Rabeprazol ADOH 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rabeprazol ADOH 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Rabeprazol Natrium, entsprechend 18,85 mg Rabeprazol. Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 4 mg Rabeprazol Natrium, entsprechend 3,78 mg Rabeprazol.

Jede Durchstechflasche enthält 0,18 mg - 1,76 mg Natriumhydroxid, entsprechend 0,1 mg - 1,0 mg Natrium.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 2.2 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißer oder gelblich-weißer poröser Kuchen oder Pulver.

pH-Wert: 10,0 - 12,0.

Osmolarität: 80 - 140 mOsmol/kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Rabeprazol ADOH wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung:

• des akuten Ulcus duodeni;
• des akuten benignen Ulcus ventriculi;
• der symptomatischen erosiven oder ulzerativen gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD), wenn eine orale Einnahme nicht möglich bzw. angezeigt ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die intravenöse Verabreichung von Rabeprazol wird nur dann empfohlen, wenn eine orale Anwendung nicht angezeigt ist. Zur intravenösen Anwendung liegen Daten für bis zu 7 Tage vor. Daher sollte, sobald eine orale Therapie möglich ist, die intravenöse Therapie beendet und die Therapie oral mit Rabeprazol Filmtabletten fortgeführt werden.

Dosierung

Erwachsene/Ältere Patienten

Akutes Ulcus duodeni und akutes benignes Ulcus ventriculi

Die empfohlene Dosis bei akutem Ulcus duodeni und akutem benignen Ulcus ventriculi beträgt 20 mg, die als einmalige intravenöse Bolusinjektion einmal täglich morgens über 2 bis 7 Tage verabreicht wird. Die Behandlung kann mit Rabeprazol Filmtabletten fortgesetzt werden.

Erosive oder ulzerative gastro-ösophageale Refluxkrankheit (GERD)

Die empfohlene Dosis für diese Erkrankung beträgt 20 mg, die als einmalige intravenöse Bolusinjektion einmal täglich über 2 bis 7 Tage verabreicht wird.

Die Behandlung kann mit Rabeprazol-Filmtabletten fortgesetzt werden.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen.

Kinder und Jugendliche

Rabeprazol Natrium 20 mg wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, da für diese Altersgruppe keine Anwendungserfahrungen vorliegen.

Art der Anwendung

Die intravenöse Verabreichung von Rabeprazol wird nur dann empfohlen, wenn eine orale Einnahme nicht möglich ist.

Die rekonstituierte Lösung ist ausschließlich als intravenöse Bolusinjektion (über einen Zeitraum von mindestens 2 Minuten) zu verabreichen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Rabeprazol Natrium 20 mg ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Auch wenn es unter der Therapie mit Rabeprazol Natrium zu einem klinischen Ansprechen im Sinne einer Symptombesserung kommt, kann eine Krebserkrankung des Magens oder Ösophagus vorliegen. Vor Therapiebeginn mit Rabeprazol Natrium sollte deshalb die Möglichkeit einer Krebserkrankung ausgeschlossen werden.

Während einer Langzeittherapie (insbesondere wenn die Behandlungsperiode ein Jahr überschreitet) sollten die Patienten regelmäßigen Kontrollen unterzogen werden.

Das Risiko einer Kreuzallergie mit anderen. Protonenpumpeninhibitoren (PPI) oder mit substituierten Benzimidazolen kann nicht ausgeschlossen werden.

Im Rahmen der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen wurde über Blutdyskrasie (Thrombozytopenie und Neutropenie) berichtet. In der Mehrzahl der Fälle, bei denen keine andere Ätiologie festgestellt werden konnte, waren diese Ereignisse unkompliziert und bildeten sich nach dem Absetzen von Rabeprazol zurück.

Veränderungen der Leberenzyme wurden in klinischen Prüfungen beobachtet und auch nach Markteinführung gemeldet. In der Mehrzahl der Fälle, bei denen keine andere Ätiologie festgestellt werden konnte, waren diese Ereignisse komplikationslos und bildeten sich nach dem Absetzen von Rabeprazol zurück.

In einer Studie an Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wurden im Vergleich mit alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollgruppen keine Hinweise auf signifikante Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit dem Arzneimittel festgestellt. Da jedoch keine klinischen Daten über die Anwendung von Rabeprazol ADOH zur Behandlung von Patienten mit hochgradigen Leberfunktionsstörungen vorliegen, sollte der verordnende Arzt bei Behandlungsbeginn mit Rabeprazol Natrium 20 mg bei dieser Patientengruppe besondere Aufmerksamkeit walten lassen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Atazanavir und Rabeprazol Natrium 20 mg wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit PPI, einschließlich Rabeprazol Natrium 20 mg, kann möglicherweise das Risiko für gastrointestinale Infektionen mit Bakterien wie Salmonella, Campylobacter und Clostridium difficile erhöhen (siehe Abschnitt 5.1).

