Ropinirol Actavis ret. 2 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ropinirol Actavis ret. 2 mg Retardtabletten

Ropinirol Actavis ret. 4 mg Retardtabletten

Ropinirol Actavis ret. 8 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Retardtablette enthält 2 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Eine Retardtablette enthält 4 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Eine Retardtablette enthält 8 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine 2-mg-Retardtablette enthält 64,97 mg Lactose-Monohydrat.

Eine 4-mg-Retardtablette enthält 59,12 mg Lactose-Monohydrat.

Eine 8-mg-Retardtablette enthält 55,88 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Ropinirol Actavis Retardtablette enthält ca. 0,2 mg Glucose (Bestandteil von Maltodextrin) und 50 mg hydriertes Rizinusöl.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette.

Ropinirol Actavis ret. 2 mg Retardtabletten:

Rosa marmorierte, ovale Tablette, Größe 16,0 × 8,20 mm, Prägung 2× auf einer Seite.

Ropinirol Actavis ret. 4 mg Retardtabletten:

Braun marmorierte, ovale Tablette, Größe 16,0 × 8,20 mm, Prägung 4× auf einer Seite.

Ropinirol Actavis ret. 8 mg Retardtabletten:

Dunkelrosa marmorierte, ovale Tablette, Größe 16,0 × 8,20 mm, Prägung 8× auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des Morbus Parkinson unter folgenden Bedingungen:

In Monotherapie zur Initialbehandlung, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögem In Kombination mit Levodopa im weiteren Verlauf der Erkrankung, wenn die Wirksamkeit von

Levodopa nachlässt oder unzuverlässig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten („End-of-dose“- oder „On/off“-Fluktuationen).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Eine individuelle Dosiseinstellung nach Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen. Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten werden einmal täglich, jeweils zur gleichen Tageszeit, eingenommen. Die Retardtabletten können entweder mit einer Mahlzeit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dosiseinstellung am Anfang der Therapie

Die Initialdosis von Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten beträgt in der ersten Woche einmal täglich 2 mg; ab der zweiten Behandlungswoche soll die Dosis auf einmal täglich 4 mg erhöht werden. Eine therapeutische Wirkung von Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten kann ab einer Dosis von einmal täglich 4 mg sichtbar werden.

Patienten, die bei der Initialtherapie mit Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten in einer Dosis von

2 mg/Tag intolerable Nebenwirkungen entwickeln, profitieren möglicherweise von einer Umstellung auf Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) in einer niedrigeren, auf drei gleiche Dosen verteilten Tagesdosis.

Therapieschema

Die Patienten werden auf die niedrigste Erhaltungsdosis Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten eingestellt, bei der noch eine ausreichende Symptomkontrolle erzielt wird.

Wenn mit einer Dosis von einmal täglich 4 mg Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten keine ausreichende Symptomkontrolle erzielt bzw. aufrechterhalten wird, kann die Tagesdosis in wöchentlichen oder längeren Abständen um je 2 mg bis zu einer Dosis von einmal täglich 8 mg Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten gesteigert werden.

Falls mit einer Dosis von einmal täglich 8 mg Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten immer noch keine ausreichende Symptomkontrolle erzielt oder aufrechterhalten wird, so kann die Tagesdosis in zweiwöchigen oder längeren Abständen um je 2 bis 4 mg erhöht werden. Die maximale Tagesdosis Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten ist 24 mg.

Es wird empfohlen, den Patienten die erforderliche Dosis mit der niedrigstmöglichen Anzahl von Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten zu verschreiben, indem die jeweils höchste verfügbare Stärke von Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten genutzt wird.

Wenn die Behandlung für einen Tag oder länger unterbrochen wird, ist die Wiederaufnahme mittels schrittweiser Aufdosierung wie zu Therapiebeginn (siehe oben) in Betracht zu ziehen.

Wenn Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten zusätzlich zur Levodopa-Therapie angewendet werden, kann die Levodopa-Dosis je nach klinischem Ansprechen eventuell schrittweise reduziert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten erhielten, schrittweise um etwa 30 % reduziert.

Wenn Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit in Kombination mit L-Dopa eingesetzt werden, können während der Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. Klinische Studien zeigten, dass solche Dyskinesien sich durch eine Reduktion der Levodopa-Dosis bessern lassen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sind die Absetzempfehlungen des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.

