Pantoprazol APharma 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pantoprazol APharma 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Pantoprazol (als Natrium-Sesquihydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weiße bis cremefarbene poröse Masse oder Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Pantoprazol APharma ist angezeigt bei Erwachsenen zur Behandlung von:

• Refluxösophagitis.
• Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür.
• Zollinger-Ellison-Syndrom und andere pathologische hypersekretorische Zustände.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel muss durch medizinisches Fachpersonal und unter angemessener medizinischer Überwachung angewendet werden.

Die intravenöse Gabe von Pantoprazol APharma wird nur empfohlen, wenn eine orale Anwendung nicht angezeigt ist. Es liegen Daten für die intravenöse Anwendung von bis zu 7 Tagen vor. Daher ist, sobald eine orale Therapie möglich ist, die intravenöse Therapie mit Pantoprazol APharma zu beenden und stattdessen 40 mg Pantoprazol per os zu verabreichen.

Dosierung

Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Refluxösophagitis

Die empfohlene intravenöse Dosierung ist eine Durchstechflasche Pantoprazol APharma (40 mg Pantoprazol) pro Tag.

Zollinger-Ellison-Syndrom und andere pathologische hypersekretorische Zustände Für die Langzeittherapie von Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen pathologischen hypersekretorischen Zuständen, beginnen die Patienten ihre Behandlung mit einer täglichen Dosis von 80 mg Pantoprazol. Im Anschluss kann die Dosierung nach Bedarf, durch die Messung der Magensäuresekretion als Orientierungshilfe, erhöht oder erniedrigt werden. Bei Dosen von mehr als 80 mg täglich ist die Dosis aufzuteilen und zweimal täglich zu verabreichen. Eine zeitweilige Erhöhung der Dosierung auf über 160 mg Pantoprazol ist möglich, darf aber nicht länger angewendet werden, als für eine ausreichende Kontrolle der Säuresekretion erforderlich ist. Falls eine rasche Kontrolle der Säuresekretion erforderlich ist, ist eine Anfangsdosis von 2 x 80 mg Pantoprazol bei den meisten Patienten ausreichend um innerhalb einer Stunde einen Rückgang der Säureproduktion in den Zielbereich (<10 mEq/h) zu erreichen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz darf eine Dosierung von 20 mg Pantoprazol APharma (1/2 Durchstechflasche von 40 mg Pantoprazol) täglich nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pantoprazol 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung von Pantoprazol APharma 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Die derzeit verfügbaren Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung für eine Dosierung abgegeben werden.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Eine gebrauchsfertige Lösung wird in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung hergestellt. Die hergestellte Lösung kann direkt oder nach Mischen mit 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung verabreicht werden.

Nach der Zubereitung muss die Lösung innerhalb von 12 Stunden angewendet werden. Das Arzneimittel ist über 2-15 Minuten intravenös zu verabreichen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bösartige Magenerkrankungen

Ein symptomatisches Ansprechen auf Pantoprazol kann die Symptome bösartiger Magenerkrankungen maskieren und so die Diagnosestellung verzögern. Bei Auftreten jeglicher Warnsymptome (z. B. erheblicher, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis, Anämie oder Meläna) und wenn Verdacht auf ein Magengeschwür besteht oder ein solches vorliegt, muss eine bösartige Erkrankung ausgeschlossen werden.

Wenn die Symptome trotz adäquater Behandlung weiter bestehen bleiben, müssen weitere Untersuchungen in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion sind die Leberenzyme während der Behandlung mit Pantoprazol zu überwachen. Bei einem Anstieg der Leberenzyme ist die Behandlung zu beenden (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit HIV-Proteasehemmern

Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit HIV-Proteasehemmern wie Atazanavir, deren Absorption vom sauren pH-Wert im Magen abhängig ist, wird aufgrund der signifikant reduzierten Bioverfügbarkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bakterielle gastrointestinale Infektionen

Die Behandlung mit Pantoprazol kann zu einem leicht erhöhten Risiko für Magen-Darm-Infektionen führen, die durch Bakterien wie Salmonellen und Campylobacter oder C. difficile verursacht werden.

Hypomagnesiämie

Bei Patienten die für mindestens 3 Monate, in den meisten Fällen aber für 1 Jahr, mit Protonenpumpenhemmern (PPIs), wie Pantoprazol, behandelt wurden, wurde selten schwere Hypomagnesiämie berichtet. Schwere Erscheinungsformen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindel und ventrikulärer Arrythmie können auftreten, aber sie können schleichend beginnen und übersehen werden.