PPI, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass PPI das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr, mit PPI wie Rabeprazol Natrium 20 mg behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie wie Erschöpfung, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikuläre Arrhythmie können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und somit übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPI.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPI mit Digoxin oder anderen Arzneimitteln einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten, die Rabeprazol einnehmen, wurde eine akute tubulointerstitielle Nephritis (TIN) beobachtet, die während der Rabeprazol-Therapie jederzeit auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8). Eine akute tubulointerstitielle Nephritis kann zu Nierenversagen führen.

Bei Verdacht auf eine TIN muss Rabeprazol abgesetzt und umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Gleichzeitige Verabreichung von Rabeprazol und Methotrexat

Einigen Studien zufolge könnte die gleichzeitige Verabreichung von PPI und Methotrexat (vor allem bei hoher Dosierung; siehe hierzu die Fachinformation von Methotrexat) den Serumspiegel von Methotrexat und/oder dessen Metaboliten erhöhen und verlängern, was möglicherweise zu einer Methotrexat-Toxizität führen kann. Während einer Hochdosis-Therapie mit Methotrexat sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit PPI bei einigen Patienten in Betracht gezogen werden.

Auswirkung auf die Vitamin-B12-Resorption

Rabeprazol Natrium kann, wie alle säurehemmenden Arzneimittel, die Aufnahme von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie reduzieren. Dies sollte in der Langzeittherapie bei Patienten mit einem reduzierten körpereigenen Speicher oder bei Risikofaktoren für eine reduzierte Vitamin-B12-Aufnahme beachtet werden oder wenn entsprechende klinische Symptome beobachtet werden.

Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

PPI werden mit sehr wenigen Fällen von SCLE in Zusammenhang gebracht. Falls es zu Läsionen kommt, insbesondere an sonnenexponierten Hautstellen, und falls diese mit einer Arthralgie einhergehen, sollte der Patient unverzüglich einen Arzt aufsuchen, der einen Abbruch der Therapie mit Rabeprazol Natrium 20 mg in Erwägung ziehen sollte. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem PPI kann das Risiko eines SCLE unter der Anwendung anderer PPIs erhöhen.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Rabeprazol Natrium 20 mg mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht wieder im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des PPI zu wiederholen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Rabeprazol Natrium wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, da für diese Altersgruppe keine Anwendungserfahrungen vorliegen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rabeprazol Natrium bewirkt eine starke und langanhaltende Hemmung der Magensäuresekretion. Es können deshalb Wechselwirkungen mit Substanzen auftreten, deren Resorption pH-abhängig ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Rabeprazol Natrium mit Ketoconazol oder Itraconazol kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmaspiegel der Antimykotika führen. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung im Einzelfall zu prüfen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.

In klinischen Studien wurden Antazida zusammen mit Rabeprazol Natrium 20 mg verabreicht, und in einer speziellen Arzneimittel-Interaktionsstudie wurde keine Wechselwirkung mit flüssigen Antazida beobachtet.

Die gleichzeitige Verabreichung von Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) oder von Atazanavir 400 mg mit Lansoprazol (60 mg einmal täglich) führte bei gesunden Probanden zu einer deutlichen Verminderung der Aufnahme von Atazanavir. Die Resorption von Atazanavir ist pH- abhängig. Für andere PPIs sind ähnliche Ergebnisse zu erwarten, obwohl hierfür keine klinischen Studien vorliegen. Daher sollten PPI einschließlich Rabeprazol nicht zusammen mit Atazanavir gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Methotrexat

Fallberichten, veröffentlichten populationspharmakokinetischen Studien und retrospektiven Analysen zufolge, könnte die gleichzeitige Verabreichung von PPI mit Methotrexat (vor allem bei hoher Dosierung; siehe hierzu die Fachinformation von Methotrexat) den Serumspiegel von Methotrexat und/oder dessen Metabolit Hydroxymethotrexat erhöhen und verlängern. Es wurden jedoch keine formalen Interaktionsstudien von Methotrexat mit PPI durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Beim Menschen liegen keine Daten zur Sicherheit von Rabeprazol während der Schwangerschaft vor. Reproduktionsstudien, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, ergaben keinen Hinweis auf Fertilitätsstörungen oder foetale Schädigungen durch Rabeprazol Natrium, obwohl die Substanz bei der Ratte schwach plazentagängig ist. Rabeprazol Natrium 20 mg ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rabeprazol Natrium beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien bei stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Allerdings wird Rabeprazol Natrium bei der Ratte in die Milch ausgeschieden. Deshalb darf Rabeprazol Natrium 20 mg während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften und des Sicherheitsprofils ist nicht anzunehmen, dass Rabeprazol Natrium 20 mg die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Falls es aber aufgrund von Schläfrigkeit zu einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit kommt, ist von der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und vom Bedienen komplizierter Maschinen abzuraten.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit Rabeprazol waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, abdominale Schmerzen, Asthenie, Flatulenz, Exanthem und Mundtrockenheit. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mäßig und nur vorübergehend.