Abbruch der Therapie

Wie alle Dopaminagonisten muss Ropinirol am Ende der Behandlung schrittweise, unter Reduktion der Tagesdosis über einen Zeitraum von einer Woche, abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) aufRopinirol Actavis ret. Retardtabletten

Die Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) auf Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten kann über Nacht erfolgen. Die Dosis der Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten richtet sich nach der Gesamttagesdosis Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung), die der Patient zuvor eingenommen hat. Die nachfolgende Tabelle zeigt die empfohlene Dosis Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten für Patienten, die von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) umgestellt werden:

Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstoffreiset­zung) auf Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten

Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) Gesamttagesdosis [mg]	Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten Gesamttagesdosis [mg]
0,75–2,25	2
3–4,5	4
6	6
7,5–9	8
12	12
15–18	16
21	20
24	24

Nach der Umstellung auf Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten kann die Dosis je nach Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden (s.o. unter „Dosiseinstellung“ und „Therapieschema“).

Kinder und Jugendliche

Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten werden für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Ältere Patienten

Die Ropinirol-Clearance ist bei Patienten ab 65 Jahren um ca. 15 % vermindert. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, doch sollte die Ropinirol-Dosis unter engmaschiger Kontrolle der Verträglichkeit individuell auf die optimale klinische Wirkung eingestellt werden. Für Patienten ab 75 Jahren ist eine besonders langsame Aufdosierung bei Therapiebeginn in Betracht zu ziehen.

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit leicht- bis mäßiggradiger Nierenfunktion­seinschränkung (Kreatinin-Clearance 3050 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance festgestellt, so dass eine Dosisanpassung in dieser Patientengruppe nicht erforderlich ist.

Aus einer Studie zur Anwendung von Ropinirol bei terminaler Niereninsuffizienz (Hämodialysepa­tienten) ergab sich folgende Dosisanpassung für diese Patienten: Die empfohlene Initialdosis Ropinirol beträgt einmal täglich 2 mg; Dosissteigerungen sollen entsprechend der Verträglichkeit und Wirksamkeit vorgenommen werden. Die empfohlene Maximaldosis Ropinirol beträgt 18 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige Hämodialysebe­handlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Ropinirol bei nicht regelmäßig hämodialysierten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wurde nicht in Studien untersucht.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten müssen unzerteilt geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut, zerstoßen oder geteilt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige

Hämodialysebe­handlung

Leberfunktion­sstörungen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Unter Ropinirol wurden insbesondere bei Parkinson-Patienten Somnolenz und plötzliche Einschlafepisoden beobachtet. Es wurde plötzliches Einschlafen bei Alltagstätigkeiten beschrieben, das in einigen Fällen unbemerkt und ohne vorherige Warnzeichen eintrat (siehe Abschnitt 4.8). Hierüber müssen die Patienten informiert und angewiesen werden, während der Behandlung mit Ropinirol besondere Vorsicht beim Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen walten zu lassen. Patienten, bei denen bereits Somnolenz und/oder eine plötzliche Einschlafepisode aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels ist in diesem Fall zu erwägen.

Patienten mit aktiven oder anamnestisch bekannten relevanten psychiatrischen oder psychotischen Störungen dürfen nur mit Dopaminagonisten behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt.

Impulskontrollstörun­gen

Die Patienten sind regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörun­gen zu überwachen. Patienten und Betreuer sollen darauf aufmerksam gemacht werden, dass unter Behandlung mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten, Verhaltensauffällig­keiten im Sinne von Impulskontrollstörun­gen auftreten können, so zum Beispiel pathologische Spielsucht, Hypersexualität, Libidosteigerung, zwanghaftes Geldausgaben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, ist eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (insbesondere Koronarinsuffi­zienz) werden Blutdruckkontrollen empfohlen, da vor allem zu Beginn der Behandlung die Gefahr einer Hypotonie besteht.

Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten sind so aufgebaut, dass die Medikation über die Dauer von 24h freigesetzt wird. Bei beschleunigtem gastrointestinalem Durchgang besteht das Risiko einer unvollständigen Freisetzung der Medikation und es können Medikationsrückstände in den Stuhl gelangen.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hinweisen, wurden bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie beobachtet. Daher wird empfohlen, die Behandlung ausschleichend zu beenden (siehe Abschnitt 4.2).

