Latanoprost Genetic 50 Mikrogramm/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL

Latanoprost Genetic 50 Mikrogramm/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Augentropfenlösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost.

Ein Einzeldosisbehältnis mit 0,2 ml Augentropfenlösung enthält 10 Mikrogramm Latanoprost. Ein Tropfen enthält etwa 1,5 Mikrogramm Latanoprost.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml enthält 7,0 mg Borsäure, was 0,21 mg Borsäure pro Tropfen entspricht.

Jeder ml enthält 0,02 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen, Lösung

Klare, farblose Lösung

Osmolalität: 250 - 308 mOsmol/kg

pH-Wert der Lösung: 5,5 - 6,5

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Senkung von erhöhtem Augeninnendruck bei Patienten mit Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten).

Senkung von erhöhtem Augeninnendruck bei Kindern und Jugendlichen mit erhöhtem Augeninnendruck und kindlichem Glaukom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Empfohlene Dosierung für Erwachsene (einschließlich älterer Patienten) Die empfohlene Dosierung ist ein Tropfen einmal täglich in das (die) erkrankte(n) Auge(n). Eine optimale Wirkung wird erreicht, wenn Latanoprost Genetic am Abend angewendet wird.

Latanoprost Genetic soll nur einmal täglich angewendet werden, da sich gezeigt hat, dass eine häufigere Anwendung die augendrucksenkende Wirkung vermindert.

Falls eine Dosis vergessen wurde, soll die Behandlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Latanoprost Genetic Augentropfen können bei Kindern und Jugendlichen in derselben Dosierung wie bei Erwachsenen angewendet werden. Für Frühgeborene (Gestationsalter unter 36 Wochen) liegen keine Daten vor. Für die Altersgruppe unter einem Jahr liegen nur begrenzt Daten vor (4 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Zur Anwendung am Auge.

Um eine mögliche systemische Resorption zu minimieren, wird empfohlen, wie bei anderen Augentropfen auch, den Tränensack am inneren Augenwinkel für 1 Minute zu komprimieren (punktueller Verschluss). Dies soll unmittelbar nach jeder Instillation eines Tropfens durchgeführt werden.

Kontaktlinsen sollen vor der Instillation der Augentropfen entfernt werden und können nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Sollten noch andere topische Arzneimittel am Auge angewendet werden, muss zwischen den Anwendungen ein Abstand von mindestens 5 Minuten eingehalten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Latanoprost oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Veränderungen der Iris-Pigmentierung:

Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Die Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über mögliche dauerhafte Veränderungen ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine unilaterale Behandlung kann eine bleibende Heterochromie zur Folge habe.

Diese Veränderung der Augenfarbe wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischt farbigen Iriden, d.h. blau-braunen, grau-braunen, gelb-braunen und grün-braunen Iriden beobachtet. In Studien mit Latanoprost begann die Veränderung in der Regel innerhalb der ersten 8 Behandlungsmonate, in seltenen Fällen im zweiten und dritten Jahr der Behandlung und nach dem vierten Behandlungsjahr setzte sie nicht mehr ein. Das Fortschreiten der Irispigmentierung nimmt mit der Zeit ab und bleibt ab dem fünften Jahr stabil. Der Effekt einer Zunahme der Pigmentierung über einen Zeitraum von 5 Jahren hinaus wurde nicht bewertet. In einer offenen, 5-jährigen Studie zur Sicherheit von Latanoprost kam es bei 33% der Patienten zu einer Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.8). Die Veränderung der Irisfarbe ist in der Mehrzahl der Fälle gering und oft klinisch nicht nachweisbar. Bei Patienten mit gemischt farbigen Iriden wurde eine Inzidenz zwischen 7 und 85% beobachtet, wobei mit gelb-braunen Iriden die höchste Inzidenz beobachtet wurde. Bei Patienten mit homogen blauen Augen wurde keine Veränderung beobachtet, bei Patienten mit homogenen grauen, grünen oder braunen Augen wurde die Veränderung nur selten beobachtet.

In einer pädiatrischen Langzeitbeobachtungsstudie, in der Hyperpigmentierungsveränderungen am Auge bei Patienten mit pädiatrischem Glaukom untersucht wurden, wurden bei Patienten, die Latanoprost erhielten, eine Verdunkelung der Irisfarbe und eine lokalisierte Pigmentierung der Iris in etwas größerem Ausmaß beobachtet als bei der nicht behandelten Gruppe (siehe Abschnitt 5.1).