Über folgende Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien und im Rahmen der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen berichtet.

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

¹Einschließlich Schwellungen im Gesichtsbereich, Hypotonie und Dyspnoe

²Erythem, bullöses Arzneimittelexanthem und Überempfindlichkeitsreaktionen bildeten sich in der Regel nach Absetzen der Behandlung zurück.

³Selten wurde bei Patienten mit zugrunde liegender Leberzirrhose über eine hepatische Enzephalopathie berichtet. Der verordnende Arzt sollte bei Behandlungsbeginn mit Rabeprazol ADOH bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz besondere Aufmerksamkeit walten lassen (siehe Abschnitt 4.4).

⁴Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43(0) 50 555 36207

Website: http://www,basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Die bisherigen Erfahrungen mit vorsätzlicher oder versehentlicher Überdosierung sind begrenzt. Die maximale bekannte Exposition lag bei bis zu zweimal täglich 60 mg oder einmal täglich 160 mg. Unerwünschte Wirkungen sind im Allgemeinen geringgradig, spiegeln das bekannte Nebenwirkungsprofil wider und klingen ohne spezifische Maßnahmen wieder ab. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Rabeprazol Natrium ist weitgehend proteingebunden und daher nicht dialysierbar. Wie bei jeder Überdosierung sollten symptomatische und generelle Unterstützungsmaßnahmen angewendet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alimentäres System und Stoffwechsel, Mittel bei peptischem Ulkus und gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD), Protonenpumpenhemmer, ATC-Code: A02BC04

Wirkmechanismus

Rabeprazol Natrium gehört zu der Substanzklasse der antisekretorisch wirkenden substituierten Benzimidazole, die weder als Anticholinergika noch als H2-Rezeptor-Antagonisten wirken, sondern durch spezifische Blockade des Enzyms H+/K+-ATPase (Säure- oder Protonenpumpe) die Magen säuresekretion unterdrücken. Die Wirkung ist dosisabhängig und führt unabhängig vom Stimulus zur Hemmung der basalen und der stimulierten Säuresekretion. Als schwache Base reichert sich Rabeprazol im sauren Milieu der Parietalzelle an. Rabeprazol wird durch Protonierung in die aktive Sulfenamidform umgewandelt und reagiert dann mit den verfügbaren Cysteinen der Protonenpumpe.

Antisekretorische Aktivität

24-Stunden-pH-Metrie

An 24 gesunden Probanden wurde eine Mehrfachdosisstudie durchgeführt, in der die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rabeprazol nach intravenöser Verabreichung (20 mg) und oraler Einnahme (20 mg magensaftresistente Tabletten) einmal täglich über 5 Tage verglichen wurden. Der mittlere Prozentsatz der Zeit, in der der pH-Wert am Tag 5 nach der Verabreichung bei ≥ 4 lag, betrug 69 % (95 %-KI: 60,1-78,0) in der IV- Rabeprazol-Gruppe und 73,5 % (95 %-KI: 64,6-82,5) in der oralen Rabeprazol-Gruppe (p=0,47).

Säuresekretion

Nach oraler Gabe von 20 mg Rabeprazol Natrium setzt die antisekretorische Wirkung innerhalb einer Stunde ein, und die maximale Wirkung wird innerhalb von zwei bis vier Stunden erzielt. Die Hemmung der basalen bzw. der durch Nahrung stimulierten Säuresekretion beträgt 23 Stunden nach der Initialdosis von Rabeprazol Natrium 69 % bzw. 82 %, und die Hemmung hält bis zu 48 Stunden an. Die Hemmwirkung von RabeprazolNatrium auf die Säuresekretion nimmt bei wiederholter einmal täglicher Gabe leicht zu und erreicht nach drei Tagen einen Steady-State.

Nach Absetzen des Arzneimittels normalisiert sich die sekretorische Aktivität innerhalb von zwei bis drei Tagen.