Dopaminagonisten-Absetzsyndrom (DA WS)

DAWS wurde in Verbindung mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Absetzen der Behandlung bei Patienten mit Morbus Parkinson sollte Ropinirol schrittweise reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für ein DAWS bei Patienten mit Impulskontrollstörun­gen sowie bei Patienten unter hohen Tagesdosen und/oder mit hohen kumulativen Dosen von Dopaminagonisten erhöht sein kann. Die Entzugssymptome können Apathie, Angst, Depression, Fatigue, Schwitzen und Schmerzen umfassen und sprechen nicht auf Levodopa an. Vor der schrittweisen Reduktion und dem Absetzen von

Ropinirol sollten die Patienten über mögliche Entzugssymptome aufgeklärt werden. Die Patienten sind während der schrittweisen Reduktion und des Absetzens engmaschig zu überwachen. Bei schweren und/oder anhaltenden Entzugssymptomen kann eine vorübergehende erneute Gabe von Ropinirol in der niedrigsten wirksamen Dosis in Betracht gezogen werden.

Halluzinationen

Halluzinationen sind bekannte Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Dopaminagonisten und Levodopa. Patienten sollten informiert werden, dass Halluzinationen auftreten können.

Sonstige Bestandteile

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Glucose (Bestandteil von Maltodextrin)

Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Rizinusöl

Kann eine Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erfordern würden.

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten wie Sulpirid oder Metoclopramid können die Wirksamkeit von Ropinirol herabsetzen und sollen daher möglichst nicht gleichzeitig angewendet werden.

Erhöhte Ropinirol-Plasmaspiegel wurden bei Patienten unter hoch dosierter Östrogentherapie beobachtet. Bei Patienten unter laufender Hormonsubstitu­tionstherapie kann die Ropinirol-Behandlung in der üblichen Weise eingeleitet werden. Sollte jedoch während der Behandlung mit Ropinirol eine Hormonsubstitu­tionstherapie beendet oder begonnen werden, kann eine Dosisanpassung von Ropinirol entsprechend der klinischen Wirkung erforderlich sein.

Ropinirol wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. In einer Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten (unter Behandlung mit 3 × 2 mg/d Ropinirol Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) zeigte sich, dass Ciprofloxacin die Cmax und AUC von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöht und somit ein Risiko für Nebenwirkungen besteht. Daher muss die Ropinirol-Dosis möglicherweise angepasst werden, wenn unter laufender Behandlung mit Ropinirol Arzneimittel zusätzlich eingesetzt oder aber abgesetzt werden, die als CYP1A2-Inhibitoren wirken (z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin).

In einer Studie zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ropinirol (in der Dosierung 3 × 2 mg/d Ropinirol Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigten sich bei Patienten mit Morbus Parkinson keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Ropinirol oder Theophyllin.

Rauchen induziert den CYP1A2-Metabolismus. Daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Bei Patienten, die eine Kombination von Vitamin K-Antagonisten und Ropinirol erhalten, wurden Fälle von unausgeglichenem INR berichtet. Vermehrte klinische und biologische Überwachung (INR) ist berechtigt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor. Während der Schwangerschaft können die Konzentrationen von Ropinirol allmählich ansteigen (siehe Abschnitt 5.2).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das potenzielle Risiko beim Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, sofern nicht der potenzielle Nutzen für die Patientin das Risiko für den Fetus überwiegt.

Stillzeit

Ropinirol soll während der Stillzeit nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ropinirol Somnolenz und/oder plötzliche Einschlafepisoden aufgetreten sind, müssen angehalten werden, so lange nicht Auto zu fahren und keine Tätigkeiten (wie das Bedienen von Maschinen) auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Reaktionsfähigkeit für sie selbst oder andere ein Verletzungsrisiko oder Lebensgefahr bedeuten kann, bis keine solchen Episoden oder Somnolenz mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.8 Nebenwirkungen

Unerwünschte Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgelistet. Es ist jeweils unterschieden, ob diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen mit Ropinirol als Monotherapie oder als Kombinationsthe­rapie mit Levodopa beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet angegeben.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden entweder bei klinischen Studien bei der Behandlung von Parkinson mit Ropinirol Retardtabletten oder Filmtabletten (sofortige

