Tramadol Kalceks 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tramadol Kalceks 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 50 mg Tramadolhydrochlo­rid.

Eine Ampulle zu 1 ml enthält 50 mg Tramadolhydrochlo­rid.

Eine Ampulle zu 2 ml enthält 100 mg Tramadolhydrochlo­rid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 1 ml Lösung enthalten 0,7 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zur Injektion/Infusion.

Klare, farblose Lösung, frei von Partikeln

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von mäßig starken bis starken Schmerzen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung ist an die Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten abzustimmen. Generell ist die niedrigste zur Schmerzstillung ausreichende Dosis gewählt werden. Die Gesamttagesdosen von 400 mg Tramadol darf nicht überschritten werden, es sei denn, es liegen besondere medizinische Umstände (z. B. bei Tumorschmerzen und starken Schmerzen nach Operationen) dafür vor.

Soweit nicht anders verordnet, ist Tramadol Kalceks wie folgt dosiert werden:

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Je nach Intensität der Schmerzen werden alle 4–6 Stunden 50–100 mg Tramadol (entspricht 1–2 ml Tramadol Kalceks) verabreicht. Die tägliche Gesamtdosis darf 400 mg nicht übersteigen.

Ältere Patienten

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann es zu einer verlängerten Elimination kommen. Daher muss, falls notwendig, das Dosierungsintervall entsprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden.

Leber- und Niereninsuffi­zienz/Dialyse

Bei Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten ist eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls entsprechend dem individuellen Bedarf in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Tramadol Kalceks darf bei Kindern im Alter bis zu einem Jahr nicht angewendet werden.

Kinder bis 12 Jahre erhalten als Einzeldosis 1–2 mg Tramadolhydrochlo­rid pro Kilogramm Körpergewicht. Generell ist die niedrigste zur Schmerzstillung ausreichende Dosis zu wählen. Eine tägliche Dosis von 8 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht oder 400 mg Wirkstoff darf nicht überschritten werden. Dabei ist die kleinere der beiden Dosen zu verabreichen.

Art der Anwendung

Intravenöse (die Lösung ist langsam (1 ml (50 mg Tramadolhydrochlo­rid) pro Minute zu verabreichen), intramuskuläre oder subkutane Injektion. Tramadol Kalceks kann auch mit Infusionslösung verdünnt (z. B. 0,9 % physiologischer Kochsalzlösung oder 5 % Glucoselösung) und als Infusion verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Dauer der Verabreichung

Tramadol darf auf keinen Fall länger als therapeutisch unbedingt notwendig angewendet werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine längerdauernde Schmerzbehandlung mit Tramadol erforderlich erscheint, ist eine sorgfältige und engmaschige Überprüfung erfolgen (gegebenenfalls durch Einlegen von Anwendungspausen), ob und inwieweit ein medizinisches Erfordernis weiter besteht.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und/oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– akute Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, Analgetika, Opioiden oder anderen Psychopharmaka – Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet haben (siehe Abschnitt 4.5)

– Epilepsie, die durch Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden kann

– als Anwendung zur Drogensubstitution

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

CYP2D6-vermittelter Metabolismus

Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient einen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine ausreichende schmerzlindernde Wirkung erzielen. Laut Schätzungen weisen bis zu 7 % der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei häufig verschriebenen Dosen das Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen einer Opioid-Toxizität. Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizität sind unter anderem Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Appetitmangel. In schweren Fällen können Symptome einer Kreislauf- und Atemdepression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unterschiedlichen Populationen sind nachstehend zusammengefasst:

Population	Prävalenz in %
Afrikanisch/Äthi­opisch	29 %
Afroamerikanisch	3,4 % bis 6,5%
Asiatisch	1,2 % bis 2 %
Kaukasisch	3,6 % bis 6,5%
Griechisch	6,0 %
Ungarisch	1,9 %
Nordeuropäisch	1 % bis 2 %

Postoperative Anwendung bei Kindern

In der veröffentlichten Literatur wurde darüber berichtet, dass postoperativ angewendetes Tramadol bei Kindern nach einer Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie wegen obstruktiver Schlafapnoe zu seltenen, aber lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen geführt hat. Wenn Tramadol Kindern zur postoperativen Schmerzlinderung verabreicht wird, sollte mit extremer Vorsicht vorgegangen werden, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Symptome einer Opioid-Toxizität, einschließlich Atemdepression, erfolgen.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion

Tramadol wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, deren Atemfunktion unter Umständen eingeschränkt ist, einschließlich bei neuromuskulären Störungen, schweren Herz- oder Atemwegserkran­kungen, Infektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, multiplem Trauma oder extensiven chirurgischen Eingriffen. Diese Faktoren können zu einer Verschlechterung der Symptome einer Opioid-Toxizität führen.

