Tapentadol G.L 25 mg Retardtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tapentadol G.L. 25 mg-Retardtabletten

Tapentadol G.L. 50 mg-Retardtabletten

Tapentadol G.L. 100 mg-Retardtabletten

Tapentadol G.L. 150 mg-Retardtabletten

Tapentadol G.L. 200 mg-Retardtabletten

Tapentadol G.L. 250 mg-Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

[25 mg:] Jede Retardtablette enthält Tapentadoltartrat entsprechend 25 mg Tapentadol. [50 mg:] Jede Retardtablette enthält Tapentadoltartrat entsprechend 50 mg Tapentadol. [100 mg:] Jede Retardtablette enthält Tapentadoltartrat entsprechend 100 mg Tapentadol.

[150 mg:] Jede Retardtablette enthält Tapentadoltartrat entsprechend 150 mg Tapentadol.

[200 mg:] Jede Retardtablette enthält Tapentadoltartrat entsprechend 200 mg Tapentadol.

[250 mg:] Jede Retardtablette enthält Tapentadoltartrat entsprechend 250 mg Tapentadol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtabletten

[25 mg:] Hellbeige, runde und bikonvexe Retardtabletten, mit einem Durchmesser von ungefähr 8 mm.

[50 mg:] Weiße bis cremefarbige, runde und bikonvexe Retardtabletten, mit einem Durchmesser von ungefähr 12 mm.

[100 mg:] Hellgelbe, längliche und bikonvexe Retardtabletten, mit einer Länge von ungefähr 16 mm und einer Breite von ungefähr 7 mm.

[150 mg:] Hellrosa, längliche und bikonvexe Retardtabletten, mit einer Länge von ungefähr 18 mm und einer Breite von ungefähr 7,5 mm.

[200 mg:] Hell-ockerfarbige, längliche und bikonvexe Retardtabletten, mit einer Länge von ungefähr 18 mm und einer Breite von ungefähr 7,5 mm.

[250 mg:] Rot-braune, längliche und bikonvexe Retardtabletten, mit einer Länge von ungefähr 21 mm und einer Breite von ungefähr 7,5 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Tapentadol G.L. ist indiziert zur Behandlung von

• starken chronischen Schmerzen bei Erwachsenen, die nur mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können.
• starken, chronischen Schmerzen bei Kindern über 6 Jahren und Jugendlichen, die nur mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung ist individuell dem Schweregrad der zu behandelnden Schmerzen, der bisherigen Behandlungserfahrung und der Möglichkeit, den Patienten zu überwachen, anzupassen.

Tapentadol G.L. ist zweimal täglich einzunehmen, ungefähr alle 12 Stunden.

Erwachsene

Behandlungsbeginn

Behandlungsbeginn bei Patienten, die derzeit keine Opioidanalgetika einnehmen: Die Patienten sollen die Behandlung mit Einzeldosen von 50 mg Tapentadol in Form von Retardtabletten beginnen, die zweimal täglich eingenommen werden.

Behandlungsbeginn bei Patienten, die derzeit Opioidanalgetika einnehmen: Wenn von Opioiden zu Tapentadol G.L. gewechselt und die Anfangsdosis gewählt wird, sind die Art, die Darreichungsform und die durchschnittliche Tagesdosis des bisherigen Arzneimittels zu berücksichtigen. Im Vergleich zu Patienten, die vor dem Behandlungsbeginn mit Tapentadol G.L. keine Opioide eingenommen haben, kann bei Patienten, die derzeit Opioide einnehmen, eine höhere Anfangsdosis von Tapentadol G.L. notwendig sein.

Einstellung und Erhaltungsdosis

Nach Behandlungsbeginn ist die Dosis unter strenger Überwachung des verschreibenden Arztes individuell auf ein Niveau einzustellen, das eine angemessene Analgesie gewährleistet und Nebenwirkungen minimiert.

Die Erfahrung aus klinischen Studien hat gezeigt, dass ein Einstellungsschema mit Steigerungen von 50 mg Tapentadol als Retardtablette zweimal täglich alle 3 Tage geeignet ist, um bei der Mehrheit der Patienten eine angemessene Schmerzkontrolle zu erreichen. Die Retardtablette in der Stärke von 25 mg Tapentadol kann auch zur Anpassung der Dosis an die individuellen Bedürfnisse des Patienten verwendet werden.

Gesamttagesdosen von Tapentadol G.L. von mehr als 500 mg Tapentadol wurden bisher nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Tapentadol G.L. wurde in kontrollierten Wirksamkeitsstudien nicht bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionseinschränkung untersucht. Daher wird eine Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung ist Tapentadol G.L. mit Vorsicht anzuwenden. Die Behandlung solcher Patienten ist mit der niedrigsten verfügbaren Dosisstärke einzuleiten, d. h. mit 25 mg Tapentadol in Form von Retardtabletten, und soll nicht häufiger als einmal alle 24 Stunden erfolgen. Zu Beginn der Behandlung wird eine Tagesdosis höher als 50 mg Tapentadol in Form von Retardtabletten nicht empfohlen. Die weitere Behandlung soll sich danach richten, die Analgesie aufrechtzuerhalten, bei gleichzeitiger Berücksichtigung der akzeptablen Verträglichkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tapentadol G.L. wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung untersucht. Daher wird eine Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (Personen ab 65 Jahren)

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich. Da bei älteren Patienten jedoch eine verminderte Nieren- und Leberfunktion mit größerer Wahrscheinlichkeit auftreten kann, ist bei der Dosisbestimmung Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Dosierungsempfehlung für Kinder richtet sich nach Alter und Körpergewicht.