Freisetzung) bei Dosierungen von bis zu 24 mg/Tag, oder aus Post-Marketing Studien berichtet:

	Monotherapie	Kombinationsthe­rapie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt	Überempfmdlichke­itsreaktionen (einschl. Urtikaria, Angioödem, Exanthem, Pruritus)

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Halluzinationen
		Verwirrtheit
Gelegentlich	Psychotische Reaktionen (außer Halluzinationen) einschließlich Delirium, Wahnvorstellung, Paranoia
Nicht bekannt	krankhafte Spielsucht, gesteigerte Libido, gesteigerter Sexualtrieb, zwanghaftes Ausgeben oder Kaufen, Heißhungeressen und zwanghaftes Essen kann bei Patienten, die mit Dopaminagonisten inklusive Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten behandelt werden, vorkommen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
	Aggression*
	Dopamin-Dysregulations-Syndrom
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Somnolenz	Somnolenz
	Synkope	Dyskinesie***
Häufig	Schwindelanfall (inklusive Vertigo), plötzliches Einschlafen
Gelegentlich	starke Tagesschläfrigkeit
Gefäßerkrankungen
Häufig		Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Sehr häufig	Übelkeit	Übelkeit****
Häufig	Verstopfung, Sodbrennen
	Erbrechen, Abdominalschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt	Reaktionen der Leber, hauptsächlich Anstieg der Leberenzyme
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Periphere Ödeme
	Beinödem
Nicht bekannt	Dopaminagonisten-Absetzsyndrom, einschließlich Apathie, Angst, Depression, Fatigue, Schwitzen und Schmerzen

* Aggression wurde assoziiert mit psychiatrischen Reaktionen als auch mit Zwangssymptomen.

Somnolenz wurde in den klinischen Studien mit Ropinirol als Begleittherapie bei

Verwendung von Ropinirol mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung sehr häufig beobachtet, bei Verwendung von Ropinirol mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung häufig.

* ** Bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinsonscher Erkrankung können bei Behandlungsbeginn mit Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass eine Verminderung der L-Dopa Dosis die Dyskinesie bessern kann (siehe Abschnitt 4.2).

* *** Übelkeit wurde in den klinischen Studien mit Ropinirol als Begleittherapie bei

Verwendung von Ropinirol mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung sehr häufig beobachtet, bei Verwendung von Ropinirol mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung häufig.

Dopaminagonisten-Absetzsyndrom

Nicht-motorische Nebenwirkungen können bei Ausschleichen oder Absetzen von Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol, auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung stehen in Zusammenhang mit der dopaminergen Wirkung von Ropinirol. Sie können durch eine geeignete Behandlung mit Dopaminantago­nisten, wie zum Beispiel Neuroleptika oder Metoclopramid, behoben werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Dopaminerge Mittel, Dopaminagonisten; ATC-Code: N04BC04

Wirkmechanismus

Ropinirol ist ein nichtergoliner D2/D3-Dopaminagonist und wirkt stimulierend auf die Dopaminrezeptoren im Striatum.

Durch die Stimulation der Dopaminrezeptoren im Striatum mildert Ropinirol den für die Parkinson-Krankheit charakteristischen Dopaminmangel.

Aufgrund der Wirkung von Ropinirol im Hypothalamus und in der Hypophyse kommt es zu einer Hemmung der Prolaktinsekretion.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zur Ropinirol-Monotherapie wurde eine 36-wöchige, doppelblinde, dreiphasige Crossover-Studie mit 161 Patienten im Frühstadium des Morbus Parkinson durchgeführt. Diese Studie zeigte die Nichtunterlegenheit von Ropinirol Retardtabletten gegenüber Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) in Bezug auf den primären Endpunkt, den Behandlungsun­terschied der Änderung gegenüber dem Ausgangswert im motorischen Score des UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) (als Äquivalenzgrenze wurden 3 Punkte festgelegt). Der adjustierte mittlere

Unterschied zwischen Ropinirol Actavis ret. Retardtabletten und Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) betrug am Studienendpunkt –0,7 Punkte (95 %-KI [-1,51; 0,10], p = 0,0842).

Nach Umstellung „über Nacht“ auf eine entsprechende Dosis der alternativen Tablettenzube­reitung zeigte sich kein Unterschied im Nebenwirkungsprofil und bei weniger als 3 % der Patienten wurde eine Dosisanpassung erforderlich (in allen Fällen eine Erhöhung um eine Dosisstufe; kein Patient benötigte eine Dosissenkung).

In einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontro­llierten Parallelgruppen­studie wurden Ropinirol Retardtabletten bei Patienten mit unzureichend eingestellter Parkinson-Krankheit unter Levodopa geprüft. Ropinirol zeigte gegenüber Placebo eine klinisch relevante und statistisch signifikante Überlegenheit in Bezug auf den primären Endpunkt, die Änderung der „Off“-Zeit im Wachzustand im Vergleich zum Ausgangswert (adjustierter mittlerer Behandlungsun­terschied –1,7 Stunden (95 %-KI [-2,34; –1,09], p < 0,0001). Dieses Ergebnis wurde durch die sekundären Wirksamkeitspa­rameter „Änderung der Gesamtdauer der „On“-Phasen im Wachzustand im Vergleich zum Ausgangswert“ (+1,7 Stunden (95 %-KI [1,06; 2,33], p < 0,0001) und „Gesamtdauer der „On“-Phasen im Wachzustand ohne quälende Dyskinesien“ (+1,5 Stunden (95 %-KI [0,85; 2,13], p < 0,0001) bestätigt. Besonders hervorzuheben ist, dass sich weder aus den Daten der Tagebucheintra­gungen noch aus den UPDRS-Items Hinweise auf eine Zunahme der „On“-Phasen im Wachzustand mit quälenden Dyskinesien ergaben.

Untersuchung zum Einfluss von Ropinirol auf die kardiale Repolarisation

Eine systematische Studie zur QT-Dauer wurde an männlichen und weiblichen gesunden Probanden durchgeführt, die eine Dosis von einmal täglich 0,5, 1, 2 oder 4 mg Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) erhielten. Unter der 1 mg-Dosis zeigte sich eine maximale QT-Zeit-Verlängerung von 3,46 Millisekunden (Punktschätzung) verglichen mit Placebo. Die Obergrenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Effekt lag bei weniger als 7,5 Millisekunden. Der Einfluss von Ropinirol in höheren Dosen wurde bisher nicht systematisch untersucht.

Die verfügbaren klinischen Daten aus der systematischen Studie zur QT-Zeit-Verlängerung zeigen kein Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung bei Einnahme von Ropinirol in Dosen bis zu 4 mg täglich. Das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung kann dennoch nicht ausgeschlossen werden, da für Dosierungen bis 24 mg/Tag bisher keine systematischen Untersuchungen durchgeführt wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36 %-57 %). Nach oraler Einnahme von Ropinirol Retardtabletten steigt die Plasmakonzentration langsam an und Cmax wird im Allgemeinen nach einer medianen Zeitdauer von 6 bis 10 Stunden erreicht.

In einer Steady-State-Studie mit 25 Parkinson-Patienten, die Ropinirol Retardtabletten in einer Dosierung von einmal täglich 12 mg erhielten, erhöhte sich durch eine fettreiche Mahlzeit die systematische Ropinirol-Exposition (durchschnittlicher Anstieg der AUC um 20 % und die Cmax um 44 %). Tmax verlängerte sich um 3,0 Stunden. Eine klinische Relevanz dieser Veränderungen (z. B. verstärktes Auftreten von Nebenwirkungen) ist jedoch unwahrscheinlich.

Die systemische Ropinirol-Exposition ist bei gleicher Tagesdosis für Ropinirol Retardtabletten und Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) vergleichbar.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Ropinirol ist gering (10–40 %). Wie aufgrund der hohen Lipophilität zu erwarten, hat Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (etwa 7 l/kg).

Biotransformation

Ropinirol wird hauptsächlich über CYP1A2 metabolisiert und seine Metaboliten werden überwiegend renal ausgeschieden. In Tiermodellen zur dopaminergen Funktion war die Wirksamkeit des Hauptmetaboliten mindestens 100-fach schwächer als die von Ropinirol.