Serotoninsyndrom

Das Serotoninsyndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, wurde bei Patienten berichtet, die Tramadol in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln oder Tramadol allein erhielten (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen der serotonergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der OpioidGesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Nebennierenin­suffizienz

Opioidanalgetika können gelegentlich eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Glucocorticoid-Ersatztherapie erfordert. Zu den Symptomen einer akuten oder chronischen Nebennierenin­suffizienz können z. B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, extreme Müdigkeit, verminderter Appetit und Gewichtsverlust gehören.

Tramadol darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Abhängigkeit von Opioiden, Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseinsstörun­gen unklarer Genese, Störungen des Atemzentrums oder der Atemfunktion sowie bei Zuständen mit erhöhtem Hirndruck.

Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, soll das Arzneimittel nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Atemdepression, oder wenn gleichzeitig ZNS-dämpfende Arzneimittel verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn die empfohlene Dosierung deutlich überschritten wird (siehe Abschnitt 4.9), sollte die Behandlung mit Vorsicht durchgeführt werden, da die Möglichkeit einer Atemdepression unter diesen Umständen nicht ausgeschlossen werden kann.

Bei der Anwendung von Tramadol in der empfohlenen Dosierung ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Gabe von Dosierungen bestehen, die über die empfohlene Tageshöchstdosis (400 mg) hinausgehen. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen, kann Tramadol das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.

Es können sich eine Toleranz sowie eine mentale und physische Abhängigkeit entwickeln, und zwar insbesondere nach langfristiger Anwendung. Bei Patienten, die zu Missbrauch oder Abhängigkeit von Arzneimitteln neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramadol nur kurzzeitig und unter strengster ärztlicher Kontrolle durchzuführen.

Wenn für einen Patienten die Therapie mit Tramadol nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmählich auszuschleichen, um Entzugssymptomen vorzubeugen.

Dieses Arzneimittel eignet sich nicht als Ersatzdroge bei Opiat-Abhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opiat-Agonist ist, kann es Morphinentzug­ssymptome nicht unterdrücken.

Tramadol Kalceks enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

MAO-Inhibitoren

Tramadol darf nicht mit MAO-Inhibitoren kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor einer Gabe des Opioids Pethidin mit MAO-Inhibitoren behandelt wurden, sind lebensbedrohliche Wechselwirkungen beobachtet worden, die das Zentralnervensystem sowie Atmungs- und Kreislauffunktion betrafen. Die gleichen Wechselwirkungen mit MAO-Inhibitoren sind bei der Behandlung mit Tramadol nicht auszuschließen.

Cimetidin

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Verabreichung von Cimetidin (Enzyminhibitor) sind aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

Carbamazepin

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Verabreichung von Carbamazepin (Enzyminduktor) können eine Verringerung des analgetischen Effektes und eine Verkürzung der Wirkungsdauer eintreten.

Auf das Zentralnervensystem wirkende Substanzen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol Kalceks und Arzneimitteln, die ebenfalls auf das zentrale Nervensystem wirken, einschließlich Alkohol, ist mit einer gegenseitigen Verstärkung der zentralen Effekte zu rechnen (siehe Abschnitt 4.8).

Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocan­nabinol) erhöhen.

Die gleichzeitige Therapie mit Tramadol und serotoninergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRIs), MAO-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom, einen potenziell lebensbedrohlichen Zustand, verursachen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Cumarinderivate

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Cumarin-Derivaten (z. B. Warfarin) ist Vorsicht geboten, da bei einigen Patienten erhöhte INR-Werte mit größeren Blutungen und Ekchymosen beobachtet wurden.

CYP3A4-Inhibitoren

Andere CYP-3A4-hemmende Wirkstoffe, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise des aktiven Odemethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Ondansetron

In einer begrenzten Anzahl an Studien steigerte die prä- und postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3-Antagonisten Ondansetron den Tramadol-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf die Organentwicklung, das Knochenwachstum und die Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen. Tramadol passiert die Plazenta. Über die Unbedenklichkeit von Tramadol in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine ausreichenden Beweise vor. Deshalb darf Tramadol nicht an schwangere Frauen verabreicht werden.

Tramadol beeinflusst – vor oder während der Geburt gegeben – nicht die Kontraktionsfähig­keit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz führen, welche aber in der Regel klinisch nicht relevant sind. Längere Anwendung während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.

