Levofloxacin AptaPharma 5 mg/ml Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Levofloxacin AptaPharma 5 mg/ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Infusionslösung enthält 5 mg Levofloxacin als Levofloxacin-Hemihydrat.

100 ml Infusionslösung enthalten 500 mg Levofloxacin als Levofloxacin-Hemihydrat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jeder ml Infusionslösung enthält 154 Mikromol (3,54 mg) Natrium.

100 ml Infusionslösung enthalten 15,4 mmol Natrium, was 354 mg Natrium entspricht.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung.

Klare, gelbe bis grünlich-gelbe, isotonische Lösung mit einem pH-Wert von 4,0 bis 5,5 und einer Osmolalität von 250 bis 400 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Levofloxacin AptaPharma Infusionslösung ist angezeigt bei Erwachsenen zur Behandlung der folgenden Infektionen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• akute Pyelonephritis und komplizierte Harnwegsinfektionen (siehe Abschnitt 4.4) - chronische bakterielle Prostatitis

• Lungenmilzbrand: zur Prophylaxe nach einer Exposition und als kurative Behandlung (siehe

  Abschnitt 4.4).

Levofloxacin AptaPharma ist bei den unten genannten Infektionen nur anzuwenden, wenn Antibiotika, die normalerweise zur Behandlung dieser Infektionen empfohlen werden, nicht als angezeigt gelten. - ambulant erworbene Pneumonie

• komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

Die offiziellen Empfehlungen zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Levofloxacin AptaPharma wird ein- bis zweimal täglich langsam intravenös angewendet. Die Dosierung hängt von Art und Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit des vermuteten verursachenden Erregers ab. Eine Behandlung mit Levofloxacin AptaPharma kann nach der intravenösen Initialbehandlung auf eine orale Darreichungsform umgestellt und abgeschlossen werden, entsprechend der Fachinformation der Filmtabletten und den individuellen Erfordernissen des Patienten. Aufgrund der Bioäquivalenz der parenteralen und oralen Formen kann die gleiche Dosis angewendet werden. Dosierung

Für Levofloxacin AptaPharma können folgende Dosierungsempfehlungen gegeben werden: Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min)

¹Die Behandlungsdauer umfasst sowohl die intravenöse als auch die orale Behandlung. Der Zeitpunkt des Wechsels von intravenöser zu einer oralen Behandlung hängt vom Zustand des Patienten ab, liegt aber normalerweise bei 2 bis 4 Tagen nach Behandlungsbeginn.

Spezielle Patientengruppen:

Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min)

¹Nach Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.

Für andere Dosierungen als 500 mg sind möglicherweise andere, besser geeignete Arzneimittel mit Levofloxacin auf dem Markt erhältlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, da Levofloxacin nicht in nennenswertem Umfang in der Leber metabolisiert und vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, außer derjenigen, die aufgrund der Nierenfunktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4 „Tendinitis und Sehnenruptur“ sowie „QT-Intervallverlängerung“).

Kinder und Jugendliche

Levofloxacin AptaPharma ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Levofloxacin AptaPharma Infusionslösung wird als langsame intravenöse Infusion ein- bis zweimal täglich angewendet. Die Infusionsdauer für 500 mg Levofloxacin AptaPharma Infusionslösung muss mindestens 60 Minuten betragen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn nur die Hälfte des Lösungsbeutels verwendet wird (250 mg Levofloxacin/50 ml), muss die Infusionsdauer mindestens 30 Minuten betragen.

Zu Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2 und zur Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Levofloxacin Infusionslösung darf nicht angewendet werden:

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Levofloxacin, andere Chinolone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• bei Patienten mit Epilepsie,

• bei Patienten mit bekannten Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von

  Fluorchinolonen,

• bei Kindern und Jugendlichen,
• während der Schwangerschaft,
• während der Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Levofloxacin ist bei Patienten zu vermeiden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Arzneimitteln auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung dieser Patienten mit Levofloxacin ist nur dann zu beginnen, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (siehe auch Abschnitt 4.3)

Resistenzrisiken

Methicillin-resistente S. aureus besitzen sehr wahrscheinlich eine Co-Resistenz gegen Fluorchinolone, Levofloxacin eingeschlossen. Bei bekannter oder vermuteter MRSA-Infektion wird Levofloxacin daher nicht für die Behandlung empfohlen, es sei denn, die Laborergebnisse bestätigen eine Empfindlichkeit des Erregers gegen Levofloxacin (und die üblicherweise zur Behandlung von MRSA empfohlenen Antibiotika werden als nicht indiziert erachtet).

Die Resistenz von E. coli - der häufigste Erreger von Harnwegsinfektionen - gegen Fluorchinolone ist innerhalb der Europäischen Union unterschiedlich ausgeprägt. Verschreibenden Ärzten wird empfohlen, die lokale Prävalenz von Resistenzen bei E. coli gegenüber Fluorchinolonen zu berücksichtigen.

Lungenmilzbrand

Die Anwendung bei Menschen beruht auf In-vitro-Empfindlichkeitsdaten für Bacillus anthracis und auf experimentellen Daten bei Tieren zusammen mit begrenzten Daten bei Menschen. Bei der Behandlung von Milzbrand haben sich die behandelnden Ärzte auf nationale oder internationale Konsensus-Dokumente beziehen.

Anhaltende, die Lebensqualität beeinträchtigende und potenziell irreversible schwerwiegende Nebenwirkungen

In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Chinolone und Fluorchinolone erhielten, von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal auch mehrere, Körpersysteme betrafen (Bewegungsapparat, Nerven, Psyche und Sinnesorgane), unabhängig vom Alter und bereits bestehenden Risikofaktoren. Levofloxacin muss bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden Nebenwirkung sofort abgesetzt werden und die Patienten sind dazu anzuweisen, ihren verschreibenden Arzt zu Rate zu ziehen. (siehe Abschnitt 4.8)

Infusionszeit

Die empfohlene Infusionszeit von mindestens 60 Minuten für 500 mg Levofloxacin AptaPharma Infusionslösung ist einzuhalten (siehe Abschnitt 4.2). Für Ofloxacin ist bekannt, dass während der Infusion Tachykardien und vorübergehende Blutdruckabfälle auftreten können. In seltenen Fällen kann es infolge eines starken Blutdruckabfalls zum Kreislaufkollaps kommen. Sollte es während der Infusion von Levofloxacin (L-Isomer von Ofloxacin) zu einem deutlichen Blutdruckabfall kommen, muss die Infusion umgehend unterbrochen werden.

Tendinitis und Sehnenruptur

Tendinitis und Sehnenruptur (insbesondere, aber nicht beschränkt auf die Achillessehne), manchmal beidseitig, können bereits während der ersten 48 Stunden nach Behandlungsbeginn mit Chinolonen und Fluorchinolonen auftreten, wobei ein Auftreten auch noch mehrere Monate nach Absetzen der Behandlung berichtet wurde. Das Risiko einer Tendinitis und Sehnenruptur ist erhöht bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach Transplantation solider Organe, bei Patienten, die Tagesdosen von 1.000 mg erhalten, und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden ist daher zu vermeiden.

Beim ersten Anzeichen einer Tendinitis (z. B. schmerzhafte Schwellung, Entzündung) ist die Behandlung mit Levofloxacin zu beenden und eine alternative Behandlung zu erwägen. Die betroffenen Gliedmaßen sind angemessen zu behandeln (z. B. Ruhigstellen).

Bei Anzeichen einer Tendinopathie sind Kortikosteroide nicht anzuwenden.

Myoklonie

Bei Patienten, die Levofloxacin erhielten, wurden Fälle von Myoklonien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für eine Myoklonie ist bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht, wenn die Levofloxacin-Dosis nicht entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst wird. Levofloxacin ist beim ersten Auftreten einer Myoklonie sofort abzusetzen und eine entsprechende Behandlung ist einzuleiten.

Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen

Diarrhöe, insbesondere wenn sie schwer, anhaltend und/oder blutig, während oder nach der Behandlung (einschließlich mehrerer Wochen nach Behandlungsende) mit Levofloxacin auftritt, kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung (CDAD) sein. Der Schweregrad einer CDAD kann von einer milden Verlaufsform bis zu deren schwerster lebensbedrohlicher Form, der pseudomembranösen Kolitis, reichen (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist es wichtig, diese Diagnose in Betracht zu ziehen, wenn sich bei Patienten während oder nach Behandlung mit Levofloxacin eine schwere Diarrhöe entwickelt. Bei vermuteter oder bestätigter CDAD muss die Behandlung mit Levofloxacin sofort beendet und ohne Verzögerung eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in solchen Fällen kontraindiziert.

Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Chinolone können die Krampfschwelle herabsetzen und Krampfanfälle auslösen. Levofloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Epilepsie (siehe Abschnitt 4.3) und ist, wie andere Chinolone auch, bei Patienten mit Prädisposition für epileptische Anfälle oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen, wie Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5), nur mit äußerster Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten konvulsiver Krämpfe (siehe Abschnitt 4.8) ist die Behandlung mit Levofloxacin abzubrechen.

Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Patienten mit latentem oder bestehendem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit antibakteriell wirksamen Chinolonen behandelt werden. Deshalb ist bei Behandlung solcher Patienten mit Levofloxacin das mögliche Auftreten einer Hämolyse genau zu überwachen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird, ist die Dosis von Levofloxacin AptaPharma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme bis hin zum anaphylaktischen Schock) hervorrufen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten haben die Behandlung sofort abzubrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt zu informieren, der angemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktion

Im Zusammenhang mit einer Levofloxacin-Behandlung wurde über schwere Hautreaktionen (SCARs), einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN, auch bekannt als LyellSyndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind zum Zeitpunkt der Verschreibung auf Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen hinzuweisen und engmaschig zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptome, die diese Reaktionen vermuten lassen, auftreten, ist Levofloxacin sofort abzusetzen und eine alternative Behandlung in Betracht zu ziehen. Hat der Patient eine schwerwiegende Reaktion wie SJS, TEN oder DRESS unter Levofloxacin entwickelt, darf eine Levofloxacin-Behandlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Dysglykämie

Wie bei allen Chinolonen sind Störungen der Blutglukosewerte, einschließlich Hyper- und Hypoglykämien, berichtet worden, die häufiger bei älteren Patienten auftraten, üblicherweise bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Es sind Fälle von hypoglykämischem Koma bekannt. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Levofloxacin AptaPharma muss sofort abgesetzt und eine alternative antibiotische Behandlung ohne Fluorchinolon in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient von Störungen der Blutglukosewerte berichtet.

Prävention der Photosensibilisierung

Unter Levofloxacin ist eine Photosensibilität berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass sich Patienten während und bis zu 48 Stunden nach der Behandlung nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z. B. Sonnenstrahl-Lampe, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilität zu vermeiden.

Patienten unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten

Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) in Kombination behandelt werden, sind die Gerinnungswerte zu überwachen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Psychotische Reaktionen

Unter der Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen bei Patienten berichtet worden. In sehr seltenen Fällen kam es zu Selbstmordgedanken und selbstgefährdendem Verhalten – manchmal bereits nach einer einzigen Dosis Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient solche Reaktionen entwickelt, ist Levofloxacin sofort bei deren ersten Anzeichen oder Symptomen abzusetzen und der Patient ist dazu anzuweisen, seinen verschreibenden Arzt zu Rate zu ziehen. Eine alternative antibiotische Behandlung ohne Fluorchinolon ist in Betracht zu ziehen und es sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Vorsicht ist angezeigt, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder solchen mit psychiatrischen Erkrankungen in ihrer Krankengeschichte angewendet wird.

QT-Intervallverlängerung

Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, sind nur mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen, wie zum Beispiel: - angeborenes Long-QT-Syndrom

• gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall

  verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).

• unkorrigierte Störungen des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie), - Herzerkrankung (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie).

Ältere Patienten und Frauen reagieren möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Arzneimittel. Deshalb sind Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 „Ältere Patienten“, 4.5, 4.8 und 4.9).

Periphere Neuropathie

Fälle sensorischer oder sensomotorischer Polyneuropathie, die zu Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwäche führten, wurden bei Patienten berichtet, die Chinolone oder Fluorchinolone erhielten. Mit Levofloxacin behandelte Patienten sind dazu anzuweisen, ihren Arzt vor dem Fortsetzen der Behandlung zu informieren, wenn Symptome einer Neuropathie wie z. B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche auftreten, um der Entwicklung einer potenziell irreversiblen Schädigung vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.8).

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum letalen Leberversagen berichtet, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grund-/Begleiterkrankungen, z. B. Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt konsultieren sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln wie z. B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckempfindlichkeit im Bauch.

Exazerbation einer Myasthenia gravis

Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, können eine neuromuskuläre Blockade auslösen und eine Muskelschwäche bei Patienten mit Myasthenia gravis verschlimmern. Schwere Nebenwirkungen nach Markteinführung, Todesfälle oder Beatmungspflicht miteingeschlossen, werden mit der Anwendung von Fluorchinolonen bei Patienten mit Myasthenia gravis in Zusammenhang gebracht. Daher wird Levofloxacin für Patienten mit bekannter Myasthenia gravis in der Anamnese nicht empfohlen.

Sehstörungen

Falls es zu Sehstörungen oder anderen Wirkungen auf die Augen kommt, ist unverzüglich ein Augenspezialist zu konsultieren (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Superinfektion

Die Behandlung mit Levofloxacin, insbesondere bei länger andauernder Anwendung, kann zu einem übermäßigen Wachstum von unempfindlichen Organismen führen. Im Falle einer Superinfektion sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Beeinträchtigung von Laborergebnissen

Unter Behandlung mit Levofloxacin kann bei Patienten der Opiatnachweis im Urin falsch positiv ausfallen. Positive Ergebnisse müssen gegebenenfalls durch spezifischere Methoden bestätigt werden. Levofloxacin kann das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis hemmen und so zu falsch negativen Ergebnissen in der bakteriologischen Tuberkulose-Diagnostik führen.

Aortenaneurysma und Aortendissektion, und Herzklappenregurgitation/-insuffizienz In epidemiologischen Studien wird von einem erhöhten Risiko für Aortenaneurysma und Aortendissektion, insbesondere bei älteren Patienten, und von Aorten- und Mitralklappenregurgitation nach der Anwendung von Fluorchinolonen berichtet. Es wurde von Fällen von Aortenaneurysma und Aortendissektion, manchmal durch Rupturen verkompliziert (einschließlich tödlicher Fälle), sowie von Regurgitation/Insuffizienz einer der Herzklappen bei Patienten, die Fluorchinolone erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Daher sind Fluorchinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma, oder angeborenen Herzklappenfehlern oder bei Patienten mit diagnostiziertem vorbestehendem/r Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder einem diagnostizierten Herzklappenfehler oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen anzuwenden:

• sowohl für Aortenaneurysma als auch Aortendissektion und Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z. B. Bindegewebserkrankungen wie das Marfan-Syndrom, oder Ehlers-Danlos-Syndrom, Turner-Syndrom, Behçet-Syndrom, Hypertonie, rheumatoide Arthritis oder zusätzlich • für Aortenaneurysma und Aortendissektion (z. B. Gefäßerkrankungen wie Takayasu-Arteriitis oder Riesenzellarteriitis oder bekannte Atherosklerose oder Sjögren-Syndrom), oder zusätzlich • für Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z. B. infektiöse Endokarditis)

Das Risiko von Aortenaneurysmen und Aortendissektionen sowie ihrer Ruptur kann auch bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.

Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sind die Patienten dazu anzuweisen, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.

Patienten müssen unverzüglich medizinische Hilfe aufsuchen, im Fall von akuter Atemnot, neu auftretendem Herzklopfen oder der Entwicklung von Ödemen am Bauch oder den unteren Extremitäten.

Akute Pankreatitis

Bei Patienten, die Levofloxacin einnehmen, kann eine akute Pankreatitis auftreten. Die Patienten sind über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis zu informieren. Patienten, bei denen Übelkeit, Unwohlsein, abdominale Beschwerden, akute Abdominalschmerzen oder Erbrechen auftreten, müssen umgehend ärztlich untersucht werden. Bei Verdacht auf eine akute Pankreatitis ist Levofloxacin abzusetzen; bei Bestätigung ist Levofloxacin nicht wieder anzuwenden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Blutes

Während der Behandlung mit Levofloxacin können Knochenmarkinsuffizienz einschließlich Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, aplastische Anämie oder Agranulozytose auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine dieser Bluterkrankungen vermutet wird, ist das Blutbild zu überwachen. Bei auffälligen Ergebnissen ist ein Abbruch der Behandlung mit Levofloxacin in Betracht zu ziehen.

Levofloxacin AptaPharma enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 354 mg Natrium pro 100 ml Lösung, entsprechend 17,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levofloxacin AptaPharma

Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch möglicherweise zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln oder anderen Substanzen gegeben werden, welche die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen.

Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation ca. 13 % höher als bei alleiniger Anwendung.

Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Effekt auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, wie Probenecid und Cimetidin, ist Levofloxacin vorsichtig anzuwenden. Dies gilt besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Weitere wichtige Informationen

In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Anwendung folgender Arzneimittel: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.

Wirkungen von Levofloxacin AptaPharma auf andere Arzneimittel

Ciclosporin

Die Halbwertszeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Anwendung von Levofloxacin um 33 % verlängert.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt wurden, wurde über erhöhte Gerinnungstests (PT/INR) und/oder Blutungen berichtet, die schwerwiegend sein können. Deshalb sind die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Wie andere Fluorchinolone auch, ist Levofloxacin nur unter Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika) (siehe Abschnitt 4.4 „QT-Intervallverlängerung“).

Weitere wichtige Informationen

Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass Levofloxacin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Theophyllin (ein Test-Substrat für CYP1A2) ausübt; was ein Hinweis dafür ist, dass Levofloxacin kein CYP1A2- Inhibitor ist.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur wenige Daten über die Anwendung von Levofloxacin bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Da jedoch keine Daten zum Menschen vorliegen und experimentelle Daten auf ein Risiko einer Schädigung des gewichttragenden Knorpels des wachsenden Organismus durch Fluorchinolone hindeuten, ist Levofloxacin bei Schwangeren kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Levofloxacin AptaPharma ist kontraindiziert während der Stillzeit. Es gibt nicht genügend Informationen über die Ausscheidung von Levofloxacin in die menschliche Muttermilch. Allerdings weiß man von anderen Fluorchinolonen, dass sie in die Muttermilch übergehen. Aufgrund fehlender Studien am Menschen und weil tierexperimentelle Daten auf ein Risiko einer möglichen Schädigung des Gewicht tragenden Knorpelgewebes bei heranwachsenden Organismen durch Fluorchinolone hinweisen, darf Levofloxacin bei stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität

Levofloxacin verursachte keine Beeinträchtigung der Fertilität oder der Reproduktivität bei Ratten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Levofloxacin AptaPharma hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige unerwünschte Wirkungen (z. B. Benommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und können somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Auto fahren, Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 8.300 Patienten und auf umfangreicher Erfahrung nach Markteinführung.

Die Häufigkeiten in der folgenden Tabelle sind gemäß folgender Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Nebenwirkungs-Tabelle

^aAnaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können schon nach der ersten Dosis auftreten. ^bMukokutane Reaktionen können schon nach der ersten Dosis auftreten.

Andere Nebenwirkungen, die die mit der Anwendung von Fluorchinolonen in Verbindung gebracht wurden, sind:

• Porphyrie-Attacken bei Patienten mit Porphyrie.

*In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal mehrere, Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschließlich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gangstörung, Neuropathien mit einhergehender Parästhesie und Neuralgie, Ermüdung, psychiatrische Symptome (einschließlich Schlafstörungen, Angstzustände, Panikattacken, Depression und Suizidgedanken), eingeschränktes Erinnerungsvermögen und Konzentrationsschwäche, sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

**Fälle von Aortenaneurysma und Aortendissektion, manchmal durch Rupturen verkompliziert (einschließlich tödlicher Fälle), sowie Regurgitation/Insuffizienz einer der Herzklappen wurden bei Patienten berichtet, die Fluorchinolone erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Gemäß tierexperimentellen Toxizitätsstudien bzw. klinisch-pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen sind die wichtigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Levofloxacin AptaPharma zentralnervöse Symptome wie Verwirrtheit, Schwindel, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle und Verlängerungen des QT-Intervalls.

ZNS-Effekte, einschließlich Verwirrtheit, Krampfanfällen, Myoklonie, Halluzinationen und Tremor, wurden nach Markteinführung beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Eine EKG- Überwachung ist aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervallverlängerung durchzuführen. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und CAPD, sind zur Entfernung von Levofloxacin aus dem Körper nicht geeignet. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Fluorchinolone, ATC-Code: J01MA12

Bei Levofloxacin handelt es sich um ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone. Es ist das S-(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.

Wirkmechanismus

Als Fluorchinolon-antibakterieller Wirkstoff wirkt Levofloxacin auf den DNS-DNS-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (C_max) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) ab.

Resistenzmechanismus

Resistenz gegen Levofloxacin wird erworben durch schrittweise Mutationen an der Angriffsstelle in beiden Typ-II-Topoisomerasen, der DNS-Gyrase und der Topoisomerase IV. Andere Resistenzmechanismen wie beispielsweise Durchtrittsbarrieren (häufig bei Pseudomonas aeruginosa) und Efflux-Mechanismen können ebenso Einfluss auf die Empfindlichkeit gegenüber Levofloxacin ausüben.

Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen beobachtet. Aufgrund des Wirkmechanismus besteht im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Antibiotikaklassen.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Levofloxacin festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus Methicillin-sensibel

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, Gruppe C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobe Mikroorganismen

Peptostreptococcus

Andere

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus methicillin-resistant#

Coagulase negative Staphylococcus spp.

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Klebsiella aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Von Natura aus resistente Stämme

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

#Methicillin-resistente S. aureus besitzen sehr wahrscheinlich eine Co-Resistenz gegen Fluorchinolone (einschließlich Levofloxacin).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb etwa 1 bis 2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 99 bis 100 %.

Die Nahrungsaufnahme hat nur einen geringen Effekt auf die Resorption von Levofloxacin.

Ein Fließgleichgewicht wird innerhalb von 48 Stunden erreicht bei einer Dosierung von 500 mg 1- bis 2-mal täglich.

Verteilung

Ungefähr 30 bis 40 % von Levofloxacin sind an Serumproteine gebunden.

Das mittlere Verteilungsvolumen liegt ungefähr bei 100 l nach einzelner und wiederholter Anwendung von 500 mg Levofloxacin und zeigt eine hohe Verteilung in die Körpergewebe an.

Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Es wurde nachgewiesen, dass Levofloxacin in die Bronchialmukosa, die Epithelflüssigkeit, die Alveolarmakrophagen, das Lungengewebe, die Haut (Blasenflüssigkeit), das Prostatagewebe und in den Urin eindringt. Die Penetration von Levofloxacin in die Cerebrospinalflüssigkeit dagegen ist gering.

Biotransformation

Levofloxacin wird nur in sehr geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid stellen weniger als 5 % der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.

Elimination

Nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t½: 6-8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (> 85 % der verabreichten Dosis).

Die mittlere scheinbare Gesamtkörper-Clearance von Levofloxacin nach einer einzelnen Anwendung von 500 mg lag bei 175 ± 29,2 ml/min.

Es gibt keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin nach intravenöser oder oraler Verabreichung, woraus sich schließen lässt, dass der orale und intravenöse Verabreichungsweg austauschbar ist.

Linearität

Levofloxacin zeigt im Dosisbereich von 50 bis 1.000 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin ist bei Nierenfunktionsstörungen beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeiten erhöht, wie in der Tabelle unten gezeigt:

Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz nach einer Einzeldosis von 500 mg:

Ältere Patienten

Es gibt keine signifikanten Unterschiede zwischen jungen und älteren Patienten hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin, außer jenen, die mit einer veränderten Kreatinin-Clearance verbunden sind.

Geschlechtsunterschiede

Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen zeigte kleine bis unbedeutende Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise darauf, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten zeigen keine spezielle Gefahr für Menschen, basierend auf konventionellen Studien zu Einzeldosis-Toxizität, Toxizität bei wiederholter Anwendung, Karzinogenität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität.

Levofloxacin verursachte keine Störungen der Fertilität oder Reproduktionsfähigkeit bei Ratten und als einziger Effekt mütterlicher Toxizität zeigte sich eine verzögerte Reife der Föten. Levofloxacin induzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Zellen von Säugetieren, allerdings kam es in vitro zu Chromosomenaberrationen in Lungenzellen von chinesischen Hamstern. Die kann auf eine Hemmung der Topoisomerase II zurückgeführt werden. In-vivo-Tests (Mikronukleus-, Schwesterchromatidaustausch-, außerplanmäßige DNS-Synthese-, Dominant-letal-Test) zeigten kein genotoxisches Potenzial.

Nur in sehr hohen Dosen zeigte Levofloxacin bei Mäusen ein phototoxisches Potenzial. Levofloxacin zeigte kein genotoxisches Potenzial in einem Test zur Photomutagenität und es reduzierte die Tumorentwicklung in einer Studie zur Photokarzinogenität.

Wie andere Fluorchinolone zeigte Levofloxacin an Ratten und Hunden Auswirkungen auf den Knorpel (Bläschenbildung und Hohlräume). Diese Effekte waren bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit Heparin oder alkalisch reagierenden Lösungen (z. B. Natriumhydrogencarbonat) gemischt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Levofloxacin AptaPharma Infusionslösung ist unmittelbar (innerhalb von 3 Stunden) nach Durchstechen des Gummistopfens anzuwenden, um eine bakterielle Kontamination zu vermeiden. Aus mikrobiologischer Sicht ist die Infusionslösung sofort zu verwenden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 30 °C lagern. In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Lagerbedingungen nach dem ersten Öffnen sind unter Abschnitt 6.3 angeführt.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Levofloxacin AptaPharma ist in 100-ml-Infusionsbeuteln aus Kunststoff verpackt. Die Infusionsbeutel sind mit einem Kunststoff-Anschluss-Schlauch und einem Minitulipe-Konnektor (aus Polycarbonat mit Chlorbutyl-Stopfen) oder einem Twist-Off-Konnektor (aus Polypropylen) ausgestattet.

Jeder Einzeldosis-Infusionsbeutel ist in einer mehrschichtigen Schutzfolie versiegelt, um ihn vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen. Die mit dieser Schutzfolie überpackten Beutel sind in Kartons verpackt.

Levofloxacin AptaPharma ist erhältlich als:

• 500 mg Levofloxacin in 100 ml Lösung (100 ml Infusionsbeutel).

Packungen mit 20 Beuteln mit je 100 ml Lösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Da die Infusionslösung lichtempfindlich ist, lassen Sie den Infusionsbeutel in einer mehrschichtigen Schutzfolie versiegelt. Während der Infusion ist kein Lichtschutz erforderlich.

Die Lösung ist vor der Verwendung einer Sichtprüfung zu unterziehen. Sie darf nur angewendet werden, wenn die Lösung klar, gelb bis grünlich-gelb und praktisch frei von Partikeln ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Mischung mit anderen Infusionslösungen

Levofloxacin AptaPharma ist mit den folgenden Infusionslösungen kompatibel:

• 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Lösung
• 50 mg/ml (5,0 %) Glukose-Lösung
• 25 mg/ml (2,5 % Glukose-Ringer-Lösung
• Kombinationslösungen für die parenterale Ernährung (Aminosäuren, Glukose, Elektrolyte).

Siehe auch Abschnitt 6.2 „Inkompatibilitäten“.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva ul. 6

1000 Ljubljana

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

10/2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.