Hypomagnesiämie kann zu Hypokalzämie und/oder Hypokaliämie führen (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie (und die mit der Hypomagnesiämie verbundene Hypokalzämie und/oder Hypokaliämie) nach Magnesiumersatz und Absetzen der PPI.

Bei Patienten, bei denen eine längere Behandlung zu erwarten ist oder die PPI zusammen mit Digoxin oder Arzneimitteln, die eine Hypomagnesiämie verursachen können (z. B. Diuretika), einnehmen, ist vom medizinischen Fachpersonal zu erwägen, den Magnesiumspiegel vor Beginn der PPI-Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung zu messen.

Knochenbrüche

Protonenpumpenhemmer können, besonders wenn sie in hohen Dosen und über einen langen Zeitraum (> 1 Jahr) angewendet werden, das Risiko für Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, überwiegend bei älteren Personen oder bei anderen bekannten Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpenhemmer das allgemeine Risiko für Frakturen um 10-40 % erhöhen können. Ein Teil dieses Anstiegs kann durch andere Risikofaktoren verursacht werden. Patienten mit Osteoporose-Risiko sind gemäß den aktuellen klinischen Richtlinien zu behandeln und ausreichend mit Vitamin D und Calcium zu versorgen.

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs)

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit Pantoprazol mit unbekannter Häufigkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verschreibung, sind die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hinzuweisen und engmaschig auf Hautreaktionen zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, ist Pantoprazol sofort abzusetzen und eine alternative Behandlung in Betracht zu ziehen.

Subakuter kutaner Lupus erythematosus (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, hat der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal hat zu erwägen, Pantoprazol APharma abzusetzen. SCLE nach vorhergehender Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpenhemmer erhöhen.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A (CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, ist die Behandlung mit Pantoprazol mindestens 5 Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abzusetzen (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, das heißt es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel mit pH-Wert abhängiger Resorptions-Pharmakokinetik

Aufgrund der ausgeprägten und langdauernden Hemmung der Magensäuresekretion, kann Pantoprazol die Resorption anderer Arzneimittel, für die der gastrische pH-Wert eine entscheidende Komponente für die orale Bioverfügbarkeit darstellt, beeinträchtigen, z.B. manche Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und andere Arzneimittel wie Erlotinib.

HIV-Proteasehemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit HIV-Proteasehemmern wie Atazanavir, deren Absorption vom sauren pH-Wert im Magen abhängig ist, wird aufgrund der signifikant reduzierten Bioverfügbarkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Kombination von HIV-Proteasehemmern mit einem Protonenpumenhemmer nicht zu vermeiden ist, wird eine engmaschige klinische Überwachung (z.B. der Viruslast) empfohlen. Eine Pantoprazol Dosis von 20 mg täglich ist nicht zu überschreiten. Die Dosierung des HIV-Proteasehemmers ist eventuell anzupassen.

Cumarin-Antikoagulanzien (Phenprocoumon oder Warfarin)

Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit Warfarin oder Phenprocoumon hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Warfarin, Phenprocoumon oder den INR-Wert. Allerdings gab es Berichte über ein Ansteigen des INR-Wertes und der Prothrombinzeit bei Patienten, die gleichzeitig PPIs und Warfarin oder Phenprocoumon erhalten haben. Ein Ansteigen des INR-Wertes und der Prothrombinzeit kann zu abnormalen Blutungen und sogar zum Tod führen. Patienten, die mit Pantoprazol und Warfarin oder Phenprocoumon behandelt werden, sind möglicherweise auf ein Ansteigen des INR-Wertes und der Prothrombinzeit hin zu überwachen.

Methotrexat

Bei gleichzeitiger Anwendung von hohen Dosen Methotrexat (z.B. 300 mg) und Protonenpumpenhemmern wurde bei manchen Patienten ein Anstieg der Methotrexatspiegel berichtet. Deshalb ist bei Anwendung von Methotrexat in hohen Dosen, wie z.B. bei Krebs und Psoriasis, ein vorübergehendes Absetzen von Pantoprazol in Erwägung zu ziehen.

Andere Wechselwirkungsstudien

Pantoprazol wird weitgehend über das Cytochrom P450 Enzymsystem in der Leber metabolisiert. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19, andere Metabolisierungswege umfassen die Oxidation durch CYP3A4.

Bei Wechselwirkungsstudien mit Arzneimitteln, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Diazepam, Glibenclamid, Nifedipin und einem oralen Kontrazeptivum, welches Levonorgestrel und Ethinylöstradiol enthielt, ließen sich jedoch keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen nachweisen.

