Pantoprazol AptaPharma 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pantoprazol AptaPharma 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Pantoprazol (als Natrium-Sesquihydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält 2,65 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis fast weißes lyophilisiertes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Pantoprazol AptaPharma ist angezeigt bei Erwachsenen zur Behandlung von:

• Refluxösophagitis.
• Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür.
• Zollinger-Ellison-Syndrom und andere pathologische hypersekretorische Zustände.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel muss durch medizinisches Fachpersonal und unter angemessener medizinischer Überwachung angewendet werden.

Die intravenöse Gabe von Pantoprazol AptaPharma wird nur empfohlen, wenn eine orale Anwendung nicht angezeigt ist. Es liegen Daten für die intravenöse Anwendung von bis zu 7 Tagen vor. Daher ist, sobald eine orale Therapie möglich ist, die intravenöse Therapie mit Pantoprazol AptaPharma zu beenden und stattdessen 40 mg Pantoprazol p.o. zu verabreichen.

Dosierung

Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Refluxösophagitis

Die empfohlene intravenöse Dosierung ist eine Durchstechflasche Pantoprazol AptaPharma (40 mg Pantoprazol) pro Tag.

Zollinger-Ellison-Syndrom und andere pathologische hypersekretorische Zustände Für die Langzeittherapie von Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen pathologischen hypersekretorischen Zuständen, sollen die Patienten ihre Behandlung mit einer täglichen Dosis von 80 mg Pantoprazol AptaPharma beginnen. Im Anschluss kann die Dosierung nach Bedarf, durch die Messung der Magensäuresekretion als Orientierungshilfe, erhöht oder erniedrigt werden. Bei Dosen von mehr als 80 mg täglich ist die Dosis aufzuteilen und zweimal täglich zu verabreichen. Eine zeitweilige Erhöhung der Dosierung auf über 160 mg Pantoprazol ist möglich, darf aber nicht länger angewendet werden, als für eine ausreichende Kontrolle der Säuresekretion erforderlich ist. Falls eine rasche Kontrolle der Säuresekretion erforderlich ist, ist eine Anfangsdosis von 2 x 80 mg Pantoprazol AptaPharma bei den meisten Patienten ausreichend um innerhalb einer Stunde einen Rückgang der Säureproduktion in den Zielbereich (<10 mEq/h) zu erreichen.

Besondere Populationen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz darf eine Dosierung von 20 mg Pantoprazol (1/2 Durchstechflasche von 40 mg Pantoprazol) täglich nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Personen

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pantoprazol AptaPharma bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung von Pantoprazol AptaPharma bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Die derzeit verfügbaren Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung für eine Dosierung abgegeben werden.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Eine gebrauchsfertige Lösung wird in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung hergestellt. Die hergestellte Lösung kann direkt oder nach Mischen mit 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung verabreicht werden. Die rekonstituierte Lösung ist klar, transparent, farblos oder leicht gelblich.

Nach der Zubereitung muss die Lösung innerhalb von 12 Stunden angewendet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Das Arzneimittel muss über 2-15 Minuten intravenös verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bösartige Magenerkrankungen

Ein symptomatisches Ansprechen auf Pantoprazol kann die Symptome bösartiger Magenerkrankungen maskieren und so die Diagnosestellung verzögern. Bei Auftreten jeglicher Warnsymptome (z. B. erheblicher, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis, Anämie oder Meläna) und wenn Verdacht auf ein Magengeschwür besteht oder ein solches vorliegt, muss eine bösartige Erkrankung ausgeschlossen werden.

Wenn die Symptome trotz adäquater Behandlung weiter bestehen bleiben, müssen weitere Untersuchungen in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion müssen die Leberenzyme während der Behandlung mit Pantoprazol überwacht werden. Bei einem Anstieg der Leberenzyme hat die Behandlung beendet zu werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit HIV-Proteasehemmern

Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit HIV-Proteasehemmern (wie Atazanavir), deren Absorption vom sauren pH-Wert im Magen abhängig ist, wird aufgrund der signifikant reduzierten Bioverfügbarkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bakterielle gastrointestinale Infektionen

Die Behandlung mit Pantoprazol AptaPharma kann zu einem leicht erhöhten Risiko für Magen-Darm-Infektionen führen, die durch Bakterien wie Salmonellen und Campylobacter oder C. difficile verursacht werden.

