterielle Hypertonie in Zusammenhang mit einer Venenverschlusserkrankung; - kongestive Herzinsuffizienz infolge einer schweren linksventrikulären Funktionsstörung; - schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C);

• aktives Magen-Darm-Geschwür, intrakranielle Blutung, Verletzung oder andere Blutungen; - kongenitale oder erworbene Herzklappenfehler mit klinisch relevanter myokardialer

  Funktionsstörung, die nicht mit pulmonaler Hypertonie zusammenhängt; - schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina; Herzinfarkt innerhalb der letzten sechs

  Monate; dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter genauer ärztlicher Aufsicht steht; schwere Arrhythmien; zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der letzten drei Monate.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Entscheidung für eine Treprostinil-Therapie soll bedacht werden, dass eine Dauerinfusion mit hoher Wahrscheinlichkeit über längere Zeit hinweg fortgesetzt werden muss. Aus diesem Grund muss die Bereitschaft und Verantwortlichkeit des Patienten für einen Verweilkatheter und ein Infusionsgerät sorgfältig geprüft werden.

Treprostinil ist ein stark wirksamer pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Bei Patienten mit niedrigem systemischem Arteriendruck kann eine Treprostinil-Behandlung die Gefahr einer systemischen Hypotonie erhöhen. Die Behandlung von Patienten mit einem systolischen Arteriendruck von weniger als 85 mmHg wird nicht empfohlen.

Es wird empfohlen, dass bei einer Änderung der Dosis der systemische Blutdruck und die Herzfrequenz überwacht werden, um beim Auftreten einer Hypotonie oder eines systolischen Blutdrucks von 85 mmHg oder darunter die Infusion zu stoppen.

Ein abrupter Therapieabbruch oder eine plötzliche signifikante Verringerung der Treprostinil-Dosis kann einen Rebound der pulmonalen arteriellen Hypertonie verursachen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn sich bei einem Patienten im Verlauf der Treprostinil-Therapie ein pulmonales Ödem bildet, ist die Möglichkeit einer damit einhergehenden pulmonalen Venenverschlusskrankheit in Betracht zu ziehen. Die Behandlung soll eingestellt werden.

Adipöse Patienten (mit einem BMI von über 30 kg/m²) bauen Treprostinil langsamer ab.

Der Nutzen einer subkutanen Treprostinil-Behandlung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie der NYHA-Funktionsklasse IV wurde nicht festgestellt.

Das Nutzen-/Risikoverhältnis von Treprostinil wurde bei pulmonaler arterieller Hypertonie mit einhergehendem Links-Rechts-Shunt, einhergehender portaler Hypertonie oder HIV-Infektion nicht untersucht.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung muss vorsichtig dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist auch in Situationen geboten, in denen Treprostinil durch Hemmung der Thrombozytenaggregation das Blutungsrisiko erhöhen könnte.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Cytochrom-P450 (CYP)-2C8-Inhibitors (z. B. Gemfibrozil) kann die Treprostinil-Exposition (sowohl die C_max als auch die AUC) zunehmen. Durch die erhöhte Exposition verstärken sich wahrscheinlich die unerwünschten Wirkungen der Treprostinil-Anwendung. Eine Reduktion der Treprostinil-Dosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung eines CYP2C8-Induktors (z. B. Rifampicin) kann die Treprostinil-Exposition abnehmen. Bei verminderter Exposition reduziert sich vermutlich auch die klinische Wirksamkeit der Anwendung. Eine Steigerung der Treprostinil-Dosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen, die dem intravenösen Arzneimittelabgabesystem zugeschrieben werden:

Infektionen des Blutkreislaufs, die in Zusammenhang mit zentralen Venenkathetern stehen, und Sepsis wurden bei Patienten, die Treprostinil betapharm mittels intravenöser Infusion erhielten, beobachtet. Diese Risiken sind dem Arzneimittelabgabesystem zuzuschreiben. Eine retrospektive Erhebung des US-amerikanischen Centers for Disease Control von sieben Zentren in den Vereinigten Staaten, die zur Behandlung von PAH intravenöses Treprostinil mit einer externen ambulanten Pumpe verwendeten, stellte eine Inzidenzrate für Katheter-bedingte Infektionen des Blutkreislaufs von 1,10 Ereignissen pro 1000 Kathetertagen fest. Die Kliniker müssen sich der Bandbreite möglicher Gram-negativer und Gram-positiver Organismen bewusst sein, die Patienten mit Langzeit-Zentralvenenkathetern infizieren können. Daher ist die subkutane Dauerinfusion von unverdünntem Treprostinil betapharm die bevorzugte Art der Anwendung.