Therapiebeginn

Therapiebeginn bei Patienten, die derzeit keine Opioidanalgetika einnehmen Für Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis unter 18 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis 1,5 mg pro kg Körpergewicht alle 12 Stunden. Eine Anfangsdosis von 50 mg sollte dennoch nicht überschritten werden. Von den verfügbaren Tablettenstärken sollten entweder 25 mg oder 50 mg als Anfangsdosis in Betracht gezogen werden.

Therapiebeginn bei Patienten, die derzeit Opioidanalgetika einnehmen Bei der Umstellung von Opioiden auf Tapentadol G.L. und der Wahl der Anfangsdosis sollten die Art des bisherigen Arzneimittels, die Verabreichung und die mittlere Tagesdosis berücksichtigt werden. Dies kann bei Patienten, die derzeit Opioide einnehmen, höhere Anfangsdosen von Tapentadol G.L. erfordern als bei Patienten, die vor Beginn der Therapie mit Tapentadol G.L. keine Opioide eingenommen hatten.

Einstellung der Erhaltungsdosis

Nach Beginn der Therapie sollte die Dosis unter engmaschiger Überwachung des verschreibenden Arztes individuell so eingestellt werden, dass eine adäquate Analgesie gewährleistet und Nebenwirkungen minimiert werden. Dosiserhöhungen von 25 mg für Patienten unter 40 kg Körpergewicht oder Dosiserhöhungen von 25 mg oder 50 mg für Patienten über 40 kg Körpergewicht sind erst nach mindestens 2 Tagen nach der letzten Dosiserhöhung vorzunehmen.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 3,5 mg pro kg Körpergewicht alle 12 Stunden. Die verfügbaren Tablettenstärken sollten nach Ermessen des verschreibenden Arztes in Erwägung gezogen werden, um eine optimale Dosis innerhalb des allgemein empfohlenen Dosisbereichs (1,5 mg/kg bis 3,5 mg/kg) zu erreichen. Eine Gesamtdosis von 500 mg pro Tag, d. h. 250 mg alle 12 Stunden, sollte nicht überschritten werden. Es hat sich gezeigt, dass einzelne Patienten von niedrigeren Dosen bis zu 1,0 mg/kg profitieren.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Tapentadol G.L. wurde bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht, daher wird eine Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Tapentadol G.L. wurde bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht, daher wird eine Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tapentadol G.L. ist bei Kindern unter 6 Jahren noch nicht nachgewiesen worden. Daher wird die Anwendung von Tapentadol G.L. in dieser Gruppe nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Tapentadol G.L. ist zur oralen Anwendung.

Tapentadol G.L. ist im Ganzen, unzerteilt und unzerkaut einzunehmen, um die verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs zu gewährleisten. Tapentadol G.L. ist mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Tapentadol G.L. kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Tablettenhülle (die Matrix) der Tapentadoltabletten wird möglicherweise nicht vollständig verdaut und kann daher ausgeschieden werden und im Stuhl zu sehen sein. Dies hat allerdings keine klinische Relevanz, denn der Wirkstoff aus der Tablette wurde bereits absorbiert.

Behandlungsziele und Absetzen der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Tapentadol G.L. sollte eine Behandlungsstrategie, einschließlich Behandlungsdauer und Behandlungszielen sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zur Schmerztherapie vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit der Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, das Absetzen der Behandlung zu erwägen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Therapie mit Tapentadol G.L. nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugserscheinungen zu vermeiden. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Gewöhnung (Toleranz) und einer Progression der Grunderkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlungsdauer

Tapentadol G.L. sollte nicht länger als nötig angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Tapentadol G.L. ist kontraindiziert

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in

  Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• in Fällen, in denen Wirkstoffe mit agonistischer Wirkung an μ-Opioidrezeptoren kontraindiziert sind, z. B. bei Patienten mit ausgeprägter Atemdepression (in nicht überwachten Situationen oder bei fehlender Reanimationsausrüstung), oder Patienten mit akutem oder schwerem Bronchialasthma oder Hyperkapnie,
• bei Patienten mit bestehendem oder Verdacht auf paralytischen Ileus,

• bei Patienten mit akuter Vergiftung durch Alkohol, Hypnotika, zentral wirkende

  Analgetika oder Psychopharmaka (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit) Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Tapentadol G.L. können sich Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit sowie eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung von Tapentadol G.L. kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese.

Vor Beginn der Behandlung mit Tapentadol G.L. und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen. Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Ärzte sollten nach wiederholter Gabe von Tapentadol auf Entzugserscheinungen achten und ein plötzliches Absetzen vermeiden (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Tapentadol G.L. und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei solchen Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Bei der Entscheidung, Tapentadol G.L. bei gleichzeitiger Anwendung von sedierenden Arzneimitteln zu verschreiben, ist eine Dosisreduktion eines der oder beider Arzneimittel in Erwägung zu ziehen und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung soll so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung zu überwachen. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Atemdepression

Bei hoher Dosierung oder bei Patienten, die empfindlich auf μ-Opioidrezeptor-Agonisten reagieren, kann Tapentadol G.L. eine dosisabhängige Atemdepression verursachen. Aus diesem Grund ist Tapentadol G.L. bei Patienten mit gestörter Atemfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Alternativ sind Nicht-μ-Opioidrezeptor-Agonisten als Analgetika in Betracht zu ziehen und Tapentadol G.L. ist bei solchen Patienten nur unter sorgfältiger medizinischer Überwachung und in der niedrigsten wirksamen Dosierung anzuwenden. Wenn es zu einer Atemdepression kommt, ist diese wie jede andere durch μ-Opioidrezeptor-Agonisten induzierte Atemdepression zu behandeln (siehe Abschnitt 4.9).