Stillzeit

Ca. 0,1 % der an der Mutter verabreichten Tramadol-Dosis gehen in die Muttermilch über. Im Zeitraum unmittelbar nach der Geburt entspricht dies bei einer maternalen oralen Tagesdosis von bis zu 400 mg einer mittleren vom gestillten Säugling aufgenommenen Tramadol-Menge von 3 % der maternalen, an das Körpergewicht angepassten Dosierung. Tramadol sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Alternativ sollte während der Behandlung mit Tramadol nicht gestillt werden. Nach einer einmaligen Gabe von Tramadol ist es im Allgemeinen nicht notwendig, das Stillen zu unterbrechen.

Fertilität

Postmarketingbe­obachtungen ergaben keine Hinweise auf einen Effekt von Tramadol auf die Fertilität. Tierexperimentelle Studien haben keinen Effekt von Tramadol auf die Fertilität gezeigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tramadol kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Auswirkungen wie Benommenheit und Schwindel hervorrufen und kann daher das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol und anderen psychotrop wirkenden Substanzen.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA aufgelistet. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Schwindel. Diese treten bei mehr als 10 % der Patienten auf.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten : allergische Reaktionen (z. B. Dyspnoe, Bronchospasmus, Giemen, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie.

Herzerkrankungen

Gelegentlich : Beeinflussung der Kreislaufregulation (Herzklopfen, Tachykardie). Diese Nebenwirkungen können insbesondere bei intravenöser Verabreichung und bei Patienten auftreten, die körperlich belastet werden.

Selten : Bradykardie.

Untersuchungen

Selten : erhöhter Blutdruck.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich : Beeinflussung der Kreislaufregulation (orthostatische Hypotonie oder Kreislaufkollaps). Diese Nebenwirkungen können insbesondere bei intravenöser Verabreichung und bei Patienten auftreten, die körperlich belastet werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig : Schwindel

Häufig : Kopfschmerzen, Benommenheit

Selten: Parästhesien, Tremor, epileptiforme Krampfanfälle, unwillkürliche Muskelzuckungen, Koordinationsstörun­gen, Synkope, Sprachstörungen.

Krampfanfälle traten überwiegend nach hoher Tramadol-Dosierung auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle erniedrigen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Nicht bekannt: Serotoninsyndrom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Selten : Appetitverände­rungen.

Nicht bekannt : Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten : Halluzinationen, Verwirrtheit, Schlafstörungen, Delirium, Ängstlichkeit und Albträume.

Nach Anwendung von Tramadol können verschiedenartige psychische Nebenwirkungen auftreten, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Behandlungsdauer) ausgeprägt sind. Dazu gehören Stimmungsverände­rungen (meist euphorische Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsver­halten, Wahrnehmungsstörun­gen).

Es kann zu einer Arzneimittelab­hängigkeit kommen. Symptome ähnlich eines Drogenentzugssyn­droms wie bei Opiaten, können auftreten. Zu diesen gehören: Agitiertheit, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tramadol in sehr seltenen Fällen beobachtet wurden, gehören: Panikanfälle, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (d. h. Verwirrtheit, Wahnvorstellungen, Depersonalisation, Derealisation, Paranoia).

Augenerkrankungen

Selten : Miosis, Mydriasis, verschwommenes Se­hen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten : Atemdepression, Dyspnoe.

Bei erheblicher Überschreitung der empfohlenen Dosen und bei gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.5) kann eine Atemdepression auftreten.

Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen.

Nicht bekannt : Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig : Obstipation, Mundtrockenheit, Erbrechen.

Gelegentlich : Brechreiz, gastrointestinale Beschwerden (z. B. Magendruck, Völlegefühl), Diarrhoe.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten : In wenigen Einzelfällen wurde im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol über Leberenzymwer­terhöhungen berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Hyperhidrose.

Gelegentlich: Hautreaktionen (z. B. Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria).

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Selten : Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten : Miktionsstörungen (Dysurie und Harnretention).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig : Erschöpfung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert. jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik wie bei anderen zentralwirksamen Analgetika (Opioiden) zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis. Erbrechen. Kreislaufkollaps. Bewusstseinsstörun­gen bis hin zum komatösen Zustand. Krämpfen und Atemdepression bis hin zur Atemlähmung zu rechnen. Auch das Serotoninsyndrom wurde gemeldet.

Behandlung

Es gelten die allgemeinen Notfallregeln. Halten Sie die Atemwege frei (Aspiration!) sowie Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik aufrecht. Geben Sie als Antidot bei Atemdepression Naloxon. Bei Krämpfen war in tierexperimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Hier sollte Diazepam intravenös angewendet werden.