Eine Wechselwirkung von Pantoprazol mit anderen Arzneimitteln oder Verbindungen, die über das gleiche Enzymsystem verstoffwechselt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Ergebnisse aus einer Reihe von Wechselwirkungsstudien zeigen, dass Pantoprazol weder die Metabolisierung von Wirkstoffen über CYP1A2 (wie Koffein, Theophyllin), CYP2C9 (wie Piroxicam, Diclofenac, Naproxen), CYP2D6 (wie Metoprolol), CYP2E1 (wie Ethanol), noch die mit p- Glycoprotein verbundene Resorption von Digoxin beeinflusst.

Mit gleichzeitig verabreichten Antazida gab es keine Wechselwirkungen.

Es wurden auch Wechselwirkungsstudien durchgeführt, bei denen Pantoprazol gleichzeitig mit den entsprechenden Antibiotika verabreicht wurde (Clarithromycin, Metronidazol, Amoxicillin). Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden.

Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen oder anregen:

CYP2C19 Inhibitoren wie zum Beispiel Fluvoxamin können die systemische Belastung mit Pantoprazol erhöhen. Eine Dosis-Reduktion kann bei Patienten, die über einen langen Zeitraum mit hohen Pantoprazol-Dosen behandelt werden oder bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, in Betracht gezogen werden.

Enzyminduktoren, die CYP2C19 und CYP3A4 beeinflussen, wie zum Beispiel Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), können die Plasma-Konzentrationen von PPIs, die durch diese Enzymsysteme metabolisiert werden, reduzieren.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Laboruntersuchungen

Bei einigen Urin-Screeningtests auf Tetrahydrocannabinol (THC) bei Patienten, die Pantoprazol erhalten, wurde über falsch-positive Ergebnisse berichtet. Eine alternative Bestätigungsmethode ist in Betracht zu ziehen, um positive Ergebnisse zu verifizieren.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine mäßige Datenmenge bei Schwangeren (zwischen 300 und 1.000 Schwangerschaftsausgänge) weist nicht auf zu Missbildungen führende oder fötale/neonatale Toxizität von Pantoprazol hin. In tierexperimentellen Studien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme ist die Anwendung von Pantoprazol in der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Pantoprazol in die Muttermilch übergeht. Es liegen nur unzureichende Informationen über den Übergang von Pantoprazol in die menschliche Muttermilch vor, es wurde aber über den Übergang von Pantoprazol in die Muttermilch berichtet. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Pantoprazol verzichtet werden soll/die Behandlung mit Pantoprazol zu unterbrechen ist, ist daher sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Pantoprazol APharma für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität nach der Verabreichung von Pantoprazol (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pantoprazol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Arzneimittel-Nebenwirkungen wie Schwindel und Sehstörungen können auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei etwa 5 % der Patienten ist mit Nebenwirkungen (UAWs) zu rechnen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die untenstehende Tabelle führt die unter Pantoprazol berichteten Nebenwirkungen in folgender Häufigkeitsangabe an:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es ist nicht möglich alle Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden, einer Häufigkeitsklasse zuzuordnen. Daher werden diese mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ versehen.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei Pantoprazol während klinischer Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden.

⁽¹⁾ Hypokalzämie und/oder Hypokaliämie kann mit dem Auftreten einer Hypomagnesiämie verbunden sein (siehe Abschnitt 4.4)

⁽²⁾ Muskelspasmus als Folge von Elektrolytstörungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts von Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen nicht bekannt.

Systemische Expositionen mit bis zu 240 mg, die intravenös über 2 Minuten verabreicht wurden, wurden gut vertragen.

Da Pantoprazol weitgehend proteingebunden ist, ist es nicht ohne weiteres dialysierbar.

Sollte es zu einer Überdosierung mit klinischen Zeichen einer Vergiftung kommen, können abgesehen von symptomatischer und unterstützender Behandlung keine spezifischen therapeutischen Empfehlungen gegeben werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei säurebedingten Erkrankungen, Protonenpumpenhemmer, ATC Code: A02BC02

Wirkmechanismus

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das die Sekretion von Salzsäure im Magen durch spezifische Blockade der Protonenpumpen der Parietalzellen hemmt. Pantoprazol wird im sauren Kompartiment der Parietalzelle in die aktive Form umgelagert und hemmt die H+/K+-ATPase, d.h. die Endstufe der Salzsäureproduktion im Magen. Die Hemmung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale als auch auf die stimulierte Magensäuresekretion. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 2 Wochen Symptomfreiheit erreicht. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern und H2-Rezeptorenblockern wird durch die Behandlung mit Pantoprazol die Magensäure reduziert, wodurch es zu einem Gastrinanstieg proportional zu der Säurereduktion kommt. Der Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pantoprazol an das Enzym distal zur Rezeptorebene bindet, kann es die Säuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) hemmen. Das Arzneimittel hat nach oraler und intravenöser Gabe den gleichen Effekt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Nüchtern-Gastrinwerte steigen unter Pantoprazol an. Dieser Anstieg führt bei kurzzeitiger Anwendung meist nicht zu einem Anstieg über die obere Normgrenze hinaus. Eine Langzeittherapie führt in der Folge aber in den meisten Fällen zu einer Verdoppelung der Gastrinwerte. Ein übermäßiger Anstieg tritt jedoch nur in Einzelfällen auf. In der Folge kommt es in seltenen Fällen in der Langzeitanwendung zu einer leichten bis mäßigen Vermehrung spezieller endokriner (ECL) Zellen des Magens (einfache bis adenomatöse Hyperplasie). Die Entstehung von Karzinoidvorstufen (atypische Hyperplasien) oder Magenkarzinoiden, wie sie in Tierversuchen berichtet wurden (siehe Abschnitt 5.3) wurden beim Menschen jedoch nicht beobachtet.

Den Ergebnissen von Tierversuchen zufolge, ist ein Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Pantoprazol, welche ein Jahr übersteigt, auf die endokrinen Parameter der Schilddrüse nicht völlig auszuschließen.

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer 5 Tage bis 2 Wochen vor einer CgA-Messung abzusetzen sind. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Charakteristika nach Einmal- und Mehrfachgabe unterscheiden sich nicht. Im Dosisbereich von 10 bis 80 mg ist die Plasmakinetik von Pantoprazol sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe linear.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Pantoprazol liegt bei etwa 98 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,15 l/kg.

Biotransformation

Die Substanz wird praktisch ausschließlich durch die Leber verstoffwechselt. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19 und anschließende Sulfatierung; andere Metabolisierungswege schließen die Oxidation durch CYP3A4 ein.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1 h und die Clearance liegt bei ca. 0,1 l/h/kg. In wenigen Fällen wurden Probanden mit verlangsamter Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen in der Parietalzelle, korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der viel längeren Wirkdauer (Säuresekretshemmung). Die Metaboliten von Pantoprazol werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (etwa 80 %), der Rest über die Faeces. Sowohl im Serum als auch im Urin ist der Hauptmetabolit das mit Sulfat konjugierte Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (etwa 1,5 h) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verlangsamtem Stoffwechsel

Etwa 3 % der europäischen Bevölkerung leidet an einem funktionellen CYP2C19 Enzymmangel und werden „poor metabolizers“=langsame Verstoffwechsler genannt. Bei diesen Personen wird Pantoprazol wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A4 katalysiert. Nach einer Einmalgabe von 40 mg Pantoprazol war die mittlere AUC etwa 6-mal höher in „poor metabolizers“ als in Personen mit intakter CYP2C19 Enzymaktivität („extensive metabolizers“). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um ca. 60 % erhöht. Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pantoprazol.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Gabe von Pantoprazol an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (incl. Dialyse-Patienten) ist keine Dosisreduktion empfohlen. Die Halbwertszeit von Pantoprazol ist wie bei gesunden Probanden kurz. Pantoprazol wird nur in sehr geringem Ausmaß dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig verlängerte Halbwertszeit (2 – 3 h) aufweist, erfolgt die Ausscheidung dennoch rasch, so dass keine Kumulation auftritt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Obwohl sich bei Patienten mit Leberzirrhose (Child A, Child B) die Halbwertszeit auf Werte zwischen 7 h und 9 h verlängerte und sich die AUC-Werte um den Faktor 5 - 7 erhöhten, nahm die maximale Serumkonzentration jedoch gegenüber Gesunden nur geringfügig um den Faktor 1,5 zu.

Ältere Patienten

Eine geringfügige Erhöhung von AUC und C_max bei älteren gegenüber jüngeren Probanden hat auch keine klinische Relevanz.