Ein verringerter Säuregrad im Magen, die durch unterschiedliche Faktoren, einschließlich PPI wie Rabeprazol, ausgelöst werden kann, erhöht die Zahl der natürlich vorkommenden Bakterien im Gastrointestinaltrakt. Die Behandlung mit PPI kann möglicherweise das Risiko für gastrointestinale Infektionen mit Bakterien wie Salmonella, Campylobacter und Clostridium difficile erhöhen.

Wirkungen auf die Serumkonzentration von Gastrin

In klinischen Studien erhielten die Patienten bis zu 43 Monate lang eine orale Therapie mit 10 oder 20 mg Rabeprazol Natrium einmal täglich. Die Serumkonzentration von Gastrin stieg als Ausdruck der Hemmwirkung auf die Säuresekretion in den ersten zwei bis acht Wochen an und blieb stabil, solange die Behandlung fortgesetzt wurde. Nach Absetzen der Therapie erreichte die Gastrin-Konzentration in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Wochen wieder die Ausgangswerte.

In Magenbiopsien aus dem Antrum und dem Fundus von mehr als 500 Patienten, die bis zu acht Wochen lang Rabeprazol oder eine Vergleichssubstanz erhalten hatten, fanden sich keine Veränderungen der ECL-Zellhistologie, des Schweregrades der Gastritis, der Inzidenz von atrophischer Gastritis oder intestinaler Metaplasie bzw. des Verteilungsmusters der H.pylori-Infektion. Bei über 250 Patienten, die während einer 36-monatigen kontinuierlichen Behandlung überwacht wurden, konnten keine signifikanten Änderungen der Ausgangsbefunde festgestellt werden.

Andere Wirkungen

Bisher wurden keine systemischen Wirkungen von Rabeprazol Natrium auf das ZNS,das Herz-Kreislaufsystem oder das respiratorische System beobachtet.

Die zweiwöchige tägliche Gabe von 20 mg Rabeprazol Natrium per os hatte keine Auswirkungen auf die Schilddrüsenfunktion, den Kohlenhydratstoffwechsel oder die Plasmakonzentrationen von Parathormon, Cortisol, Östrogen, Testosteron, Prolactin, Cholecystokinin, Sekretin, Glucagon, follikelstimulierendem Hormon (FSH), luteinisierendem Hormon (LH), Renin, Aldosteron oder Somatotropin.

Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Rabeprazol Natrium keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Amoxicillin aufweist. Bei einer gleichzeitigen Gabe von Amoxicillin oder Clariythromycin zur Eradikation einer H.pylori-Infektion des oberen Gastrointestinaltraktes werden die Plasmakonzentrationen dieser Substanzen durch Rabeprazol nicht beeinträchtigt.

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt die Serumgastrinkonzentration als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Chromogranin A (CgA) steigt aufgrund der herabgesetzten gastrischen Azidität ebenfalls an. Erhöhte CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass die Behandlung mit PPI fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollte. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat für das Referenzarzneimittel, das Rabeprazol Natrium enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Therapie der Gastroösophagealen Refluxkrankheit gewährt.

(siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat für das Referenzarzneimittel, das Rabeprazol Natrium enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Therapie des Zollinger-Ellison-Syndroms, des Ulcus duodeni und des Ulcus ventriculi gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Rabeprazol reichert sich nicht an, und die Pharmakokinetik von Rabeprazol veränderte sich nicht mit der Zeit nach einer einmal-täglichen wiederholten intravenösen Verabreichung von 20 mg Rabeprazol über 5 Tage.

Verteilung

Rabeprazol wird zu etwa 97 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination

Rabeprazol Natrium wird wie auch andere PPI durch das Cytochrom P450-System (CYP 450) in der Leber verstoffwechselt. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Rabeprazol Natrium durch Isoenzyme von CYP450 (CYP2C19 und CYP3A4) metabolisiert wird. In diesen Studien bewirkte Rabeprazol im Bereich der beim Menschen erwarteten Plasmakonzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung von CYP3A4. Obwohl in-vitro-Untersuchungen nicht in jedem Fall Rückschlüsse auf die Abläufe in vivo zulassen, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass keine Wechselwirkung zwischen Rabeprazol und Ciclosporin zu erwarten ist. Beim Menschen sind der Thioäther (M1) und die Carbonsäure (M6) die beiden wichtigsten Metaboliten im Plasma; das Sulfon (M2), der Desmethyl-Thioäther (M4) und das Mercaptursäurekonjugat (M5) sind unbedeutendere Metaboliten, die in niedrigerer Konzentration auftreten. Lediglich der Desmethyl-Metabolit (M3) ist schwach antisekretorisch wirksam, kommt jedoch im Plasma nicht vor.