Im Fall einer oralen Intoxikation wird eine Magen-Darm-Dekontamination mit Aktivkohle oder durch Magenspülung nur innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme von Tramadol empfohlen. Eine MagenDarm-Dekontamination zu einem späteren Zeitpunkt kann bei einer Intoxikation mit außergewöhnlich großen Mengen oder Formulierungen mit verlängerter Freisetzung nützlich sein.

Tramadol wird durch Hämodialyse und Hämofiltration in geringem Maße aus dem Serum eliminiert. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramadol Kalceks nicht geeignet.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika. andere Opioide. ATC-Code: N02AX02

Wirkmechanismus

Tramadol ist ein zentralwirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner Agonist an g-, 5– und K-Opioidrezeptoren mit größerer Affinität an g-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung.

Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität weniger beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 (ein Zehntel) bis 1/6 (ein Sechstel) derjenigen von Morphin angegeben.

Kinder und Jugendliche

Die Auswirkungen von enteraler und parenteraler Verabreichung von Tramadol wurden in klinischen Studien mit mehr als 2000 pädiatrischen Patienten im Alter von Neugeborenen bis zum Alter von 17 Jahren untersucht. Die Indikationen für die Schmerzbehandlun­gen, welche in diesen Studien untersucht wurden, waren Schmerzen nach Operationen (vor allem abdominal), nach chirurgischen Zahnextraktionen, infolge von Frakturen, Verbrennungen und Traumata, sowie anderer schmerzhafter Zustände, die eine analgetische Behandlung für voraussichtlich 7 Tage erforderlich machten.

In Einzeldosen von bis zu 2 mg/kg oder Mehrfachdosen von bis zu 8 mg/kg pro Tag (bis maximal 400 mg pro Tag) war die Wirksamkeit von Tramadol gegenüber Placebo überlegen und größer oder gleich zu Paracetamol, Nalbuphin, Pethidin oder niedrigdosiertem Morphin. Die durchgeführten Studien bestätigten die Wirksamkeit von Tramadol. Das Sicherheitsprofil von Tramadol war bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten älter als 1 Jahr ähnlich, (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intramuskulärer Verabreichung beim Menschen wird Tramadol rasch und vollständig resorbiert: Die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) wird nach 45 Minuten erreicht und die Bioverfügbarkeit beträgt fast 100 %.

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,ß = 203 ± 40 l). Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20 %.

Tramadol passiert die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in sehr geringen Mengen in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat (0,1 % beziehungsweise 0,02 % der verabreichten Dosis).

Die Hemmung der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen.

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig über die Nieren ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung beträgt 90 % der Gesamtradioak­tivität der verabreichten Dosis. Die Eliminationshal­bwertszeit t1/2,ß beträgt unabhängig von der Art der Anwendung etwa 6 Stunden. Bei Patienten über 75 Jahre kann sie um ca. den Faktor 1,4 verlängert sein. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshal­bwertszeiten von 13,3 ± 4,9 Stunden (Tramadol) beziehungsweise 18,5 ± 9,4 Stunden (O-Desmethyltramadol), im Extremfall von 22,3 Stunden beziehungsweise 36 Stunden bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 Stunden beziehungsweise 16,9 ± 3 Stunden, im Extremfall 19,5 Stunden beziehungsweise 43,2 Stunden.

Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierun­gsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur ODesmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metabolite gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2 bis 4. Seine Halbwertszeit t1/2,ß (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 Stunden (Bereich: 5,4–9,6 Stunden) und liegt in der gleichen Größenordnung wie Tramadol.

Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil. Die Relation zwischen Serumkonzentra­tionen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, jedoch mit großen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100 bis 300 ng/ml ist in der Regel wirksam.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach oraler Einzeldosis und Mehrfachdosis-Verabreichung an Patienten im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, wenn die Dosierung bezogen auf das Körpergewicht angepasst wurde, aber mit einer höheren interindividuellen Variabilität bei Kindern im Alter von 8 Jahren und darunter.