Hypomagnesiämie

Bei Patienten die für mindestens 3 Monate, in den meisten Fällen aber für 1 Jahr, mit PPIs (Protonenpumpenhemmern), wie Pantoprazol AptaPharma, behandelt wurden, wurde schwere Hypomagnesiämie berichtet. Schwere Erscheinungsformen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindel und ventrikulärer Arrythmie können auftreten. Sie können schleichend beginnen und übersehen werden.

Hypomagnesiämie kann zu Hypokalzämie und/oder Hypokaliämie führen (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie (und die mit der Hypomagnesiämie verbundene Hypokalzämie und/oder Hypokaliämie) nach Magnesiumersatz und Absetzen der PPI.

Bei Patienten, bei denen eine längere Behandlung zu erwarten ist oder die PPI zusammen mit Digoxin oder Arzneimitteln, die eine Hypomagnesiämie verursachen können (z. B. Diuretika), einnehmen, muss das medizinische Fachpersonal erwägen, den Magnesiumspiegel vor Beginn der PPI-Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung zu messen.

Knochenbrüche

Protonenpumpenhemmer können, besonders wenn sie in hohen Dosen und über einen langen Zeitraum (> 1 Jahr) angewendet werden, das Risiko für Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, überwiegend bei älteren Personen oder bei Personen mit anderen bekannten Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpenhemmer das allgemeine Risiko für Frakturen um 10-40% erhöhen können. Ein Teil dieses Anstiegs kann durch andere Risikofaktoren verursacht werden. Patienten mit Osteoporose-Risiko sind gemäß den aktuellen klinischen Richtlinien zu behandeln und ausreichend mit Vitamin D und Calcium zu versorgen.

Subakuter kutaner Lupus erythematosus (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, muss der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal muss erwägen, Pantoprazol AptaPharma abzusetzen. SCLE nach vorhergehender Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpenhemmer erhöhen.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A (CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, muss die Behandlung mit Pantoprazol AptaPharma mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, das heißt es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel mit pH-Wert abhängiger Resporption Pharmakokinetik

Aufgrund der profunden und langdauernden Hemmung der Magensäuresekretion, kann Pantoprazol die Resorption anderer Arzneimittel, für die der gastrische pH-Wert eine entscheidende Komponente für die orale Bioverfügbarkeit darstellt, beeinträchtigen, z.B. manche Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und andere Arzneimittel wie Erlotinib.

HIV-Proteasehemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit HIV-Proteasehemmern (wie Atazanavir), deren Absorption vom sauren pH-Wert im Magen abhängig ist, wird aufgrund der signifikant reduzierten Bioverfügbarkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn die Kombination von HIV-Proteasehemmern mit einem Protonenpumenhemmer nicht zu vermeiden ist, wird eine engmaschige klinische Überwachung (z.B. der Viruslast) empfohlen. Eine Pantoprazol Dosis von 20 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die Dosierung des HIV-Proteasehemmers muss eventuell angepasst werden.

Cumarin-Antikoagulanzien (Phenprocoumon oder Warfarin)

Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit Warfarin oder Phenprocoumon hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Warfarin, Phenprocoumon oder den INR-Wert. Allerdings gab es Berichte über ein Ansteigen des INR-Wertes und der Prothrombinzeit bei Patienten, die gleichzeitig PPIs und Warfarin oder Phenprocoumon erhalten haben. Ein Ansteigen des INR-Wertes und der Prothrombinzeit kann zu abnormalen Blutungen und sogar zum Tod führen. Patienten, die mit Pantoprazol und Warfarin oder Phenprocoumon behandelt werden, müssen auf ein Ansteigen des INR-Wertes und der Prothrombinzeit hin überwacht werden.

Methotrexat

Bei gleichzeitiger Anwendung von hohen Dosen Methotrexat (z.B. 300 mg) und Protonenpumpenhemmern wurde bei manchen Patienten ein Anstieg der Methotrexatspiegel berichtet. Deshalb muss bei Anwendung von Methotrexat in hohen Dosen, wie z.B. bei Krebs und Psoriasis, ein vorübergehendes Absetzen von Pantoprazol in Erwägung gezogen werden.

Andere Interaktionsstudien

Pantoprazol wird weitgehend über das Cytochrom P450 Enzymsystem in der Leber metabolisiert. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19, andere Metabolisierungswege umfassen die Oxidation durch CYP3A4.