Kinder und Jugendliche

Nach einer intravenösen Einzelgabe von 0,8 bzw. 1,6 mg/kg Pantoprazol bei Kindern zwischen 2 und 16 Jahren wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht bzw. dem Alter und der Pantoprazol-Clearance gefunden. AUC und Verteilungsvolumen stimmten mit jenen eines Erwachsenen überein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neuroendokrine Neoplasmen gefunden. Darüber hinaus traten Plattenepithel-Papillome im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der einer Entwicklung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um eine Folgereaktion auf die stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratte während der hochdosierten chronischen Gabe der Substanz handelt. Bei den 2-Jahresstudien an Nagetieren trat eine erhöhte Zahl von Lebertumoren bei Ratten und weiblichen Mäusen auf, die als Folge der hohen Metabolisierungsrate von Pantoprazol in der Leber interpretiert wurden.

Bei Ratten wurde ein geringer Anstieg von Neoplasmen in der Schilddrüse in der höchsten Dosisgruppe (200 mg/kg) beobachtet. Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den durch Pantoprazol induzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber der Ratten zusammen. Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis beim Menschen sind schädliche Wirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.

In einer peri-postnatalen Reproduktionsstudie an Ratten zur Bewertung der Knochenentwicklung wurden Anzeichen für eine Toxizität bei den Nachkommen (Sterblichkeit, geringeres durchschnittliches Körpergewicht, geringere durchschnittliche Körpergewichtszunahme und vermindertes Knochenwachstum) bei Expositionen (C_max) beobachtet, die etwa dem Doppelten der klinischen Exposition beim Menschen entsprachen. Am Ende der Erholungsphase waren die Knochenparameter in allen Gruppen ähnlich, und auch das Körpergewicht war nach einer medikamentenfreien Erholungsphase tendenziell reversibel. Die erhöhte Mortalität wurde nur bei Rattenwelpen vor der Entwöhnung (bis zu einem Alter von 21 Tagen) festgestellt, was schätzungsweise Kleinkindern bis zum Alter von 2 Jahren entspricht. Die Relevanz dieses Ergebnisses für die pädiatrische Population ist unklar. In einer früheren peri-postnatalen Studie an Ratten mit etwas niedrigeren Dosen wurden bei 3 mg/kg keine schädlichen Wirkungen festgestellt, verglichen mit einer niedrigen Dosis von 5 mg/kg in dieser Studie.

Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder teratogene Wirkungen.

Die Plazentagängigkeit wurde für Pantoprazol an der Ratte untersucht und nahm mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Infolgedessen ist die Konzentration von Pantoprazol im Fötus kurz vor der Geburt erhöht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung).

Dinatriumedetat

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Rekonstituierte Lösung:

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der rekonstituierten Injektionslösung wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Verdünnte Lösung:

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der rekonstituierten und verdünnten Injektionslösung zur intravenösen Anwendung wurde für einen Zeitraum von 12 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen bei der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C betragen, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution, Verdünnung und Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ-I röhrenförmig) mit 20 mm-Mündung, verschlossen mit einem 20 mm-Stopfen aus grauem Brombutylgummi und versiegelt mit einer Aluminiumdichtung mit Polypropylenscheibe.

Packungen mit 1, 5, 10 oder 20 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sind erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Eine gebrauchsfertige Lösung wird zubereitet, indem 10 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit dem Pulver injiziert werden. Diese Lösung kann direkt verabreicht werden. Die rekonstituierte Injektionslösung ist über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 25°C physikalisch und chemisch stabil.

Verdünnte Lösung:

Die Durchstechflasche mit dem Pulver wird mit 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke rekonstituiert und anschließend mit 100 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung für Injektionszwecke verdünnt (d. h. Konzentration von ca. 0,4 mg/ml).

Die so erhaltene rekonstituierte und verdünnte Lösung des Arzneimittels ist mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke und 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung für Injektionszwecke über einen Zeitraum von 12 Stunden bei 25°C physikalisch kompatibel und chemisch stabil. Für die Verdünnung sind Kunststoffbehälter zu verwenden.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die Lösung sofort zu verwenden.

Pantoprazol APharma darf nicht mit anderen Lösungsmitteln als den hier genannten hergestellt oder gemischt werden. Das Arzneimittel ist intravenös über 2-15 Minuten zu verabreichen.

Der Inhalt der Durchstechflasche ist ausschließlich zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Arzneimittelreste, die im Behältnis verblieben sind oder deren Erscheinungsbild sich verändert hat (z. B. wenn eine Trübung oder ein Niederschlag zu beobachten ist), sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Nach Rekonstitution des Arzneimittels, ist es eine klare, farblose bis gelbliche Lösung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva ul.6

1000 Ljubljana

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

02.2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.