Das Infektionsrisiko, einschließlich Infektionen des Blutkreislaufs, ist bedeutend niedriger mit der voll internen implantierbaren Pumpe als mit der externen ambulanten Pumpe.

Das für die Behandlung verantwortliche Klinikteam muss sicherstellen, dass der Patient umfassend geschult und in der Lage ist das gewählte Infusionsgerät anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Treprostinil betapharm enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 74,0 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zusammenhänge, die berücksichtigt werden müssen

+ Diuretika, Antihypertensiva oder andere Vasodilatatoren

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Treprostinil betapharm und Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren besteht erhöhte Gefahr einer systemischen Hypotonie. + Thrombozytenaggregationshemmer, einschließlich NSAR und Antikoagulantien

Treprostinil kann die Thrombozytenfunktion hemmen. Die gleichzeitige Gabe von Treprostinil und Thrombozytenaggregationshemmern, einschließlich NSAR, Stickstoffmonoxidspendern oder Antikoagulantien kann das Risiko einer Blutung erhöhen. Patienten, die Antikoagulantien erhalten, müssen entsprechend der Empfehlungen für die konventionelle medizinische Praxis streng kontrolliert werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Thrombozytenaggregationshemmer ist bei Patienten zu vermeiden, die Antikoagulantien erhalten. Eine subkutane Dauerinfusion von Treprostinil hatte keine Auswirkung auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis Warfarin (25 mg). Es stehen keine Daten über die potenziellen Interaktionen zur Verfügung, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, wenn Treprostinil gleichzeitig mit den Stickstoffmonoxidspendern verschrieben wird.

+ Furosemid

Die Treprostinil-Plasma-Clearance kann bei Patienten, die sich einer Furosemid-Behandlung unterziehen, etwas herabgesetzt sein. Diese Wechselwirkung ist wahrscheinlich auf allgemeine Stoffwechseleigenschaften zurückzuführen, die beiden Kombinationspräparaten gemeinsam sind (Glucurokonjugation der Carboxylatgruppe).

+ Cytochrom-P450 (CYP)-2C8-Induktoren/Inhibitoren

Gemfibrozil: Pharmakokinetische Untersuchungen mit der oralen Zubereitung Treprostinil-Diolamin zeigten, dass die Treprostinil-Exposition (sowohl die C_max als auch die AUC) beim Menschen auf das Doppelte ansteigt, wenn gleichzeitig der Cytochrom-P450 (CYP)-2C8-Inhibitor Gemfibrozil angewendet wird. Bisher wurde noch nicht untersucht, ob auch die Wirksamkeit und Sicherheit der parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Anwendung von Treprostinil durch CYP2C8-Inhibitoren beeinflusst wird. Wenn ein CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Trimethoprim oder Deferasirox) unter laufender Treprostinil-Behandlung (nach der Aufdosierungsphase) ein- oder abgesetzt wird, ist eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil in Betracht zu ziehen.

Rifampicin: Untersuchungen mit der oralen Zubereitung Treprostinil-Diolamin zeigten, dass die Treprostinil-Exposition beim Menschen um etwa 20 % abfällt, wenn gleichzeitig der CYP-2C8-Induktor Rifampicin angewendet wird. Bisher wurde noch nicht untersucht, ob auch die Wirksamkeit und Sicherheit der parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Anwendung von Treprostinil durch Rifampicin beeinflusst wird. Wenn Rifampicin unter laufender Treprostinil-Behandlung (nach der Aufdosierungsphase) ein- oder abgesetzt wird, ist eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil in Betracht zu ziehen.

CYP2C8-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) können die Treprostinil-Exposition vermindern. Wenn ein CYP2C8-Induktor unter laufender Treprostinil-Behandlung (nach der Aufdosierungsphase) ein- oder abgesetzt wird, ist eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil in Betracht zu ziehen.

+ Bosentan

In einer Pharmakokinetikstudie mit Bosentan (250 mg/d) und Treprostinil-Diolamin (2 mg/d p. o.) wurden beim Menschen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Bosentan und Treprostinil festgestellt.

+ Sildenafil

In einer Pharmakokinetikstudie mit Sildenafil (60 mg/d) und Treprostinil-Diolamin (2 mg/d p. o.) wurden beim Menschen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und Treprostinil festgestellt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es stehen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Treprostinil bei Schwangeren zur Verfügung. An Tieren durchgeführte Studien sind bezüglich der Auswirkungen auf die Schwangerschaft unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Treprostinil ist während der Schwangerschaft nur dann anzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen für die Schwangere das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Treprostinil-Behandlung ist es empfehlenswert, Kontrazeptiva einzusetzen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Treprostinil in die Muttermilch übergeht. Stillenden Frauen, die mit Treprostinil behandelt werden, soll vom Stillen ihres Kindes abgeraten werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Bei Behandlungsbeginn oder nach Dosisanpassungen können Nebenwirkungen wie symptomatische, systemische Hypotonie oder Benommenheit auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Sicherheit beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien und bei der Anwendung von Treprostinil nach der Markteinführung beobachtet wurden, sind in Bezug auf die Häufigkeit nach folgender Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

* Fälle von Thrombophlebitis im Zusammenhang mit peripherer intravenöser Infusion wurden gemeldet.

** Lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle wurden gemeldet.

§ Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsereignisse

Blutungen traten häufig auf, was bei einer Patientenpopulation mit einem hohen Anteil an Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt wurden, erwartet wurde. Aufgrund seiner Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil das Blutungsrisiko erhöhen, was durch ein vermehrtes Auftreten von Epistaxis und Magen-Darm-Blutungen (einschließlich gastrointestinaler Blutung, rektaler Blutung, Gaumenblutung und Meläna) in kontrollierten klinischen Studien festgestellt wurde. Außerdem wurden Hämoptose, Hämatemesis und Hämaturie gemeldet, aber diese traten mit derselben oder einer niedrigeren Frequenz als in der Placebogruppe auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung mit Treprostinil gleichen den Symptomen eines Dosisanstiegs wie Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Patienten mit Symptomen einer Überdosierung sollten abhängig vom Schweregrad der Symptome sofort die Dosis von Treprostinil reduzieren oder absetzen, bis die Symptome der Überdosierung verschwinden. Die Dosis muss mit Sorgfalt unter medizinischer Kontrolle wieder bestimmt werden und die Patienten müssen genau überwacht werden, um bei Wiederauftreten der unerwünschten Symptome sofort eingreifen zu können.

Ein Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin, ATC-Code: B01A C21

Wirkungsmechanismus: Treprostinil ist ein Prostazyklin-Analogon.

Es wirkt in Form einer Vasodilatation direkt auf die pulmonale und systemisch arterielle Zirkulation und hemmt die Thrombozytenaggregation.

Bei Tieren senken die gefäßerweiternden Auswirkungen die rechts- und linksventrikuläre Nachlast und erhöhen das Herzzeit- und das Schlagvolumen. Die Wirkung von Treprostinil auf die tierische Herzfrequenz ist dosisabhängig. Es wurden keine größeren Auswirkungen auf die Erregungsleitung des Herzens beobachtet.

Daten zur Wirksamkeit von Treprostinil bei Erwachsenen mit pulmonaler arterieller Hypertonie:

Studien mit subkutan verabreichtem Treprostinil

Die klinische Wirksamkeit von Treprostinil, das Patienten mit stabiler pulmonaler arterieller Hypertonie mittels subkutaner Dauerinfusion gegeben wurde, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien gezeigt. An den zwei Studien nahmen insgesamt 469 Erwachsene teil: 270 stellten sich mit idiopathischer oder familiärer pulmonal-arterieller Hypertonie vor (Treprostinil-Gruppe = 134 Patienten; Placebogruppe = 136 Patienten), 90 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie verbunden mit Bindegewebserkrankungen (vorwiegend Sklerodermie) (Treprostinil-Gruppe = 41 Patienten; Placebogruppe = 49 Patienten) und 109 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie verbunden mit angeborener Kardiopathie mit Links-Rechts-Shunt (Treprostinil = 58 Patienten; Placebo = 51 Patienten). Zu Beginn betrug die mittlere Gehstrecke im 6-Minuten-Test 326 Meter ± 5 bei der Gruppe der Patienten, die Treprostinil mittels subkutaner Infusion erhielten, und 327 Meter ± 6 bei der Placebogruppe. Die Dosis bei beiden Behandlungen, die Gegenstand des Vergleichs waren, wurde im Studienverlauf entsprechend der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie und der klinischen Toleranz progressiv erhöht. Die mittlere Dosis, die nach 12 Wochen erzielt wurde, betrug 9,3 ng/kg/min in der Treprostinil-Gruppe und 19,1 ng/kg/min in der Placebogruppe. Nach 12 Wochen Behandlung betrug die mittlere Veränderung beim 6-Minuten-Gehtest, berechnet anhand der gesamten Population aus beiden Studien, -2 Meter ± 6,61 Meter in der Treprostinil-Gruppe und –21,8 Meter ± 6,18 Meter in der Placebogruppe. Diese Werte gaben eine mittlere Behandlungswirkung wieder, die für die gesamte Population aus beiden Studien mittels des 6-Minuten-Gehtests von 19,7 Meter (p = 0,0064) gegenüber Placebo ausgewertet wurde. Die mittleren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten der hämodynamischen Parameter (pulmonalarterieller Mitteldruck (PAPm), rechts-atrialer Druck (RAP), pulmonal-vaskulärer Widerstand (PVR), Herzindex (CI) und gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (SvO₂)) ließen den Schluss zu, dass Treprostinil dem Placebo überlegen ist. Die Verbesserung der Symptome der pulmonalen Hypertonie (Synkope, Schwindelgefühl, Brustschmerz, Ermüdung und Dyspnoe) war statistisch signifikant (p <0,0001). Außerdem wurde bei Patienten, die nach 12 Wochen mit Treprostinil behandelt wurden, eine Verbesserung der Bewertung der Dyspnoe-Müdigkeit und des Borg-Dyspnoe-Score festgestellt (p <0,0001). Die Analyse eines kombinierten Kriteriums, das die Verbesserung der Belastungskapazität (6-Minuten-Gehtest) von mindestens 10 % nach 12 Wochen gegenüber dem Beginn, eine Verbesserung um mindestens eine NYHA-Klasse nach 12 Wochen gegenüber dem Beginn und die fehlende Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie zusammen mit dem Ausfall der berichteten Todesfälle vor Woche 12 für die gesamte Population aus beiden Studien vergleicht, ergab, dass die Anzahl der Patienten, die auf Treprostinil ansprachen, bei 15,9% (37/233) lag, während nur 3,4% (8/236) der Patienten in der Placebo-Gruppe auf Placebo ansprachen. Bei der Analyse der Subgruppe der gesamten Population zeigte sich beim 6-Minuten-Gehtest in der Untergruppe der Patienten mit idiopathischer oder familiärer pulmonal-arterieller Hypertonie (p = 0,043), nicht aber in der Untergruppe der Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie bei Sklerodermie oder angeborener Kardiopathie, eine statistisch signifikante Behandlungswirkung von Treprostinil verglichen mit Placebo.

Die am primären Endpunkt erkennbare Auswirkung (d. h. Änderung des 6-Minuten-Gehtests nach 12 Wochen Behandlung) war geringer, als diejenige, die bei bisherigen Kontrollen mit Bosentan, Iloprost und Epoprostenol festgestellt wurden.

Es wurde keine Studie zum direkten Vergleich von intravenösen Infusionen von Treprostinil und Epoprostenol durchgeführt.

Für Kinder mit pulmonaler Hypertonie (PAH) liegen keine konkreten Studienergebnisse vor.

Es stehen keine Daten von klinischen Studien zur Verfügung, die mit einem aktiven Komparator bei Patienten mit PAH durchgeführt wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Beim Menschen werden Steady-State-Plasmakonzentrationen in der Regel innerhalb von 15 bis 18 Stunden nach Beginn der subkutanen oder der intravenösen Treprostinil-Infusion erreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Treprostinil verhalten sich proportional zur Dosis bei Infusionsraten von 2,5 bis zu 125 ng/kg/min.

Die subkutane und intravenöse Verabreichung von Treprostinil zeigte eine Bioäquivalenz im Steady State in einer Dosis von 10 ng/kg/min.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach einer subkutanen Anwendung reichte von 1,32 bis 1,42 Stunden nach Infusionen über 6 Stunden, 4,61 Stunden nach Infusionen über 72 Stunden und 2,93 Stunden nach Infusionen, die mindestens drei Wochen lang durchgeführt wurden. Das mittlere Distributionsvolumen für Treprostinil reichte von 1,11 bis 1,22 l/kg, und die Plasma-Clearance von 586,2 bis 646,9 ml/kg/Std. Die Clearance bei adipösen Patienten (BMI > 30 kg/m²) ist niedriger.

Bei einer Studie mit gesunden Probanden und [¹⁴C] radioaktiv-markiertem Treprostinil wurden 78,6% der subkutan verabreichten radioaktiven Dosis über einen Zeitraum von 224 Stunden hinweg im Urin und 13,4% im Stuhl ausgeschieden. Es wurde kein größerer Metabolit beobachtet. Fünf Metaboliten im Umfang von 10,2% bis 15,5% der verabreichten Dosis wurden im Urin festgestellt. Diese fünf Metaboliten machten insgesamt 64,4% aus. Drei von ihnen sind das Ergebnis einer Oxidation der 3-Hydroxyoctyl-Seitenkette, einer ist ein Glucurokonjugatderivat (Treprostinil-Glucuronid) und der fünfte konnte nicht identifiziert werden. Nur 3,7% der Dosis wurde als unveränderte Ausgangssubstanz mit dem Urin ausgeschieden.

Bei einer nicht unterbrochenen pharmakokinetischen 7-Tage-Studie an 14 gesunden Probanden und Treprostinil-Dosen von 2,5 bis 15 ng/kg/min, die mittels subkutaner Infusion verabreicht wurden, erreichten die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Treprostinil zweimal Höchstwerte (um 01.00 Uhr und um 10.00 Uhr) und zweimal Tiefstwerte (um 07.00 Uhr und um 16.00 Uhr). Die höchsten Konzentrationen waren ca. 20% bis 30% höher als die Tiefstwerte.

Eine in vitro-Studie zeigte kein hemmendes Potential von Treprostinil an Isoenzymen des humanen, hepatischen, mikrosomalen Cytochroms P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A).

Außerdem hatte die Anwendung von Treprostinil keine induzierende Wirkung auf das hepatische, mikrosomale Protein, den Gesamtcytochromgehalt (CYP) P450 oder auf die Aktivitäten der Isoenzyme CYP1A, CYP2B und CYP3A.

Klinische Studien zur Arzneimittelwechselwirkung wurden mit Paracetamol (4 g/Tag) und Warfarin (25 mg/Tag) an gesunden Probanden durchgeführt. Diese Studien haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Treprostinil nachgewiesen. Eine Studie mit Warfarin zeigte weder eine apparente pharmakodynamische noch eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Treprostinil und Warfarin.

Treprostinil wird hauptsächlich über CYP2C8 metabolisiert.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit portopulmonaler Hypertonie und milder (n=4) oder mäßiger (n=5) Leberinsuffizienz zeigte Treprostinil mit einer subkutanen Dosis von 10 ng/kg/min über 150 Minuten eine AUC 0-24 h, die im Vergleich zu gesunden Patienten um 260 % bzw. 510 % erhöht war. Die Clearance bei Patienten mit Leberinsuffizienz war im Vergleich zu gesunden Erwachsenen um bis zu 80 % reduziert (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die eine Dialyse benötigten (n=8), führte die Gabe einer 1-mg-Einzeldosis an oral verabreichtem Treprostinil vor und nach der Dialyse zu einer AUC0-inf, die im Vergleich zu gesunden Probanden nicht signifikant verändert war.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Studien über 13 bzw. 26 Wochen verursachten subkutane Dauerinfusionen von Treprostinil-Natrium bei Ratten und Hunden Reaktionen an der Infusionsstelle (Ödeme/Erytheme, Schwellungen, Schmerzen/Berührungsempfindlichkeit). Bei Hunden, die ≥ 300 ng/kg/min erhielten, wurden schwere klinische Nebenwirkungen (Hypoaktivität, Emesis, weicher Stuhl und Ödeme an der Infusionsstelle) und der Tod (in Zusammenhang mit Darminvaginationen und Rektumprolaps) festgestellt. Bei diesen Tieren wurden mittlere Treprostinil-Werte von Steady-State-Plasmakonzentrationen in Höhe von 7,85 ng/ml gemessen. Plasmawerte dieser Höhe könnten eventuell bei Menschen erzielt werden, die mit Infusionen von > 50 ng/kg/min Treprostinil behandelt werden.

Da noch keine kontinuierliche ausreichende Exposition für Treprostinil-Dosen, die bei den Reproduktionsstudien mit Ratten getestet wurden, nachgewiesen wurde, sind diese Studien bezüglich möglicher Nebenwirkungen im Bereich der Fruchtbarkeit, pränatalen und postnatalen Entwicklung eventuell unzureichend.

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Auswertung des karzinogenen Potentials von Treprostinil durchgeführt. Bei in vitro- und in vivo-Mutagenitätsstudien konnten keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen für Treprostinil nachgewiesen werden.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass vorklinische Daten auf der Basis konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen lassen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcitrat-Dihydrat (E331)

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) (E507)

Metacresol

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung) (E524)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder mit 0,9% (w/v) Natriumchlorid zur Injektion (siehe Abschnitt 6.6).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach dem erstmaligen Öffnen: 30 Tage

Haltbarkeit bei Verwendung als subkutane Dauerinfusion

Die chemische und physikalische Anbruch-Stabilität eines einzigen Behältnisses (Spritze) unverdünnten Treprostinils betapharm, das subkutan verabreicht wird, wurde bei 37°C für bis zu 72 Stunden nachgewiesen. Andere Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in Verantwortung des Anwenders.

Haltbarkeit bei Verwendung als intravenöse Dauerinfusion (mit externer ambulanter Pumpe) Die chemische, physikalische und mikrobiologische Anbruch-Stabilität eines einzigen Behältnisses (Spritze) verdünnter Treprostinil betapharm -Lösung, die mittels intravenöser Infusion verabreicht wird, wurde bei 40°C für bis zu 48 Stunden bei so niedrigen Konzentrationen wie 0,004 mg/ml in Polyvinylchlorid, Polypropylen und Glas nachgewiesen. Zur Minimierung des Risikos von Infektionen des Blutkreislaufs soll verdünntes Treprostinil betapharm nicht länger 24 Stunden angewendet werden. Andere Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in Verantwortung des Anwenders.

Haltbarkeit während der Verwendung bei intravenöser Anwendung (mit implantierbarer Pumpe) mit der bestimmungsgemäßen Verwendung der intravenösen Anwendung von Treprostinil. Die chemische, physikalische und mikrobiologische Anbruch-Stabilität von Treprostinil-betapharm-Lösung, die mittels intravenöser Infusion angewendet wurde, konnte bis zu 39 Tage bei 40 °C in verdünnten Konzentrationen sowohl von 0,5 mg/ml als auch von 10 mg/ml in einer implantierbaren Pumpe mit Titan-Behälter belegt werden. Andere Lagerzeiten und Bedingungen nach Anbruch obliegen der Verantwortung des Benutzers.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich (siehe Abschnitt 6.3 für Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

20 ml Lösung in einer durchsichtigen Durchstechflasche aus Glas vom Typ I, verschlossen mit einem Teflon-laminierten Gummistopfen mit einem gelben Flip-off-Deckel:

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Treprostinil betapharm ist unverdünnt zu verwenden, wenn es als subkutane Dauerinfusion angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Treprostinil betapharm-Lösung ist mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder mit 0,9% (w/v) Natriumchlorid zur Injektion zu verdünnen, wenn es als intravenöse Dauerinfusion angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Treprostinil betapharm-Lösung sollte mit 0,9% (w/v) Natriumchlorid zur Injektion verdünnt werden, wenn es mittels intravenöser Dauerinfusion mithilfe einer chirurgisch eingesetzten implantierbaren Pumpe angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Deutschland

Tel: +49 821 74881 0

Fax: +49 821 74881 420

E-Mail: info@betapharm.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 140089

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07.05.2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12.09.2022

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2023

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.