Elimination

Ropinirol wird aus dem systemischen Kreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshal­bwertszeit von etwa 6 Stunden entfernt. Die systemische Ropinirol-Exposition (Cmax und AUC) nimmt über den gesamten therapeutischen Bereich in etwa proportional zur Dosis zu. Nach einmaliger vs. wiederholter oraler Verabreichung wurde keine Änderung der Clearance festgestellt. Bei den pharmakokinetischen Parametern zeigte sich eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Bei Verabreichung von Ropinirol Retardtabletten im Steady-State lag die interindividuelle Variabilität für Cmax zwischen 30 % und 55 % und für die AUC zwischen 40 % und 70 %.

Nierenfunktion­seinschränkun­gen

Bei Parkinson-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­seinschränkung wurde keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet.

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter regelmäßiger Hämodialyse ist die orale Clearance von Ropinirol um ungefähr 30 % vermindert. Auch die orale Clearance der Metaboliten SKF-104557 und SKF-89124 war vermindert (um ungefähr 80 % beziehungsweise 60 %). Deshalb ist die empfohlene Maximaldosis für diese Gruppe von Parkinson-Patienten auf 18 mg/Tag begrenzt (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Es ist zu erwarten, dass die physiologischen Veränderungen in der Schwangerschaft (einschließlich einer verminderten CYP1A2 Aktivität) allmählich zu einer erhöhten systemischen Exposition der Mutter gegenüber Ropinirol führen (siehe Abschnitt 4.6).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionsto­xizität

Bei Verabreichung von Ropinirol in maternotoxischen Dosen an trächtige Ratten verminderte sich das fetale Körpergewicht bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (entspricht etwa der doppelten AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), die Zahl abgestorbener Feten erhöhte sich bei 90 mg/kg/Tag (entspricht etwa der 3-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und Fehlbildungen der Zehen traten bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (entspricht etwa der 5-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) vermehrt auf. Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten unter Dosierungen von bis zu 120 mg/kg/Tag (entspricht etwa der 4fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und bei Kaninchen ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Entwicklung.

Toxikologie

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt und umfasst Verhaltensände­rungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptosis und erhöhten Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie unter der Höchstdosis (50 mg/kg/Tag) eine Retinadegeneration beobachtet, die vermutlich in Zusammenhang mit einer verstärkten Lichtexpositi­on stand.

Genotoxizität

In der üblichen Untersuchungsreihe von In-vitro – und In-vivo -Tests wurde keine Genotoxizität festgestellt.

Kanzerogenität

An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei Mäusen zeigten sich keine kanzerogenen Wirkungen und in der Rattenstudie traten als einzige Ropinirol-bedingte Veränderungen eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und

Hodenadenome infolge der Ropinirol-induzierten Hypoprolaktinämie auf. Diese Veränderungen sind als speziesspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.

Sicherheitsphar­makologie

In-vitro -Studien zeigten, dass Ropinirol den vom hERG-regulierten Ionenstrom hemmt. Bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (24 mg/Tag) behandelt werden, liegt die IC50 5-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration (siehe Abschnitt 5.1).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Maltodextrin (enthält Glucose)

Lactose-Monohydrat

Hydriertes Rizinusöl

Hochdisperses wasserfreies Siliziumdioxid

Magnesiumstearat

Farbstoffmischun­g:

[2-mg-Retardtabletten:]

Rotes Eisenoxid (E172)

Gelbes Eisenoxid (E172)

Lactose-Monohydrat

[4-mg- und 8-mg-Retardtabletten:]

Rotes Eisenoxid (E172)

Gelbes Eisenoxid (E172)

Lactose-Monohydrat

Schwarzes Eisenoxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungsgrößen:</e­m>

Packungen mit je 21, 28, 30, 42, 56, 84 oder 90 Retardtabletten in Blisterpackungen (Aluminium/Alu­minium)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76–78

220 Hafnarfjördur

Island

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ropinirol Actavis ret. 2 mg Retardtabletten: 1–31417

Ropinirol Actavis ret. 4 mg Retardtabletten: 1–31418

Ropinirol Actavis ret. 8 mg Retardtabletten: 1–31419

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. März 2017

10. STAND DER INFORMATION

08.2020

Mehr Informationen über das Medikament Ropinirol Actavis ret. 2 mg Retardtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31417
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf, Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjördur, Island