Kopfverletzungen und erhöhter Hirndruck

Tapentadol G.L. ist nicht bei Patienten anzuwenden, die besonders empfindlich auf die intrakraniellen Auswirkungen einer Kohlendioxid-Retention reagieren könnten, wie z. B. Patienten mit Anzeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks, herabgesetztem Bewusstsein oder bei komatösen Patienten. Analgetika mit μ-Opioidrezeptor-Agonismus können bei Patienten mit Kopfverletzung den klinischen Verlauf verschleiern. Tapentadol G.L. ist bei Patienten mit Kopfverletzung und Hirntumoren mit Vorsicht anzuwenden.

Krampfanfälle

Tapentadol G.L. wurde bei Patienten mit Anfallserkrankungen nicht systematisch untersucht. Solche Patienten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Wie andere Analgetika mit μ-Opioid-agonistischer Wirkung, soll Tapentadol G.L. jedoch mit Vorsicht an Patienten mit einer Anfallserkrankung in der Vorgeschichte verschrieben werden, bzw. einer Erkrankung, die den Patienten dem Risiko von Krampfanfällen aussetzen würde. Darüber hinaus kann Tapentadol bei Patienten, die andere die Anfallsschwelle herabsetzende Arzneimittel einnehmen, das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktionseinschränkung

Tapentadol G.L. wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionseinschränkung in kontrollierten Wirksamkeitsstudien untersucht. Daher wird eine Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktionseinschränkung

Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung zeigten jeweils einen 2-fachen und einen 4,5-fachen Anstieg bei systemischer Anwendung, im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung ist Tapentadol G.L. mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2), besonders zu Beginn der Behandlung.

Tapentadol G.L. wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht. Daher wird eine Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Anwendung bei Pankreas-/Gallenwegserkrankungen

Wirkstoffe mit agonistischer Wirkung an μ-Opioidrezeptoren können Spasmen des Sphinkter Oddi verursachen. Tapentadol G.L. ist bei Patienten mit Gallenwegserkrankungen, einschließlich akuter Pankreatitis, mit Vorsicht anzuwenden.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko von zentraler Schlafapnoe auf eine dosisabhängige Weise. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe, ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Erwägung zu ziehen.

Gemischte Opioid-Agonisten/-Antagonisten

Bei der Kombination von Tapentadol G.L. mit gemischten μ-Opioid-Agonisten/-Antagonisten (z. B. Pentazocin, Nalbuphin) oder den partiellen μ-Opioid-Agonisten (z. B. Buprenorphin) ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, die Buprenorphin zur Behandlung von Opioidabhängigkeit erhalten, sind alternative Behandlungsoptionen (wie z. B. vorübergehende Unterbrechung der Buprenorphin-Anwendung) in Erwägung zu ziehen, wenn bei akuten Schmerzzuständen die Anwendung von reinen μ-Opioid-Agonisten (wie Tapentadol) notwendig wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Buprenorphin wurde über einen erhöhten Dosisbedarf von reinen μ-Opioid-Agonisten berichtet. Unter solchen Umständen ist eine strenge Überwachung von Nebenwirkungen wie Atemdepression notwendig.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder gelten die gleichen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung von Tapentadol G.L.. Folgendes ist zusätzlich zu beachten:

Tapentadol G.L. wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.1 und 4.2), daher wird die Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Tapentadol G.L. wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Adipositas nicht systematisch untersucht. Daher sollten pädiatrische Patienten mit Adipositas umfassend überwacht und die empfohlene Höchstdosis nicht überschritten werden.

Tapentadol G.L. wurde bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht, daher wird die Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zentralwirkende Arzneimittel/Zentralnervensystem (ZNS)-Depressiva, einschließlich Alkohol und ZNS-dämpfende Betäubungsmittel

Die gleichzeitige Anwendung von Tapentadol G.L. mit Sedativa wie Benzodiazepine oder andere die Atmung herabsetzende oder ZNS-dämpfende Arzneimittel (andere Opioide, Antitussiva oder Substitutionstherapeutika, Barbiturate, Antipsychotika, H₁-Antihistaminika, Alkohol) erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Daher ist bei der Erwägung einer Kombinationstherapie von Tapentadol G.L. mit einer auf die Atmung oder auf das zentrale Nervensystem dämpfend wirkenden Substanz eine Dosisreduktion eines oder der beiden Arzneimittel in Betracht zu ziehen und die Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) erhöht das Risiko für Überdosierung, Atemdepression und Tod.

Gemischte Opioid-Agonisten/-Antagonisten

Bei der Kombination von Tapentadol G.L. mit gemischten μ-Opioid-Agonisten/-Antagonisten (z. B. Pentazocin, Nalbuphin) oder den partiellen μ-Opioid-Agonisten (z. B. Buprenorphin) ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tapentadol G.L. kann Krämpfe auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika und anderen die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln erhöhen.

Es gab Berichte über ein Serotoninsyndrom in einem zeitlichen Zusammenhang der therapeutischen Anwendung von Tapentadol in Kombination mit serotoninergen Arzneimitteln wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und trizyklische Antidepressiva.

Ein Serotoninsyndrom ist wahrscheinlich, wenn eins der folgenden Symptome beobachtet werden kann:

• Spontaner Klonus
• induzierbarer oder okulärer Klonus mit Agitation oder Diaphorese − Tremor und Hyperreflexie
• Hypertonie und Körpertemperatur > 38°C und induzierbarer okulärer Klonus.

Das Absetzen der serotoninergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung. Die Behandlung richtet sich nach Art und Schwere der Symptome.

Die Elimination von Tapentadol verläuft hauptsächlich über die Konjugation mit Glucuronsäure, die über Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase (UGT) und dabei vor allem über die Isoformen UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 vermittelt wird. Daher kann eine gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren dieser Isoenzyme (z. B. Ketoconazol, Fluconazol und Meclofenaminsäure) zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tapentadol führen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die mit Tapentadol behandelt werden, ist zu Beginn oder zum Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit starken Enzyminduktoren (z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) Vorsicht geboten, denn es kann zu einer verminderten Wirksamkeit beziehungsweise zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen.

Eine Behandlung mit Tapentadol G.L. ist bei Patienten, die Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage erhalten haben, zu vermeiden, aufgrund möglicher additiven Wirkungen auf den synaptischen Noradrenalinspiegel, was wiederum zu kardiovaskulären Nebenwirkungen, wie z. B. einer hypertensiven Krise, führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Tapentadol G.L. und Anticholinergika oder Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (z.B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Muskelrelaxanzien, Arzneimitteln zur Behandlung der Parkinson-Krankheit) kann zu verstärkten anticholinergen Nebenwirkungen führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Tierstudien haben keine teratogene Wirkung aufgezeigt. Es wurden jedoch eine verzögerte Entwicklung und Embryotoxizität bei Dosierungen beobachtet, die zu einer übersteigerten Pharmakologie führten (μ-Opioid-bezogene ZNS-Auswirkungen in Zusammenhang mit Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs). Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung wurden bereits beim mütterlichen NOAEL beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Tapentadol G.L. ist während der Schwangerschaft nur dann anzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Eine Langzeitanwendung von Opioiden durch die Mutter während der Schwangerschaft exponiert auch den Fötus. In der Folge kann das Neugeborene ein Neonatales Entzugssyndrom (NOWS) entwickeln. Das Neonatale Entzugssyndrom kann lebensbedrohlich sein, wenn es nicht erkannt und behandelt wird. Ein Gegenmittel zur Behandlung des Neugeborenen sollte jederzeit verfügbar sein.

Wehen und Entbindung

Der Einfluss von Tapentadol auf Wehen und Entbindung beim Menschen ist unbekannt. Die Anwendung von Tapentadol G.L. bei Frauen während und unmittelbar vor den Wehen und der Entbindung wird nicht empfohlen. Aufgrund des μ-Opioidrezeptoren-Agonismus von Tapentadol sind Neugeborene, deren Mütter Tapentadol eingenommen haben, hinsichtlich einer Atemdepression zu überwachen.

Stillzeit

Es gibt keine Information zur Ausscheidung von Tapentadol in die menschliche Milch. Aus einer Studie an neugeborenen Raten, die von mit Tapentadol dosierten Muttertieren gesäugt wurden, wurde geschlossen, dass Tapentadol über die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Daher kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Tapentadol G.L. wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Tapentadol G.L. auf die Fertilität bei Menschen vor. In einer Tierstudie zu Fertilität und früher Embryonalentwicklung wurden keine Auswirkungen auf Reproduktionsparameter bei männlichen oder weiblichen Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tapentadol G.L. kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da es sich auf die Funktionen des zentralen Nervensystems negativ auswirken kann (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist besonders zu Beginn der Behandlung, bei jeglichen Dosierungsänderungen sowie in Verbindung mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sind darauf hinzuweisen, ob das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Machinen gestattet ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten in placebokontrollierten Studien mit Tapentadol G.L. auftraten, waren vorwiegend leicht oder mittelschwer. Die häufigsten Nebenwirkungen betrafen den Gastrointestinaltrakt und das zentrale Nervensystem (Übelkeit, Schwindelgefühl, Verstopfung, Kopfschmerzen und Somnolenz).

Die folgende Tabelle führt Nebenwirkungen auf, die in klinischen Studien mit Tapentadol-haltigen Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Retardpräparaten) identifiziert wurden. Die Nebenwirkungen sind gemäß Systemorganklassen und der Häufigkeit aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von Angioödem, anaphylaktischen Reaktionen und anaphylaktischem Schock berichtet.

** Nach Markteinführung wurden Fälle von Delirium beobachtet bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren, wie Krebserkrankungen oder fortgeschrittenes Alter.

Klinische Studien mit Tapentadol-Retardtabletten mit Patientenexposition bis zu 1 Jahr zeigten bei plötzlichen Unterbrechungen wenige Hinweise auf Entzugssymptome. Wenn diese auftraten, wurden sie in der Regel als leicht ausgeprägt beurteilt. Dennoch sollen die behandelnden Ärzte aufmerksam auf Entzugssymptome achten (siehe Abschnitt 4.2) und die Patienten beim Auftreten entsprechend behandeln.

Das Risiko von suizidalen Gedanken und Suizid ist bekanntermaßen höher bei Patienten, die unter chronischen Schmerzen leiden. Zusätzlich wurden Wirkstoffe mit ausgeprägtem Einfluss auf das monoaminerge System mit einem erhöhten Suizidrisiko bei Patienten, die unter Depressionen leiden, in Verbindung gebracht, besonders zu Beginn der Behandlung. Für Tapentadol zeigten die Ergebnisse klinischer Studien und Berichte nach Markteinführung keinen Nachweis für ein erhöhtes Risiko.

Arzneimittelabhängigkeit

Die wiederholte Einnahme von Tapentadol G.L. kann, auch in therapeutischer Dosierung, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen, die mit Tapentadol G.L. behandelt werden, die gleichen sind wie bei Erwachsenen, die mit Tapentadol G.L. behandelt werden. In einer abgeschlossenen pädiatrischen Studie wurden für keine der untersuchten Altersuntergruppen neue Sicherheitsbedenken identifiziert. Es liegen nur begrenzt Daten aus klinischen Studien zu Entzugssymptomen bei Kindern vor, die die Retard-Formulierung von Tapentadol anwenden.

4.9 Überdosierung

Symptome

Hinsichtlich einer Überdosierung von Tapentadol bei Menschen liegen begrenzte Erfahrungen vor. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass bei einer Intoxikation mit Tapentadol ähnliche Symptome wie die bei anderen zentral wirkenden Analgetika mit agonistischer Aktivität an μ-Opioidrezeptoren zu erwarten sind. Grundsätzlich umfassen diese Symptome, unter Bezugnahme auf die klinischen Bedingungen, insbesondere Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Krämpfe und Atemdepression bis hin zum Atemstillstand, die tödlich sein können.

Behandlung

Die Behandlung einer Überdosierung ist darauf auszurichten, die Symptome des μ-Opioidagonismus zu behandeln. Bei Verdacht auf eine Überdosierung mit Tapentadol sind vorrangig die Atemwege des Patienten freizuhalten und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung ist einzuleiten.

Reine μ-Opioidrezeptor-Antagonisten wie Naloxon sind spezifische Antidote bei der durch Opioidüberdosierung bedingten Atemdepression. Die nach einer Überdosierung entstehende Atemdepression kann länger als die Wirkung des Opioidrezeptor-Antagonisten anhalten. Die Anwendung eines Opioidrezeptor-Antagonisten bei einer Opioid-Überdosierung ersetzt nicht die kontinuierliche Überwachung der Atemwege, der Atmung und des Kreislaufs. Wenn die Reaktion auf Opioidrezeptor-Antagonisten nicht optimal oder nur von kurzer Dauer ist, ist eine weitere Dosis des Antagonisten (z. B. Naloxon) gemäß den Anweisungen des Produktherstellers anzuwenden. Gastrointestinale Entgiftung kann in Betracht gezogen werden, um nicht resorbierten Wirkstoff zu beseitigen. Eine gastrointestinale Dekontamination mit Aktivkohle oder einer Magenspülung kann innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erfolgen. Vor dem Versuch einer gastrointestinalen Dekontamination ist darauf zu achten, dass die Atmung sichergestellt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Opioide; andere Opioide ATC-Code: N02AX06

Tapentadol ist ein starkes Analgetikum mit Eigenschaften eines μ-agonistischen Opioids und zusätzlich eines Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers. Tapentadol entfaltet seine analgetische Wirkung direkt ohne einen pharmakologisch aktiven Metaboliten.

Tapentadol erwies sich in präklinischen Modellen für nozizeptive, neuropathische, viszerale und entzündliche Schmerzen als wirksam, die Wirksamkeit von Tapentadol wurde in klinischen Studien mit Tapentadol Retardtabletten, sowohl bei nicht-malignen nozizeptiven und neuropathischen chronischen Schmerzzuständen als auch bei chronischen tumorbedingten Schmerzen, verifiziert.

Bei Studien zu Schmerzen aufgrund von Arthrose und chronischen Schmerzen des unteren Rückens konnte eine ähnliche analgetische Wirksamkeit von Tapentadol wie bei einem starken Opioid gezeigt werden, das als Vergleichssubstanz eingesetzt wurde. Bei einer Studie zur schmerzhaften diabetischen peripheren Neuropathie war Tapentadol gegenüber dem Placebo, das als Vergleichssubstanz eingesetzt wurde, überlegen

Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System: In einer gründlichen QT-Studie an Menschen konnte man keinen Einfluss von mehreren therapeutischen und supratherapeutischen Dosen von Tapentadol auf das QT-Intervall nachweisen. In ähnlicher Weise hatte Tapentadol keinen relevanten Einfluss auf andere EKG-Parameter (Herzfrequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer, T-Wellen- oder U-Wellen-Morphologie).

Kinder und Jugendliche

Die Erweiterung der Indikation auf Kinder > 6 Jahre basiert auf der Extrapolation von Erwachsenendosierungen sowie einer Simulation eines populations-Pharmakokinetischen-Modells. Mit den Dosisempfehlungen für Kinder wird eine ähnliche Tapentadol-Exposition wie bei Erwachsenen erreicht.

Eine randomisierte, aktiv kontrollierte, offene Nicht-Unterlegenheitsstudie (KF5503/66) wurde an 69 Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren durchgeführt, die unter starken Schmerzen litten, die voraussichtlich mindestens 14 Tage lang eine Opioidbehandlung erfordern würden. 45 dieser Kinder wurden in die Tapentadol retard Gruppe randomisiert. Die Kinder wurden während eines 14-tägigen Behandlungszeitraums mit gewichtsangepassten Dosen zwischen 25 mg und 250 mg Tapentadol retard zweimal täglich oder äquivalenten Dosen des Vergleichsarzneimittels behandelt. Das Sicherheitsprofil von Tapentadol retard bei diesen Kindern war vergleichbar mit dem Vergleichsmedikament und ähnelte dem Sicherheitsprofil, das bei mit Tapentadol retard behandelten Erwachsenen beobachtet wurde. Das Sicherheitsprofil von Tapentadol Retard blieb in einer offenen Verlängerungsphase von bis zu einem Jahr mit 9 Kindern unverändert.

Daten nach Markteinführung

Es wurden zwei Studien nach der Produkteinführung durchgeführt, um auf die praktische Anwendung von Tapentadol einzugehen.

Die Wirksamkeit von Tapentadol-Retardtabletten wurde in einer multizentrischer, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie mit Patienten, die an Schmerzen im unteren Rückenbereich mit einer neuropathischen Komponente leiden, nachgewiesen (KF5503/58). Die Reduktion der durchschnittlichen Schmerzintensität war ähnlich in der Behandlungsgruppe mit Tapentadol wie in der Vergleichsgruppe, die eine Kombination von Tapentadol-Retardtabletten und Pregabalin-Tabletten mit sofortiger Freisetzung erhielt.

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Studie mit Patienten, die an schweren chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich mit einer neuropathischen Komponente leiden (KF5503/60), wurden Tapentadol-Retardtabletten mit einer deutlichen Reduktion der durchschnittlichen Schmerzintensität in Verbindung gebracht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit nach der Anwendung einer einmaligen Dosis von Tapentadol (nüchtern) beträgt ungefähr 32% aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Maximale Serumkonzentrationen von Tapentadol werden zwischen 3 und 6 Stunden nach der Anwendung der Retardtablette beobachtet. Dosisproportionale Anstiege der AUC (der wichtigste Expositionsparameter für Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) wurden nach der Anwendung der Retardtabletten über den therapeutischen Dosierungsbereich hinweg beobachtet. Eine Studie mit Mehrfachdosen, bei der Dosen von 86 mg und 172 mg von Tapentadol-Retardtabletten zweimal täglich angewendet wurden, zeigte ein Akkumulationsverhältnis von ungefähr 1,5 für die aktive Muttersubstanz, die vorrangig durch das Dosierungsintervall und die Halbwertszeit von Tapentadol bestimmt wird.

Einfluss der Nahrung

Die AUC und Cmax nahmen jeweils um 8% und 18% zu, wenn die Retardtabletten nach einem kalorienreichen Frühstück mit hohem Fettgehalt angewendet wurden. Dies wurde als nicht klinisch relevant eingestuft, da es innerhalb der normalen interindividuellen Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Tapentadol liegt. Tapentadol G.L. kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Tapentadol wird im ganzen Körper weitgehend verteilt. Nach der intravenösen Anwendung, beträgt das Verteilungsvolumen (V) für Tapentadol 540 +/- 98 l. Die Serumproteinbindung ist niedrig und beträgt ungefähr 20%.

Metabolisierung

Die Metabolisierung von Tapentadol beim Menschen ist beträchtlich. Ungefähr 97% der Muttersubstanz wird metabolisiert. Der Hauptweg der Metabolisierung von Tapentadol erfolgt durch die Konjugation mit Glucuronsäure und die Produktion von Glucuroniden. Nach oraler Anwendung wird ungefähr 70% der Dosis in der konjugierten Form in den Urin ausgeschieden (55% als Glucuronide und 15% als Tapentadol-Sulfat). Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase (UGT) ist das primäre an der Glucuronidierung beteiligte Enzym (hauptsächlich in den Isoformen UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7). Insgesamt wird 3% des Wirkstoffs in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden. Zusätzlich wird Tapentadol zu N-Demethyl-Tapentadol (13%) durch CYP2C9 und CYP2C19 sowie zu Hydroxy-Tapentadol (2%) durch CYP2D6 metabolisiert, die dann durch Konjugation weiter metabolisiert werden. Daher ist der durch das Cytochrom-P450-System vermittelte Wirkstoffmetabolismus weniger bedeutend als die Phase-2-Konjugation.

Keiner der Metabolite trägt zu der analgetischen Wirkung bei.

Elimination

Tapentadol und seine Metaboliten werden fast ausschließlich (99%) über die Nieren ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit nach oraler Gabe beträgt im Durchschnitt 5-6 Stunden. Die Gesamt-Clearance liegt bei 1530 +/- 177 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die durchschnittliche Exposition (AUC) gegenüber Tapentadol war in einer Studie mit älteren Patienten (65-78 Jahre) ähnlich, wie bei jungen Erwachsenen (19-43 Jahre). Dabei wurde im Vergleich zu der Gruppe der jungen Erwachsenen eine um 16% niedrigere durchschnittliche Cmax in der Gruppe der älteren Patienten beobachtet.

Nierenfunktionseinschränkung

Die AUC- und Cmax-Werte von Tapentadol waren vergleichbar bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktion (von normaler bis stark eingeschränkter). Zunehmende Exposition (AUC) gegenüber Tapentadol-O-Glucuroniden wurde hingegen mit dem steigenden Grad der Nierenfunktionseinschränkung beobachtet. Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren und schweren Nierenfunktionseinschränkung waren die AUC-Werte der Tapentadol-O-Glucuronide jeweils 1,5-; 2,5-; und 5,5-fach höher als bei einer normalen Nierenfunktion.

Leberfunktionseinschränkung

Verglichen mit Patienten mit einer normalen Leberfunktion, führte die Anwendung von Tapentadol bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung zu höheren Expositionen gegenüber Tapentadol sowie zu höheren Serumspiegeln. Im Vergleich zu der Gruppe mit einer normalen Leberfunktion betrug das Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter für Tapentadol in den Gruppen mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung jeweils 1,7 und 4,2 für die AUC; jeweils 1,4 und 2,5 für C_max; sowie jeweils 1,2 und 1,4 für t_1/2. Die Geschwindigkeit der Bildung von Tapentadol-O-Glucuroniden war niedriger bei Patienten mit ernsthafterer Leberfunktionseinschränkung.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Tapentadol wird hauptsächlich über die Phase-2-Glucuronidierung metabolisiert. Nur ein kleiner Teil wird über oxidative Phase-1-Abbauwege metabolisiert. Da die Glucuronidierung ein System mit hoher Kapazität und niedriger Affinität ist, das auch im Krankheitsfall nicht leicht zu sättigen ist, und da die therapeutischen Wirkstoffkonzentrationen im Allgemeinen deutlich unterhalb der Konzentrationen liegen, die für eine potenzielle Hemmung der Glucuronidierung notwendig sind, ist die Wahrscheinlichkeit klinisch relevanter Wechselwirkungen durch den Phase-2-Metabolismus sehr gering. Im Rahmen von Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Paracetamol, Naproxen, Acetylsalicylsäure und Probenecid wurde ein möglicher Einfluss dieser Wirkstoffe auf die Glucuronidierung von Tapentadol untersucht. Die Studien mit den Wirkstoffen Naproxen (500 mg zweimal täglich für 2 Tage) und Probenecid (500 mg zweimal täglich für 2 Tage) zeigten einen Anstieg der AUC von Tapentadol jeweils um 17% und 57%. Im Allgemeinen wurden in diesen Studien keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Serumkonzentrationen von Tapentadol beobachtet.

Darüber hinaus wurden Studien zu Wechselwirkungen von Tapentadol mit Metoclopramid und Omeprazol durchgeführt, um einen möglichen Einfluss dieser Wirkstoffe auf die Resorption von Tapentadol zu untersuchen. Auch diese Studien haben keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Serumkonzentrationen von Tapentadol gezeigt.

In-vitro-Studien zeigten weder einen hemmenden noch einen induzierenden Einfluss von Tapentadol auf Cytochrom-P450-Enzyme. Deshalb sind klinisch relevante Wechselwirkungen, die durch das Cytochrom-P450-System vermittelt werden, unwahrscheinlich.

Die Plasmaproteinbindung von Tapentadol ist gering (ungefähr 20%). Daher ist die Wahrscheinlichkeit von pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen durch Verdrängung von der Proteinbindungsstelle gering.

Kinder und Jugendliche

Resorption

Unter Verwendung einer gewichtsangepassten Dosierung lagen die mittleren Serumkonzentrationen von Tapentadol, die bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, im Bereich der Konzentrationen, die bei erwachsenen Probanden beobachtet wurden.

Effekte durch Nahrungsmittel

Eine spezielle Studie zur Wirkung von Nahrungsmitteln wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt. In der Phase-II/III-Studie an Kindern und Jugendlichen wurde Tapentadol retard unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht. Basierend auf Wirksamkeitsdaten, die während der Studie bei Kindern und Jugendlichen erhoben wurden, scheint der Nahrungsmitteleffekt keine klinische Relevanz zu haben. Tapentadol G.L. kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Verteilung

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das mittlere (± SD) scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Tapentadol nach oraler Verabreichung von Tapentadol-retard-Tabletten in der Pädiatrie 528 l (± 227 l) für Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren und 795 l (± 220 l) für Kinder im Alter von 12 Jahren bis unter 18 Jahren.

Biotransformation

Ab einem Alter von 5 Monaten wird Tapentadol beim Menschen extensiv metabolisiert.

Elimination

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse betrug die mittlere (± SD) scheinbare orale Clearance (CL/F) von Tapentadol nach oraler Verabreichung von Tapentadol-retard-Tabletten bei Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren 135 l/h (± 51 l/h) und 180 l/h (± 45 l/h) für Kinder im Alter von 12 bis unter 18 Jahren.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Tapentadol G.L. wurde bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion nicht untersucht.

Pharmakokinetische Interaktionen

Es wurden keine speziellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tapentadol zeigte keine Genotoxizität bei Bakterien im Ames-Test. Unschlüssige Ergebnisse wurden in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest beobachtet, doch als der Test wiederholt wurde, waren die Ergebnisse eindeutig negativ. In vivo war Tapentadol bei Bestimmung der beiden Endpunkte – Chromosomenaberration und außerplanmäßige DNA-Synthese – bei Untersuchungen bis zur maximal tolerierten Dosis nicht genotoxisch. Langzeitstudien an Tieren zeigten kein potenzielles kanzerogenes Risiko, das für den Menschen relevant wäre.

Tapentadol hatte keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten, allerdings gab es bei hohen Dosierungen eine reduzierte In-utero-Überlebensrate. Es ist nicht bekannt, ob dies über das Männchen oder das Weibchen vermittelt wurde. Tapentadol zeigte keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen nach intravenöser und subkutaner Exposition. Es wurden jedoch eine verzögerte Entwicklung und Embryotoxizität nach der Anwendung von Dosierungen beobachtet, die zu einer übersteigerten Pharmakologie führten (μ-Opioid-bezogene ZNS-Auswirkungen in Zusammenhang mit Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs). Nach intravenöser Anwendung bei Ratten wurde eine reduzierte In-utero-Überlebensrate beobachtet. Tapentadol führte bei Ratten bereits bei Dosierungen, die keine Toxizität bei den Muttertieren hervorriefen, zu einer erhöhten Mortalität von F1-Jungtieren, die zwischen Tag 1 und Tag 4 post partum direkt über die Milch exponiert waren. Es wurden keine Wirkungen auf neurologische Verhaltensparameter festgestellt. Die Ausscheidung über die Muttermilch wurde bei Rattenjungtieren untersucht, die von mit Tapentadol dosierten Muttertieren gesäugt wurden. Die Jungtiere wurden dosisabhängig dem Tapentadol und den Tapentadol-O-Glucuroniden ausgesetzt. Hieraus wird geschlossen, dass Tapentadol über die Muttermilch ausgeschieden wird.

Junge Ratten wurden vom 6. bis zum 90. Tag nach der Geburt behandelt, was den Entwicklungszeitraum abdeckte, der beim Menschen dem Säuglingsalter, der Kindheit und der Adoleszenz Jugend entspricht. Während der ersten 3 Behandlungstage wurde bei Dosen von ≥ 25 mg/kg/Tag (LOAEL = niedrigste Dosis bei der eine toxische Wirkung nachgewiesen wurde) eine zahlenmäßig höhere Mortalitätsrate beobachtet, wobei die Tapentadol-Plasmaexposition mit der vorhergesagten klinischen Plasmaexposition bei Kindern vergleichbar war. Tapentadol wurde von Jungtieren, die älter als 10 Tage waren, gut vertragen. Es gab keine behandlungsbedingten klinischen Symptome, Auswirkungen auf das Körpergewicht, die Nahrungsaufnahme, die Entwicklung vor dem Entwöhnen oder die Fortpflanzungsentwicklung, das Wachstum der Röhrenknochen, die motorische Aktivität, das Verhalten oder das Lernen und das Gedächtnis. Organgewichte und makroskopische oder mikroskopische Auswertungen zeigten keine behandlungsbedingten Veränderungen. Tapentadol hatte keinen Einfluss auf die sexuelle Entwicklung, Paarungs oder Trächtigkeitsparameter der behandelten Tiere.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern (alle Stärken):

Povidon

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug 25 mg und 250 mg:

Hypromellose (E464)

Polydextrose (E1200)

Titandioxid (E171)

Maltodextrin

Mittelkettige Triglyceride

Eisenoxid gelb (E172)

Eisenoxid schwarz (E172)

Eisenoxid rot (E172)

Tablettenüberzug 50 mg:

Hypromellose (E464)

Polydextrose (E1200)

Titandioxid (E171)

Maltodextrin

Mittelkettige Triglyceride

Tablettenüberzug 100 mg:

Hypromellose (E464)

Polydextrose (E1200)

Titandioxid (E171)

Maltodextrin

Mittelkettige Triglyceride

Eisenoxid gelb (E172)

Tablettenüberzug 150 mg und 200 mg:

Hypromellose (E464)

Polydextrose (E1200)

Titandioxid (E171)

Maltodextrin

Mittelkettige Triglyceride

Eisenoxid gelb (E172)

Eisenoxid rot (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

PVC/PVDC/PVC//Aluminium Blisterpackungen:3 Jahre

HDPE-Flaschen: 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/PVC//Aluminium Blisterpackungen mit 7, 28, 30, 40, 60 und 100 Retardtabletten.

Tapentadol G.L. 50 mg Retardtabletten:

HDPE-Flaschen mit 110 Retardtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Tapentadol G.L. 25 mg-Retardtabletten Z.Nr.: 141359

Tapentadol G.L. 50 mg-Retardtabletten Z.Nr.: 141361

Tapentadol G.L. 100 mg-Retardtabletten Z.Nr.: 141363

Tapentadol G.L. 150 mg-Retardtabletten Z.Nr.: 141364

Tapentadol G.L. 200 mg-Retardtabletten Z.Nr.: 141365

Tapentadol G.L. 250 mg-Retardtabletten Z.Nr.: 141366

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. August 2022

10. STAND DER INFORMATION

September 2026

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Suchtgift, Abgabe nur auf Suchtgiftrezept, apothekenpflichtig.