Bei Interaktionsstudien mit Arzneimitteln, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Diazepam, Glibenclamid, Nifedipin und einem oralen Kontrazeptivum, welches Levonorgestrel und Ethinylöstradiol enthielt, ließen sich jedoch keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen nachweisen.

Eine Wechselwirkung von Pantoprazol mit anderen Arzneimitteln oder Verbindungen, die über das gleiche Enzymsystem verstoffwechselt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Ergebnisse aus einer Reihe von Interaktionsstudien zeigen, dass Pantoprazol weder die Metabolisierung von Wirkstoffen über CYP1A2 (wie Koffein, Theophyllin), CYP2C9 (wie Piroxicam, Diclofenac, Naproxen), CYP2D6 (wie Metoprolol), CYP2E1 (wie Ethanol), noch die mit p- Glycoprotein verbundene Resorption von Digoxin beeinflusst.

Mit gleichzeitig verabreichten Antazida gab es keine Wechselwirkungen.

Es wurden auch Wechselwirkungsstudien durchgeführt, bei denen Pantoprazol gleichzeitig mit den entsprechenden Antibiotika verabreicht wurde (Clarithromycin, Metronidazol, Amoxicillin). Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden.

Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen oder anregen

CYP2C19 Inhibitoren wie zum Beispiel Fluvoxamin könnten die systemische Belastung mit Pantoprazol erhöhen. Eine Dosis-Reduktion könnte bei Patienten, die über einen langen Zeitraum mit hohen Pantoprazol-Dosen behandelt werden oder bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, in Betracht gezogen werden.

Enzyminduktoren, die CYP2C19 und CYP3A4 beeinflussen, wie zum Beispiel Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), können die Plasma-Konzentrationen von PPIs, die durch diese Enzymsysteme metabolisiert werden, reduzieren.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine mäßige Datenmenge bei Schwangeren (zwischen 300 und 1.000 Schwangerschaftsausgänge) weist nicht auf zu Missbildungen führende oder fötale/neonatale Toxizität von Pantoprazol 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung hin.

In tierexperimentellen Studien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme ist die Anwendung von Pantoprazol AptaPharma in der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermieden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Pantoprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es liegen nur ungenügende Informationen über die Ausscheidung von Pantoprazol in die menschliche Muttermilch vor, es wurde aber über die Ausscheidung von Pantoprazol in die Muttermilch berichtet. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Pantoprazol AptaPharma verzichtet werden soll/die Behandlung mit Pantoprazol zu unterbrechen ist, muss daher der sowohl Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Pantoprazol AptaPharma für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität nach der Verabreichung von Pantoprazol (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Pantoprazol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Arzneimittel-Nebenwirkungen wie Schwindel und Sehstörungen können auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei etwa 5 % der Patienten kann das Auftreten von Nebenwirkungen (UAWs) erwartet werden. Die am häufigsten berichtete UAW ist Thrombophlebitis an der Injektionsstelle. Diarrhoe und Kopfschmerzen treten bei ca. 1 % der Patienten auf.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die untenstehende Tabelle führt die unter Pantoprazol berichteten Nebenwirkungen in folgender Häufigkeitsangabe an:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es ist nicht möglich alle Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden, einer Häufigkeitsklasse zuzuordnen. Daher werden diese mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ versehen.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei Pantoprazol während klinischer Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden.

⁽¹⁾ Hypokalzämie in Verbindung mit Hypomagnesiämie

⁽²⁾ Muskelspasmus als Folge von Elektrolytstörungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts von Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen nicht bekannt.

Systemische Expositionen mit bis zu 240 mg, die intravenös über 2 Minuten verabreicht wurden, wurden gut vertragen.

Da Pantoprazol weitgehend proteingebunden ist, ist es nicht ohne weiteres dialysierbar.

Sollte es zu einer Überdosierung mit klinischen Zeichen einer Vergiftung kommen, können abgesehen von symptomatischer und unterstützender Behandlung keine spezifischen therapeutischen Empfehlungen gegeben werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei säurebedingten Erkrankungen, Mittel bei peptischem Ulkus und gastroesophagealer Refluxkrankheit, Protonenpumpenhemmer, ATC Code: A02BC02

Wirkmechanismus

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das die Sekretion von Salzsäure im Magen durch spezifische Blockade der Protonenpumpen der Parietalzellen hemmt.