Die Farbveränderung wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris und nicht durch eine erhöhte Anzahl an Melanozyten verursacht. Die braune Pigmentierung um die Pupille breitet sich typischerweise konzentrisch gegen die Peripherie der betroffenen Augen aus, es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon brauner werden. Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der Pigmentierung beobachtet. Bisher war sie in klinischen Studien weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.

Weder Naevi noch Epheliden der Iris wurden durch die Behandlung verändert. Im Rahmen klinischer Studien wurde bisher keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder in der Vorderkammer des Auges beobachtet. Fünf Jahre klinischer Erfahrung haben gezeigt, dass die verstärkte Irispigmentierung keine negativen klinischen Folgen hat und die Behandlung mit Latanoprost nach Auftreten einer Irispigmentierung fortgesetzt werden kann. Dennoch sollten Patienten regelmäßig untersucht werden und, falls es die klinische Situation erfordert, kann die Behandlung mit Latanoprost abgesetzt werden.

Glaukom

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Latanoprost bei chronischem Engwinkelglaukom, Offenwinkelglaukom bei pseudophaken Patienten oder bei Pigmentglaukom vor. Es gibt keine Erfahrungen mit Latanoprost bei entzündlich bedingtem und neovaskulärem Glaukom oder bei entzündlichen Prozessen am Auge. Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkung auf die Pupille, es liegen jedoch keine Erfahrungen bei akutem Winkelblockglaukom vor. Latanoprost ist daher in diesen Situationen bis zum Vorliegen weiterer Erfahrung nur mit Vorsicht anzuwenden.

Es liegen nur begrenzte Studiendaten zur Anwendung von Latanoprost während der perioperativen Phase in der Katarakt-Chirurgie vor. Latanoprost ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Herpes-Keratitis

Latanoprost ist bei Patienten mit Herpes-Keratitis in der Anamnese mit Vorsicht anzuwenden und die Anwendung soll bei Fällen von aktiver Herpes-simplex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Herpes-Keratitis in der Anamnese, insbesondere im Zusammenhang mit Prostaglandinanaloga, vermieden werden.

Makulaödem

Über Makulaödeme wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8), vorwiegend bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder mit Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems (z. B. diabetische Retinopathie oder Netzhautvenenverschluss). Bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder mit Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems ist Latanoprost daher mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit bekannter Prädisposition für Iritis /Uveitis kann Latanoprost Genetic mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Die Erfahrungen bei Patienten mit Asthma sind begrenzt, nach der Markteinführung wurde jedoch in einigen Fällen über eine Verschlechterung von Asthma und/oder Dyspnoe berichtet. Daher müssen Patienten mit Asthma mit Vorsicht behandelt werden, bis ausreichende Erfahrungen vorliegen (siehe auch Abschnitt 4.8.).

Die Wirkung von Latanoprost Genetic wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

Auswirkungen auf Augenlid und Wimpern:

Eine periorbitale Verfärbung der Haut wurde, vorwiegend bei Patienten japanischer Herkunft, beobachtet. Die bislang vorliegenden Erkenntnisse zeigen, dass die periorbitale Verfärbung der Haut nicht dauerhaft ist und in einigen Fällen auch unter Fortführung der Behandlung mit Latanoprost reversibel war.

Latanoprost kann die Wimpern und das Flaumhaar im Bereich des behandelten Auges allmählich verändern; zu diesen Veränderungen gehören eine Verlängerung, eine Verdickung, eine Zunahme der Pigmentierung und der Anzahl der Wimpern bzw. des Flaumhaares sowie fehlgerichtetes Wachsen der Wimpern. Die Veränderungen der Wimpern sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Sonstige Bestandteile:

Dieses Arzneimittel enthält Borsäure und Polysorbate.

Jeder ml enthält 7,0 mg Borsäure, was 0,21 mg Borsäure pro Tropfen entspricht.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Kinder und Jugendliche

Für die Altersgruppe unter einem Jahr liegen nur sehr begrenzt Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor (4 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1). Für Frühgeborene (Gestationsalter unter 36 Wochen) liegen keine Daten vor.

Für Kinder im Alter von 0 bis unter drei Jahren, die überwiegend an PCG (primär kongenitalem Glaukom) leiden, stellt die chirurgische Therapie (z. B. Trabekulotomie/Goniotomie) nach wie vor die Therapie der ersten Wahl dar.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Definitive Daten zu Wechselwirkungen sind nicht verfügbar.

Es liegen Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach gleichzeitiger Anwendung von zwei Prostaglandinanaloga am Auge vor. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr Prostaglandinen, Prostaglandinanaloga oder Prostaglandinderivaten nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Latanoprost bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei systemisch toxischen Dosen Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme soll die Anwendung von Latanoprost Genetic während der Schwangerschaft vermieden werden

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Latanoprost oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Latanoprost Genetic beendet werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen sind.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Latanoprost auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Latanoprost Genetic hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wie bei anderen Augenpräparaten kann die Instillation von Augentropfen zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung der Sicht führen. Die Patienten sollen kein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die meisten Nebenwirkungen betreffen das okuläre System. Nebenwirkungen am Auge, mit Ausnahme der Irispigmentierung, sind im Allgemeinen vorübergehend und treten unmittelbar nach der Anwendung auf.

Latanoprost Genetic kann in den ersten zwei bis drei Behandlungstagen leichte Augenreizungen verursachen. Eine leichte Hyperämie der Bindehaut trat bei etwa 10 % und eine mäßige Hyperämie der Bindehaut bei etwa 1 % der Patienten unter Langzeitbehandlung auf.

Berichte über Makulaödeme traten hauptsächlich bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder mit Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems auf (siehe auch Abschnitt 4.4.).

Latanoprost-Augenpräparate haben zu Veränderungen der Irisfarbe geführt (Zunahme des braunen Pigmentanteils in der Iris), hauptsächlich bei Patienten mit gemischt farbigen Iriden. In einer offenen, 5-jährigen Studie zur Sicherheit von Latanoprost kam es bei 33% der Patienten zu einer Irispigmentierung (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es wurden seltene Fälle von Iritis/Uveitis berichtet. Die Mehrheit der Patienten in diesen Fällen wies gleichzeitig prädisponierende Faktoren für die Entwicklung einer Iritis/Uveitis auf.

Es wurde über Asthma, Asthmaverschlechterung, akute Asthmaanfälle und Dyspnoe berichtet. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen von Patienten mit Asthma vor, aber Latanoprost zeigte weder in kleinen Studien an steroidbehandelten Patienten mit mittelschwerem Asthma noch bei nicht mit Steroiden behandelten Asthmapatienten einen Einfluss auf die Lungenfunktion, die bronchiale Reaktivität oder die Beta2-Sensitivität.

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden wie folgt nach Häufigkeit eingestuft:

sehr häufig (≥1/10)

häufig (≥ 1/100 bis <1/10)

gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100)

selten (≥1/10 000 bis <1/1 000)

sehr selten (<1/10 000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

*Nach der Markteinführung festgestellte Nebenwirkung

§Geschätzte Nebenwirkungshäufigkeit nach „The Rule of Three“

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Keine Informationen vorhanden.

d. Kinder und Jugendliche

In zwei klinischen Kurzzeitstudien (≤12 Wochen) bei 93 Kindern (25 bzw. 68 Kinder) war das Sicherheitsprofil ähnlich dem von Erwachsenen. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet. In den einzelnen pädiatrischen Untergruppen waren die Kurzzeit-Sicherheitsprofile ebenfalls vergleichbar (siehe Abschnitt 5.1). Bei den Nebenwirkungen, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen gesehen wurden, handelte es sich um Nasopharyngitis und Fieber.

In einer pädiatrischen Langzeitbeobachtungsstudie mit 115 Patienten entsprach das Sicherheitsprofil dem in früheren pädiatrischen Studien berichteten Profil, und es wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung von Latanoprost können okuläre Reizungen und Bindehauthyperämien auftreten. Darüber hinaus sind keine weiteren okulären Nebenwirkungen bekannt.

Sollte Latanoprost unabsichtlich getrunken werden, können folgende Informationen von Nutzen sein: Mehr als 90% wird während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg verursachte bei gesunden Probanden mittlere Plasmakonzentrationen, die 200-mal höher waren als bei klinischer Behandlung, und rief keine Symptome hervor, aber eine Dosis von 5,5–10 Mikrogramm/kg verursachte Übelkeit, Bauchschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzewallungen und Schwitzen. Affen wurde Latanoprost intravenös in Dosen bis zu 500 Mikrogramm/kg infundiert, ohne dass deutliche Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem beobachtet werden konnten.

Die intravenöse Anwendung von Latanoprost wurde bei Affen von einer vorübergehenden Bronchokonstriktion begleitet. Dagegen verursachte das Siebenfache der empfohlenen Dosis von Latanoprost, topisch an den Augen verabreicht, keine Bronchokonstriktion bei Patienten mit Bronchialasthma.

Eine Überdosierung von Latanoprost sollte symptomatisch behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika; Glaukommittel und Miotika, Prostaglandinanaloga ATC-Code: S01EE01

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff Latanoprost, ein Prostaglandin F_2α-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Die Senkung des Augeninnendrucks beginnt beim Menschen etwa 3 bis 4 Stunden nach der Anwendung und erreicht die maximale Wirkung nach 8 bis 12 Stunden. Die Verminderung des Augeninnendrucks hält während mindestens 24 Stunden an.

Studien bei Tieren und Menschen zeigten, dass der Hauptwirkmechanismus ein erhöhter uveoskleraler Abfluss ist, obwohl beim Menschen auch eine Steigerung der Abflussfähigkeit (Verringerung des Abflusswiderstands) beobachtet wurde.

Pharmakodynamische Wirkungen

Zentrale klinische Studien haben die Wirksamkeit von Latanoprost als Monotherapie gezeigt. Zusätzlich wurden klinische Studien zur Kombinationstherapie durchgeführt. Diese zeigen, dass Latanoprost in Kombination mit beta-adrenergen Antagonisten (Timolol) wirksam ist. Kurzzeitstudien (1-2 Wochen) deuten darauf hin, dass Latanoprost in Kombination mit adrenergen Agonisten (Dipivalylepinephrin) oder oralen Carboanhydrasehemmern (Acetazolamid) additiv und mit cholinergen Agonisten (Pilocarpin) zumindest teilweise additiv wirkt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien haben gezeigt, dass Latanoprost die Kammerwasserproduktion nicht wesentlich beeinflusst. Für Latanoprost konnte kein Einfluss auf die Blut-Kammerwasser-Schranke festgestellt werden.

In Studien mit Affen hatte Latanoprost in klinischen Dosierungen keinen oder nur einen vernachlässigbaren Effekt auf die intraokulare Blutzirkulation. Jedoch kann bei topischer Anwendung eine leichte bis mäßig ausgeprägte Hyperämie der Bindehaut oder Episklera des Auges auftreten.

Mittels Fluoreszein-Angiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte.

Während einer Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszeinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.

In klinischen Dosierungen wurden keine signifikanten pharmakologischen Wirkungen von Latanoprost auf das kardiovaskuläre oder respiratorische System beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Latanoprost bei Kindern und Jugendlichen bis einschließlich 18 Jahre wurde in einer zwölfwöchigen doppelblinden klinischen Studie mit Latanoprost im Vergleich zu Timolol bei 107 Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck und kindlichem Glaukom nachgewiesen. Frühgeborene mussten hierbei ein Gestationsalter von mindestens 36 Wochen aufweisen. Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Latanoprost 50 Mikrogramm/ml oder Timolol 0,5 % (bzw. optional 0,25 % bei Kindern unter 3 Jahren) zweimal täglich. Die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks in Woche 12 der Studie gegenüber dem Ausgangswert galt als primärer Wirksamkeitsendpunkt. Die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks war in der Latanoprost- und der Timolol-Gruppe ähnlich. In allen untersuchten Altersgruppen (0 bis <3 Jahre, 3 bis <12 Jahre und 12 bis 18 Jahre) war die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks in Woche 12 in der Latanoprost-Gruppe ähnlich der in der Timolol-Gruppe. Die Wirksamkeitsdaten in der Altersgruppe von 0 bis <3 Jahre basieren auf 13 Latanoprost-Patienten und bei den vier Patienten, die in der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen die Altersgruppe von 0 bis <1 Jahr repräsentierten, war keine bedeutsame Wirksamkeit zu verzeichnen. Für Frühgeborene mit einem Gestationsalter unter 36 Wochen liegen keine Daten vor.

In der Untergruppe mit primär kongenitalem/infantilem Glaukom (PCG) war die Senkung des Augeninnendrucks in der Latanoprost-Gruppe ähnlich wie in der Timolol-Gruppe. In der Non-PCG-Untergruppe (z. B. mit juvenilem Offenwinkelglaukom, aphakem Glaukom) zeigten sich ähnliche Ergebnisse wie in der Untergruppe mit primär kongenitalem/infantilem Glaukom.

Die Auswirkungen auf den Augeninnendruck zeigten sich nach der ersten Behandlungswoche (siehe Tabelle) und sie hielten, wie bei den Erwachsenen auch, über den zwölfwöchigen Studienzeitraum an.

SE: Standardfehler.

^†adjustierte Schätzung auf Basis des Kovarianzanalyse-Modells (ANCOVA).

Zwei nicht-interventionelle (NI) Postzulassungs-Langzeitstudien zur Sicherheit (PASS) wurden konzipiert, um die Inzidenzrate von Hyperpigmentierungsveränderungen des Auges über einen Nachbeobachtungszeitraum von insgesamt 10 Jahren zu beschreiben, indem gesammelte Daten des 3-Jahres-Zeitraums der Studie und der erweiterten 7-Jahres-Nachbeobachtungsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit Glaukom oder erhöhtem Augeninnendruck, kombiniert wurden. Insgesamt wurden 115 Patienten aus der Hauptstudie übernommen und waren Teil des Full Analysis Sets (FAS). Die für die Studie in Frage kommenden Patienten (< 18 Jahre) wurden in 3 Gruppen eingeteilt: 76 Patienten in der Latanoprost-Gruppe (kontinuierliche Behandlung mit Latanoprost für ≥ 1 Monat); 1 Patient in der Gruppe der Prostaglandinanaloga (PGA) ohne Latanoprost (kontinuierliche Behandlung mit PGA ohne Latanoprost für ≥ 1 Monat); und 38 in der Gruppe ohne PGA-Behandlung (keine kontinuierliche Behandlung mit einem PGA für ≥ 1 Monat). Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Hyperpigmentierungsveränderungen am Auge nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet wurden, wobei die Rate in der Latanoprost-Gruppe höher war als in der Gruppe ohne PGA-Behandlung. Die Raten der Wimpernhyperpigmentierung betrugen 4,5 % gegenüber 0 % und die Raten der Iris-Hyperpigmentierung 6,0 % gegenüber 3,0 % in der Latanoprost-Gruppe bzw. in der Gruppe ohne PGA-Behandlung. Die Inzidenzraten (pro 100 Patientenjahre) von Hyperpigmentierungsveränderungen am Auge waren niedrig und in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar: Wimpernverlängerung 2,53 versus 3,35, Iris-Hyperpigmentierung 0,92 versus 0,42, und Wimpern-Hyperpigmentierung 0,69 versus keine.

Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen (SAEs) im Zusammenhang mit der Studientherapie festgestellt. Die Mehrzahl der gemeldeten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) gehörte zur Systemorganklasse der Augenerkrankungen, die meist leicht waren und in der Latanoprost-Gruppe häufiger gemeldet wurden als in der Gruppe ohne PGA-Behandlung. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Sicherheitsprobleme oder neue Sicherheitsprobleme/ unterschiedliche Häufigkeiten von Nebenwirkungen (AEs) im Vergleich zum bestehenden Sicherheitsprofil festgestellt. Insgesamt sind die in dieser Studie beobachteten Raten von Sicherheitsendpunkten vergleichbar mit den in früheren pädiatrischen Studien berichteten Nebenwirkungsraten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Latanoprost (mw 432,58) ist ein Isopropylester-Prodrug, das pharmakologisch inaktiv ist. Nach der Hydrolyse zur Säure wird Latanoprost biologisch aktiv.

Resorption

Die Vorstufe wird gut durch die Kornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangende Latanoprost wird während der Korneapassage hydrolysiert.

Die Bioverfügbarkeit der Säureform von Latanoprost beträgt nach topischer Anwendung etwa 45%.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,16 ± 0,02 l/kg und die Clearance 0,40 ± 0,04 l/h/kg.

Studien beim Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser etwa zwei Stunden nach der topischen Anwendung erreicht wird. Nach einer topischen Anwendung im Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Segment, in der Bindehaut und in den Augenlidern verteilt. Nur sehr kleine Mengen erreichen das hintere Segment.

Biotransformation und Elimination

Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Halbwertszeit im Plasma beträgt beim Menschen 17 Minuten. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich über den Harn ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Bei 22 Erwachsenen und 25 Kindern und Jugendlichen (von 0 bis <18 Jahre) mit erhöhtem Augeninnendruck und Glaukom wurde eine offene Pharmakokinetikstudie zur Untersuchung der Plasmakonzentration von Latanoprostsäure durchgeführt. Alle Altersgruppen wurden über mindestens zwei Wochen mit einem Tropfen Latanoprost 0,005 % täglich in jedes Auge behandelt. Im Vergleich mit den Erwachsenen war die systemische Exposition mit Latanoprostsäure bei den 3 bis <12 Jahre alten Kindern um ca. das Zweifache höher und bei den Kindern unter 3 Jahren etwa sechsmal so hoch. Der breite Sicherheitsbereich für systemische Nebenwirkungen blieb jedoch erhalten (siehe Abschnitt 4.9). Über alle Altersgruppen betrug die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels im Durchschnitt fünf Minuten nach der Anwendung. Die mediane Plasmahalbwertszeit war kurz (weniger als 20 Minuten), bei den pädiatrischen und den erwachsenen Patienten ähnlich und führte bei Steady-State-Bedingungen zu keiner Kumulation von Latanoprostsäure im systemischen Kreislauf.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Sowohl die okuläre als auch die systemische Toxizität von Latanoprost wurde an mehreren Tierspezies untersucht. Im Allgemeinen wird Latanoprost gut vertragen. Zwischen der klinischen, am Auge verabreichten Dosis und systemischer Toxizität besteht ein Sicherheitsfaktor von mindestens 1000. Hohe Latanoprostdosen, die etwa dem Hundertfachen der klinischen Dosierung pro kg Körpergewicht entsprechen, verursachten, intravenös an nichtanästhesierte Affen verabreicht, eine Erhöhung der Atemfrequenz, die wahrscheinlich auf eine kurz andauernde Konstriktion der Bronchien zurückzuführen war. Aus tierexperimentellen Studien ergibt sich kein Hinweis auf eine sensibilisierende Wirkung von Latanoprost.

Am Auge von Kaninchen und Affen wurden bei Dosen von bis zu 100 Mikrogramm/Auge/Tag keine toxischen Wirkungen beobachtet (klinische Dosierung 1,5 Mikrogramm/Auge/Tag). Jedoch verursachte Latanoprost bei Affen eine verstärkte Pigmentierung der Iris.

Der Mechanismus, der der verstärkten Irispigmentierung zugrunde liegt, scheint eine erhöhte Melaninproduktion in den Melanozyten der Iris zu sein. Proliferative Veränderungen wurden nicht beobachtet. Die Veränderungen der Irisfarbe sind möglicherweise dauerhaft.

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Latanoprost am Auge haben Dosen von 6 Mikrogramm/Auge/Tag das vermehrte Auftreten von Fissuren der Lider verursacht. Dieser reversible Effekt trat bei Dosen über der klinischen Dosis auf und wurde beim Menschen nicht beobachtet.

Latanoprost zeigte negative Ergebnisse in Rückmutationstests in Bakterien, im Mauslymphommutationstest und im Mausmikronukleustest. In vitro wurden an humanen Lymphozyten Chromosomenaberrationen beobachtet. Ähnliche Wirkungen wurden mit Prostaglandin F_2α, einem natürlichen Prostaglandin, beobachtet, was auf einen klassenspezifischen Effekt hinweist.

Zusätzliche Mutagenitätsstudien an Ratten (unprogrammierte DNS-Synthese in vitro und in vivo verliefen negativ und weisen darauf hin, dass Latanoprost keine mutagenen Eigenschaften besitzt. Karzinogenitätsstudien verliefen bei Mäusen und Ratten negativ.

In tierexperimentellen Studien wurde keinerlei Einfluss von Latanoprost auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost in Dosierungen von 5, 50 und 250 Mikrogramm/kg/Tag intravenös verabreicht. Dagegen zeigten an Kaninchen Dosen von 5 Mikrogramm/kg/Tag und darüber embryoletale Effekte.

Die Dosis von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa das Hundertfache der klinischen Dosis) bewirkte eine signifikante embryofötale Toxizität, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet war.

Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Polysorbat 80

Borsäure

Trometamol

Dinatriumedetat

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

In vitro Studien haben gezeigt, dass beim Mischen von Thiomersal enthaltenden Augentropfen mit Latanoprost eine Ausfällung stattfindet. Falls solche Präparate angewendet werden, sollen die Augentropfen im Abstand von mindestens 5 Minuten angewendet werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem Öffnen des Beutels: 7 Tage

Nach dem Öffnen des Einzeldosisbehältnisses: Sofort anwenden und das Einzeldosisbehältnis nach Gebrauch entsorgen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 25 °C lagern

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Einzeldosisbehältnisse aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) in einem PET/Alu/PE-Beutel. Jedes Einzeldosisbehältnis enthält 0,2 ml. Jeder Beutel enthält 5 Einzeldosisbehältnisse. Packungsgrößen: 30 oder 90 Einzeldosisbehältnisse.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genetic S.p.A

Via G. Della Monica 26

84083 Castel San Giorgio

Italien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

05.2026

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.