Bei Kindern im Alter unter 1 Jahr ist die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol untersucht, aber noch nicht vollständig charakterisiert worden. Informationen aus Studien, die diese Altersgruppe einschließen, deuten darauf hin, dass die Bildungsrate von O-Desmethyltramadol via CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt und das Niveau der CYP2D6-Aktivität von Erwachsenen etwa im Alter von 1 Jahr erreicht. Darüber hinaus können ein nicht ausgereiftes Glucuronidierun­gssystem und eine nicht ausgereifte Nierenfunktion zu einer verlangsamten Elimination und Akkumulation von O-Desmethyltramadol bei Kindern im Alter unter 1 Jahr führen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei wiederholter oraler und parenteraler Verabreichung von Tramadol über 6–26 Wochen an Ratten und Hunden sowie oral über 12 Monate an Hunden ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Hinweis für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die weit über der therapeutischen Dosis lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Krämpfe und verminderte Gewichtszunahme. Reaktionslos vertrugen Ratten und Hunde Dosen von 20 mg/kg beziehungsweise 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal.

Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg pro Tag verursachten bei Ratten toxische Effekte bei Muttertieren und führten zu einem Anstieg der Neugeborenenster­blichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörun­gen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität männlicher Ratten war nicht beeinträchtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50 mg/kg/Tag) eine geringere Trächtigkeitsrate. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg toxische Effekte bei Muttertieren sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.

In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte beobachtet. In-vivoUntersuchungen ergaben keine Hinweise auf einen mutagenen Effekt. Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen.

Studien zum tumorerzeugenden Potenzial von Tramadolhydrochlo­rid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumacetat-Trihydrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompati­bilitäten

Tramadol Kalceks 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung darf nicht mit Injektions- oder Infusionslösungen, die Diclofenac, Indometacin, Phenylbutazon, Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam und Glycerintrinitrat enthalten, gemischt werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen der Ampulle ist das Produkt sofort anzuwenden.

Die chemische und physikalische Anwendungshal­tbarkeit wurde für 48 Stunden bei 25 °C mit 0,9 % physiologischer Kochsalzlösung und 5 % Glucoselösung nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort anzuwenden, es sei denn, dass die Methode der Öffnung/Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Verunreinigung aus.

Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung oder Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 ml oder 2 ml Lösung in einer farblosen Borosilikatglas-Ampulle der hydrolytischen Klasse Typ I mit Bruchlinie oder One-Point-Cut.

5 Ampullen in einem PVC-Blister.

1 Blister mit 5 Ampullen oder 2 Blister mit 10 Ampullen in einem Umkarton.

20 Blister mit 100 Ampullen in einem Umkarton (für die Krankenhausan­wendung).

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zum Einmalgebrauch.

Tramadol ist mit 0,9 % physiologischer Kochsalzlösung oder 5 % Glucoselösung für Infusionszwecke kompatibel.

Berechnung des Injektionsvolumens

1) Die Gesamtdosis des erforderlichen Tramadolhydrochlo­rid (mg) berechnen: Körpergewicht (kg) x Dosis (mg/kg).

2) Das Injektionsvolumen der verdünnten Injektionslösung (ml) berechnen: die Gesamtdosis (mg) durch die entsprechende Konzentration der Verdünnungslösung (mg/ml, siehe untenstehende Tabelle) teilen.

Tabelle. Verdünnung der Tramadol-Kalceks-Lösung als Injektionslösun­g/Infusionslösung

Konzentration der verdünnten Lösung (mg Tramadolhydrochlo­rid/ml)	Tramadol Kalceks 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung (1 ml Ampulle) mit zugefügter Trägerlösung	Tramadol Kalceks 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung (2 ml Ampulle) mit zugefügter Trägerlösung
25,0 mg/ml	1 ml + 1 ml	2 ml + 2 ml
16,7 mg/ml	1 ml + 2 ml	2 ml + 4 ml
12,5 mg/ml	1 ml + 3 ml	2 ml + 6 ml
10,0 mg/ml	1 ml + 4 ml	2 ml + 8 ml

8,3 mg/ml	1 ml + 5 ml	2 ml + 10 ml
7,1 mg/ml	1 ml + 6 ml	2 ml + 12 ml
6,3 mg/ml	1 ml + 7 ml	2 ml + 14 ml
5,6 mg/ml	1 ml + 8 ml	2 ml + 16 ml
5,0 mg/ml	1 ml + 9 ml	2 ml + 18 ml

Den Inhalt der Tramadol Kalceks-Ampulle gemäß den Berechnungen durch Zugabe einer geeigneten Trägerlösung verdünnen, mischen und das berechnete Volumen der verdünnten Lösung verwenden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AS KALCEKS

Krustpils iela 53, Riga, LV-1057, Latvia

Tel: + 371 67083320

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 137857

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01.09.2017.

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2021

Mehr Informationen über das Medikament Tramadol Kalceks 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137857
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
AS Kalceks, Krustpils iela 53, 1057 Riga, Lettland