Pantoprazol wird im sauren Kompartiment der Parietalzelle in die aktive Form umgelagert und hemmt die H+/K+-ATPase, d.h. die Endstufe der Salzsäureproduktion im Magen. Die Hemmung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale als auch auf die stimulierte Magensäuresekretion. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 2 Wochen Symptomfreiheit erreicht. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern und H2-Rezeptorenblockern wird durch die Behandlung mit Pantoprazol die Magensäure reduziert, wodurch es zu einem Gastrinanstieg proportional zu der Säurereduktion kommt. Der Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pantoprazol an das Enzym distal zur Rezeptorebene bindet, kann es die Säuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) hemmen. Pantoprazol hat nach oraler und intravenöser Gabe den gleichen Effekt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Nüchtern-Gastrinwerte steigen unter Pantoprazol an. Dieser Anstieg führt bei kurzzeitiger Anwendung meist nicht zu einem Anstieg über die obere Normgrenze hinaus. Eine Langzeittherapie führt in der Folge aber in den meisten Fällen zu einer Verdoppelung der Gastrinwerte. Ein übermäßiger Anstieg tritt jedoch nur in Einzelfällen auf. In der Folge kommt es in seltenen Fällen in der Langzeitanwendung zu einer leichten bis mäßigen Vermehrung spezieller endokriner (ECL = enterochromaffin-like) Zellen des Magens (einfache bis adenomatöse Hyperplasie). Die Entstehung von Karzinoidvorstufen (atypische Hyperplasien) oder Magenkarzinoiden, wie sie in Tierversuchen berichtet wurden (siehe Abschnitt 5.3) wurden beim Menschen jedoch nicht beobachtet.

Den Ergebnissen von Tierversuchen zufolge ist ein Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Pantoprazol, welche ein Jahr übersteigt, auf die endokrinen Parameter der Schilddrüsen nicht völlig auszuschließen.

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollen. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Charakteristika nach Einmal- und Mehrfachgabe unterscheiden sich nicht. Im Dosisbereich von 10 bis 80 mg ist die Plasmakinetik von Pantoprazol sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe linear.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Pantoprazol liegt bei etwa 98 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,15 l/kg.

Biotransformation

Die Substanz wird praktisch ausschließlich durch die Leber verstoffwechselt. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19 und anschließende Sulfatierung, andere Metabolisierungswege schließen die Oxidation durch CYP3A4 ein.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1 h, die Clearance liegt bei ca. 0,1 l/h/kg. In wenigen Fällen wurden Probanden mit verlangsamter Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen in der Parietalzelle korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der viel längeren Wirkdauer (Säuresekretshemmung). Die Metaboliten von Pantoprazol werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (etwa 80 %), der Rest über die Faeces. Sowohl im Serum als auch im Urin ist der Hauptmetabolit das mit Sulfat konjugierte Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (etwa 1,5 h) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol.

Besondere Patientengruppen

Poor metabolizers

Etwa 3 % der europäischen Bevölkerung leidet an einem funktionellen CYP2C19 Enzymmangel und werden poor metabolizers=langsame Verstoffwechsler genannt. Bei diesen Personen wird Pantoprazol wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A4 katalysiert. Nach einer Einmalgabe von 40 mg Pantoprazol war die mittlere AUC etwa 6-mal höher in poor metabolizers als in Personen mit intakter CYP2C19 Enzymaktivität (extensive metabolizers). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um ca. 60 % erhöht. Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pantoprazol.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Gabe von Pantoprazol an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (incl. Dialyse-Patienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Die Halbwertszeit von Pantoprazol ist wie bei gesunden Probanden kurz. Pantoprazol wird nur in sehr geringem Ausmaß dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig verlängerte Halbwertszeit (2 - 3 h) aufweist, tritt bei dieser dennoch raschen Ausscheidung keine Kumulation auf.

Eingeschränkte Leberfunktion

Obwohl sich bei Patienten mit Leberzirrhose (Child A, Child B) die Halbwertszeit auf Werte zwischen 7 h und 9 h verlängerten und sich die AUC-Werte um den Faktor 5 - 7 erhöhten, nahm die maximale Serumkonzentration jedoch gegenüber Gesunden nur geringfügig um den Faktor 1,5 zu.

Ältere Personen

Eine geringfügige Erhöhung von AUC und C_max bei älteren gegenüber jüngeren Probanden hat auch keine klinische Relevanz.

Kinder und Jugendliche

Nach einer intravenösen Einzelgabe von 0,8 bzw. 1,6 mg Pantoprazol pro kg Körpergewicht bei Kindern zwischen 2 und 16 Jahren wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht bzw. dem Alter und der Pantoprazol-Clearance gefunden. AUC und Verteilungsvolumen stimmten mit jenen eines Erwachsenen überein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neuroendokrine Neoplasmen gefunden. Darüber hinaus traten Plattenepithel-Papillome im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der einer Entwicklung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um eine Folgereaktion auf die stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratte während der hochdosierten chronischen Gabe der Substanz handelt. Bei den 2-Jahresstudien an Nagetieren trat eine erhöhte Zahl von Lebertumoren bei Ratten und weiblichen Mäusen auf, die als Folge der hohen Metabolisierungsrate von Pantoprazol in der Leber interpretiert wurden.

Bei Ratten wurde ein geringer Anstieg von Neoplasmen in der Schilddrüse in der höchsten Dosisgruppe (200 mg/kg) beobachtet. Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den, durch Pantoprazol induzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber der Ratten zusammen. Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis beim Menschen sind schädliche Wirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.

In einer peri-postnatalen Reproduktionsstudie an Ratten zur Bewertung der Knochenentwicklung wurden Anzeichen für eine Toxizität bei den Nachkommen (Sterblichkeit, geringeres durchschnittliches Körpergewicht, geringere durchschnittliche Körpergewichtszunahme und vermindertes Knochenwachstum) bei Expositionen (C_max) beobachtet, die etwa dem Doppelten der klinischen Exposition beim Menschen entsprachen. Am Ende der Erholungsphase waren die Knochenparameter in allen Gruppen ähnlich, und auch das Körpergewicht war nach einer medikamentenfreien Erholungsphase tendenziell reversibel. Die erhöhte Mortalität wurde nur bei Rattenwelpen vor der Entwöhnung (bis zu einem Alter von 21 Tagen) festgestellt, was schätzungsweise Kleinkindern bis zum Alter von 2 Jahren entspricht. Die Relevanz dieses Ergebnisses für die pädiatrische Population ist unklar. In einer früheren peri-postnatalen Studie an Ratten mit etwas niedrigeren Dosen wurden bei 3 mg/kg keine schädlichen Wirkungen festgestellt, verglichen mit einer niedrigen Dosis von 5 mg/kg in dieser Studie.

Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder teratogene Wirkungen.

Die Plazentagängigkeit wurde für Pantoprazol an der Ratte untersucht und nahm mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Infolgedessen ist die Konzentration von Pantoprazol im Fötus kurz vor der Geburt erhöht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung).

Natriumedetat

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 12 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden, es sei denn, die Methode der Rekonstitution/Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen bei der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollen nicht länger als 12 Stunden bei 25°C betragen.

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für Lösungen nachgewiesen, die mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) und mit Glucose 50 mg/ml (5 %) hergestellt wurden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I) mit grauem Chlorbutyl-Gummistopfen und Aluminiumkappe mit farbigem Kunststoff-Abreißdeckel mit 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Packungen mit 1, 10 oder 50 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sind erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Eine gebrauchsfertige Lösung wird zubereitet, indem 10 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung in die Durchstechflasche mit dem Pulver injiziert werden. Nicht verwenden, wenn Partikel in der rekonstituierten Lösung vorhanden sind. Diese Lösung kann direkt oder nach Mischen mit 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung verabreicht werden.

Die Rekonstitutionslösung ist klar, transparent, farblos oder leicht gelblich.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die Lösung sofort verwendet werden (siehe Abschnitt 6.3). Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, soll sie nach der Rekonstitution und Verdünnung nicht länger als 12 Stunden bei 25 ºC gelagert werden, bevor sie verwendet wird.

Pantoprazol AptaPharma darf nicht mit anderen Lösungsmitteln als den hier genannten hergestellt oder gemischt werden.

Das Arzneimittel muss intravenös über 2-15 Minuten verabreicht werden.

Der Inhalt der Durchstechflasche ist ausschließlich zum einmaligen Gebrauch. Arzneimittelreste, die im Behältnis verblieben sind oder deren Erscheinungsbild sich verändert haben (z. B. wenn eine Trübung oder ein Niederschlag zu beobachten ist), sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva ul.6

1000 Ljubljana

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

06/2022

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.