Nach Gabe einer oralen Einmaldosis von 20 mg ¹⁴C-markiertem Rabeprazol Natrium wurde im Urin keine unveränderte Substanz ausgeschieden. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte zu ca. 90 % im Urin in Form von zwei Metaboliten – einem Mercaptursäurekonjugat (M5) und einer Carbonsäure (M6) – sowie in Form von zwei unbekannten Metaboliten. Der Rest der Dosis wurde in den Fäzes wiedergefunden.

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit im Steady-State nach intravenöser Verabreichung von Rabeprazol Natrium beträgt etwa 1,8 (± 1,0) Stunden.

Geschlecht

Nach einer Einzeldosis von 20 mg Rabeprazol gibt es – korrigiert nach Körpermasse und Größe – bezüglich pharmakokinetischer Parameter keine signifikanten Geschlechtsunterschiede.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit stabiler terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 5 ml/min/1,73 m²) war die Verfügbarkeit von Rabeprazol ganz ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC und C_max waren bei diesen Patienten um ca. 35 % niedriger als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Rabeprazol betrug bei gesunden Probanden 0,82 Stunden, bei Patienten während der Hämodialyse 0,95 Stunden und nach der Dialyse 3,6 Stunden. Die Clearance des Präparates betrug bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz etwa das Zweifache derer bei gesunden Probanden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger chronischer Leberinsuffizienz war nach einer Einzelgabe von 20 mg Rabeprazol die AUC doppelt so groß und die Halbwertszeit zwei- bis dreimal so lang wie bei gesunden Probanden. Dagegen betrug die Zunahme der AUC nach siebentägiger Anwendung von täglich 20 mg nur das 1,5fache und die C_max nur das 1,2fache. Die Halbwertszeit von Rabeprazol betrug bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion 12,3 Stunden im Vergleich zu 2,1 Stunden bei gesunden Probanden. Die pharmakodynamische Wirkung (pH des Magensaftes) war in beiden Gruppen klinisch vergleichbar.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten war die Elimination von Rabeprazol leicht vermindert. Nach siebentägiger Gabe von täglich 20 mg Rabeprazol Natrium betrug die AUC annähernd das Doppelte, die Cmax lag um 60 % und die Halbwertszeit um ca. 30 % höher im Vergleich zu jungen gesunden Probanden. Es fanden sich aber keine Hinweise auf eine Akkumulation von Rabeprazol.

CYP2C19 Polymorphismus

Bei CYP2C19 langsamen Metabolisierern betrugen nach siebentägiger Gabe von täglich 20 mg Rabeprazol die AUC und Halbwertszeit ca. das 1,9- und 1,6fache der entsprechenden Parameter bei schnellen Metabolisierern, wohingegen die C_max nur um 40 % gestiegen war.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien wurden Wirkungen nur dann beobachtet, wenn Dosen verabreicht wurden, die deutlich über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird daher als gering bewertet.

Studien zur Mutagenität erbrachten keine eindeutigen Ergebnisse. Tests an Maus-Lymphom-Zelllinien waren positiv, dagegen waren der In-vivo Mikronukleustest sowie In-vivo und In-vitro DNS- Reparaturtests negativ. Die präklinischen Daten aus den Studien zum kanzerogenen Potential lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Nicht angebrochene Behälter: 2 Jahre

Rekonstituierte Lösung:

Aus mikrobiologischer Sicht und im Hinblick auf die Stabilität sollte die rekonstituierte Lösung sofort nach Zubereitung

verwendet werden. Falls die Verwendung nicht sofort erfolgt, liegen die In-Use-Lagerungszeiten und Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Die Lösung kann in der Regel 4 Stunden bei Raumtemperatur und 24 Stunden bei 2–6 °C sicher aufbewahrt werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Die Durchstechflasche fest verschlossen halten. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5-ml-Durchstechflasche aus farblosem Typ I-Glas mit grauem 20-mm-Brombutylgummistopfen, verschlossen mit einer 20-mm-Aluminium-Flip-off-Kappe.

Jede Faltschachtel enthält 1 Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zur Rekonstitution sollten 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zum Inhalt der Durchstechflasche hinzugefügt werden, um eine klare, farblose bis schwach gelbe Lösung herzustellen. Nicht rekonstituieren, wenn der Inhalt der Durchstechflasche Verfärbungen aufweist oder schwarz erscheint.

Die Lösung muss unmittelbar vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Die Lösung sollte nur dann verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ADOH B.V.

Godfried Bomansstraat 31

6543JA Nijmegen

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}

10. STAND DER INFORMATION

August 2024

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig