Latano-Vision sine 50 Mikrogramm/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Latano-Vision sine 50 Mikrogramm/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Augentropfenlösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Macrogolglycerolhydroxystearat 40, 5 mg/ml

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat und wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat (enthält 6,4 mg/ml Gesamt-Phosphate, E 339)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis.

Die Lösung ist eine klare, farblose Flüssigkeit mit einem pH von 6,4 – 7,0 und einer Osmolalität von 250 – 320 mosmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom und bei erhöhtem Augeninnendruck (okuläre Hypertension) bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten).

Zur Senkung des erhöhten IOD bei Kindern mit erhöhtem IOD und kindlichem Glaukom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene (einschließlich älterer Patienten)

Die empfohlene Dosierung ist ein Tropfen einmal täglich in das (die) erkrankte(n) Auge(n). Eine optimale Wirkung wird erreicht, wenn Latano-Vision sine am Abend verabreicht wird.

Latano-Vision sine soll nur einmal täglich verabreicht werden, da eine häufigere Verabreichung die IOD-senkende Wirkung vermindert.

Falls eine Dosis vergessen wurde, soll die Behandlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Latano-Vision sine kann bei Kindern genauso dosiert werden wie bei Erwachsenen. Für Frühgeborene (Gestationsalter unter 36 Wochen) liegen keine Daten vor. Für die Altersgruppe unter einem Jahr liegen nur begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Um eine mögliche systemische Resorption zu minimieren, wird empfohlen, wie bei anderen Augentropfen auch, den Tränensack am inneren Augenwinkel für 1 Minute zu komprimieren (punktueller Verschluss). Dies soll unmittelbar nach jeder Instillation eines Tropfens durchgeführt werden.

Kontaktlinsen sollen vor dem Eintropfen von Latano-Vision sine herausgenommen und können nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Falls noch andere topische Augenarzneimittel angewendet werden, sollen diese jeweils im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Veränderung der Irispigmentierung

Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Die Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über mögliche dauerhafte Veränderungen ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine unilaterale Behandlung kann eine bleibende Heterochromie zur Folge haben.

Die Veränderung der Augenfarbe wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden, d. h. blau-braun, grau-braun, gelb-braun oder grün-braun, beobachtet. In Studien zu Latanoprost setzte die Veränderung in der Regel innerhalb der ersten 8 Behandlungsmonate ein, in seltenen Fällen im zweiten und dritten Jahr der Behandlung und nach dem vierten Behandlungsjahr setzte sie nicht mehr ein. Die Progressionsrate einer Irispigmentierung verringert sich im Laufe der Zeit und ist bis zum 5. Jahr stabil. Die Auswirkungen einer erhöhten Pigmentierung über das 5. Jahr hinaus wurden nicht ausgewertet. In einer offenen Verträglichkeitsstudie zu Latanoprost über 5 Jahre entwickelten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.8). Die Veränderung der Irisfarbe ist in den meisten Fällen geringfügig und wird klinisch oft nicht wahrgenommen. Die Inzidenz bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden lag zwischen 7 und 85 %, wobei die höchste Inzidenz bei gelb-brauner Iris beobachtet wurde. Bei Patienten mit homogen blauen Augen wurde keine Veränderung, bei Patienten mit homogen grauen, grünen oder braunen Augen wurde die Veränderung nur selten beobachtet.

In einer pädiatrischen Langzeitbeobachtungsstudie, in der Hyperpigmentierungsveränderungen am Auge bei Patienten mit pädiatrischem Glaukom untersucht wurden, wurden eine Verdunkelung der Irisfarbe und eine lokale Pigmentierung der Iris bei Patienten, die Latanoprost ausgesetzt waren, in etwas stärkerem Maße beobachtet als bei der nichtexponierten Gruppe (siehe Abschnitt 5.1).

Die Farbveränderung wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris und nicht durch eine erhöhte Anzahl an Melanozyten verursacht. Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille gegen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der braunen Irispigmentierung beobachtet. Bisher war sie in klinischen Studien weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.

Weder Naevi noch Epheliden (Pigmentflecken) der Iris wurden durch die Behandlung verändert. In klinischen Studien wurde bisher keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder an anderer Stelle in der Vorderkammer des Auges beobachtet. Die 5-jährige klinische Erfahrung zeigte bisher keine negativen klinischen Folgen der Irispigmentierung, und die Behandlung mit Latanoprost kann auch bei Auftreten einer Irispigmentierung fortgesetzt werden. Dennoch sollten Patienten regelmäßig untersucht werden und, falls es die klinische Situation erfordert, kann die Behandlung mit Latanoprost abgesetzt werden.

Beim chronischen Winkelblockglaukom, bei pseudophaken Patienten mit Offenwinkelglaukom und beim Pigmentglaukom sind die Erfahrungen mit Latanoprost begrenzt. Beim entzündlich bedingten Glaukom, beim Neovaskularisationsglaukom oder bei entzündlichen Prozessen am Auge liegen keine Erfahrungen mit Latanoprost vor.

Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkung auf die Pupille. Erfahrungen über den Einsatz von Latanoprost beim akuten Winkelblockglaukom fehlen. Latanoprost sollte daher in diesen Situationen bis zum Vorliegen weiterer Erfahrung nur mit Vorsicht angewendet werden.

Es gibt nur begrenzte Studiendaten zur Anwendung von Latanoprost während der perioperativen Periode in der Katarakt-Chirurgie. Latanoprost sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Latanoprost ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Herpes-Keratitis in der Anamnese. Die Anwendung sollte vermieden werden bei Fällen von aktiver Herpes-simplex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Herpes-Keratitis in der Anamnese, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit Prostaglandinanaloga steht.

Über Makulaödeme wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8), vorwiegend bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder mit Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems (z. B. diabetische Retinopathie oder Netzhautvenenverschluss). Bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder mit Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems sollte Latanoprost daher mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Iritis/ Uveitis kann Latano-Vision sine mit Vorsicht angewendet werden.

Erfahrungen bei Patienten mit Asthma liegen begrenzt vor, jedoch wurde nach Markteinführung in einigen Fällen über Verstärkung von bestehendem Asthma und/oder Atemnot berichtet. Daher müssen Asthma-Patienten mit Vorsicht behandelt werden, bis ausreichende Erfahrungen vorliegen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Eine periorbitale Entfärbung der Haut wurde, vorwiegend bei Patienten japanischer Herkunft, beobachtet. Die bislang vorliegenden Erkenntnisse zeigen, dass die periorbitale Entfärbung der Haut nicht dauerhaft ist und in einigen Fällen auch unter Fortführung der Behandlung mit Latanoprost reversibel war.

Latanoprost kann die Wimpern und das Flaumhaar im Bereich des behandelten Auges allmählich verändern; zu diesen Veränderungen gehören eine Verlängerung, eine Verdickung, eine Zunahme der Pigmentierung und der Anzahl der Wimpern bzw. des Flaumhaares sowie fehlgerichtetes Wachsen der Augenwimpern. Die Veränderungen der Augenwimpern sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Macrogolglycerolhydroxystearat, welches Hautreizungen hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält 6,4 mg Phosphat in jedem ml, das entspricht 0,2 mg/Tropfen.

Kinder und Jugendliche

Für die Altersgruppe < 1 Jahr liegen nur sehr begrenzt Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor (siehe Abschnitt 5.1). Für Frühgeborene (Gestationsalter < 36 Wochen) liegen keine Daten vor. Für Kinder im Alter von 0 bis < 3 Jahre, die überwiegend an primär kongenitalem Glaukom (PCG) leiden, stellt die chirurgische Therapie (z. B. Trabekulotomie/ Goniotomie) nach wie vor die Therapie der ersten Wahl dar.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Definitive Daten zu Wechselwirkungen sind nicht verfügbar.

Es liegen Berichte über paradoxe Erhöhungen des IOD nach gleichzeitiger Anwendungvon zwei Prostaglandinanaloga am Auge vor. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr Prostaglandinen, Prostaglandinanaloga oder Prostaglandinderivaten nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit dieses Arzneimittels für die Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Möglicherweise hat Latanoprost unerwünschte pharmakologische Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, auf das Ungeborene oder das Neugeborene. Latano-Vision sine soll daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Latanoprost und dessen Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Deswegen soll Latano-Vision sine bei stillenden Frauen nicht angewendet werden oder es sollte abgestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien zeigte sich, dass Latanoprost keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere hat (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Latano-Vision sine hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wie bei anderen Augenpräparaten kann die Instillation von Augentropfen zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung der Sicht führen. Bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist, sollten die Patienten kein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die meisten Nebenwirkungen betreffen das okuläre System. In einer offenen 5-jährigen Studie zur Sicherheit von Latanoprost entwickelten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.4). Andere Nebenwirkungen am Auge sind in der Regel vorübergehend und treten bei der Anwendung der Dosis auf.

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden wie folgt nach Häufigkeit eingestuft: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Nach der Markteinführung festgestellte Nebenwirkung

§Geschätzte Nebenwirkungshäufigkeit nach „The Rule of Three“

In sehr seltenen Fällen wurde bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es liegen keine Informationen vor.

d. Kinder und Jugendliche>

In zwei klinischen Kurzzeitstudien (≤12 Wochen) bei 93 Kindern (25 bzw. 68 Kinder) war das Sicherheitsprofil ähnlich dem von Erwachsenen. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet. In den einzelnen pädiatrischen Untergruppen waren die Kurzzeit-Sicherheitsprofile ebenfalls vergleichbar (siehe Abschnitt 5.1). Bei den Nebenwirkungen, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen gesehen wurden, handelte es sich um Nasopharyngitis und Fieber.

In einer pädiatrischen Langzeit Beobachtungsstudie an 115 Patienten stimmte das Sicherheitsprofil mit dem in früheren pädiatrischen Studien berichteten überein und es wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt (siehe Abschnitt 5.1)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Bei Überdosierung von Latanoprost können okuläre Reizungen und Bindehauthyperämien auftreten. Darüber hinaus sind keine weiteren okulären Nebenwirkungen bekannt.

Behandlung

Sollte Latano-Vision sine unbeabsichtigt verschluckt werden, können folgende Informationen von Nutzen sein: Ein Einzeldosisbehältnis enthält 10 Mikrogramm Latanoprost. Mehr als 90% wird während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg Latanoprost verursachte bei gesunden Probanden keine Symptome. Eine Dosis von 5,5-10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Affen wurde Latanoprost intravenös in Dosen bis zu 500 Mikrogramm/kg infundiert, ohne dass deutliche Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem beobachtet werden konnten.

Die intravenöse Verabreichung von Latanoprost wurde bei Affen von einer vorübergehenden Bronchokonstriktion begleitet. Dagegen verursachte das Siebenfache der empfohlenen Dosis von Latanoprost, topisch an den Augen verabreicht, keine Bronchokonstriktion bei Patienten mit Bronchialasthma.

Eine Überdosierung von Latano-Vision sine sollte symptomatisch behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika; Glaukommittel und Miotika, Prostaglandin-Analoga. ATC-Code: S01EE01

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff Latanoprost, ein Prostaglandin F_2α-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor- Agonist, der den IOD durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Die Senkung des IOD beginnt beim Menschen etwa 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung und erreicht die maximale Wirkung nach 8 bis 12 Stunden. Die Verminderung des IOD hält mindestens 24 Stunden an.

Studien bei Tieren und Menschen zeigten, dass der Hauptwirkmechanismus ein erhöhter uveoskleraler Abfluss ist. Beim Menschen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserabflusses auch durch einen verminderten trabekulären Abflusswiderstand beschrieben.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Zulassungsstudien haben die Wirksamkeit von Latanoprost als Monotherapie gezeigt. Zusätzlich wurden klinische Studien zur Kombinationstherapie durchgeführt. Diese zeigen, dass Latanoprost in Kombination mit beta-adrenergen Antagonisten (Timolol) wirksam ist. Kurzzeitstudien (1-2 Wochen) deuten darauf hin, dass Latanoprost in Kombination mit adrenergen Agonisten (Dipivalylepinephrin) oder oralen Carboanhydrasehemmern (Acetazolamid) additiv und mit cholinergen Agonisten (Pilocarpin) zumindest teilweise additiv wirkt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien haben gezeigt, dass Latanoprost die Kammerwasserproduktion nicht wesentlich beeinflusst. Für Latanoprost konnte kein Einfluss auf die Blut-Kammerwasser-Schranke festgestellt werden.

In Studien mit Affen hatte Latanoprost in klinischen Dosierungen keinen oder nur einen vernachlässigbaren Effekt auf die intraokulare Blutzirkulation. Jedoch kann bei topischer Anwendung eine leichte bis mäßig ausgeprägte Hyperämie der Bindehaut oder Episklera des Auges auftreten.

Mittels Fluoreszein-Angiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte.

Während einer Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszeinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.

In klinischen Dosierungen wurden keine signifikanten pharmakologischen Wirkungen von Latanoprost auf das kardiovaskuläre oder respiratorische System beobachtet.

Die veröffentlichte United-Kingdom-Glaucoma-Treatment-Studie (UKGTS), eine randomisierte, 3-fach verblindete, placebokontrollierte Studie, untersuchte die Wirksamkeit von Latanoprost (50 µg/ml) Augentropfen zur Erhaltung des Gesichtsfeldes bei 516 Patienten mit neu diagnostiziertem leichtem bis mittelschwerem Offenwinkelglaukom (OAG). Bei 59 Patienten (25,6 %, 95%-KI 20,1 bis 31,8) in der Placebogruppe kam es zu einer Sehfeldverschlechterung, die mit einem Glaukom vereinbar ist, verglichen mit 35 Patienten (15,2 %, 95%-KI 10,8 bis 20,4) in der Latanoprost-Gruppe (p = 0,006), verbunden mit einer Senkung des IODs gegenüber dem Ausgangswert um 3,8 mmHg in der Latanoprost-Gruppe und um 0,9 mmHg in der Placebogruppe (nach der letzten Beobachtung vorgenommene Anpassung). Die Zeit bis zur ersten Verschlechterung war signifikant länger in der Latanoprost-Gruppe als in der Placebogruppe (adjustierte HR 0,44, 95%-KI 0,28 bis 0,69; p = 0,0003). Trotz des vorzeitigen Studienabbruchs nach einer Zwischenanalyse auf Grundlage des primären Endpunkts (Zeit bis zum Ereignis) und der potenziellen Einschränkung durch einen hohen Verlust an Nachbeobachtungsdaten zeigte die Studie, dass die Senkung des IODs mit Latanoprost bei einigen Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Offenwinkelglaukom eine Verschlechterung des Gesichtsfeldes verzögerte.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Latanoprost bei pädiatrischen Patienten bis einschließlich 18 Jahre wurde in einer zwölfwöchigen doppelblinden klinischen Studie mit Latanoprost im Vergleich zu Timolol bei 107 Patienten mit erhöhtem IOD und kindlichem Glaukom nachgewiesen. Frühgeborene mussten hierbei ein Gestationsalter von mindestens 36 Wochen aufweisen. Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Latanoprost 50 Mikrogramm/ml oder Timolol 0,5% (bzw. optional 0,25% bei Kindern unter 3 Jahren) zweimal täglich. Die durchschnittliche Senkung des IOD in Woche 12 der Studie gegenüber dem Ausgangswert galt als primärer Wirksamkeitsendpunkt. Die durchschnittliche Senkung des IOD war in der Latanoprost- und der Timolol-Gruppe ähnlich. In allen untersuchten Altersgruppen (0 bis <3 Jahre, 3 bis <12 Jahre und 12 bis 18 Jahre) war die durchschnittliche Senkung des IOD in Woche 12 in der Latanoprost-Gruppe ähnlich der in der Timolol-Gruppe. Die Wirksamkeitsdaten in der Altersgruppe von 0 bis <3 Jahre basieren auf 13 Latanoprost-Patienten und bei den vier Patienten, die in der klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten die Alterssgruppe von 0 bis <1 Jahr repräsentierten, war keine bedeutsame Wirksamkeit zu verzeichnen. Für Frühgeborene mit einem Gestationsalter unter 36 Wochen liegen keine Daten vor.

In der Untergruppe mit PCG war die Senkung des IOD in der Latanoprost-Gruppe ähnlich wie in der Timolol-Gruppe. In der Non-PCG- Untergruppe (z. B. mit juvenilem Offenwinkelglaukom, aphakem Glaukom) zeigten sich ähnliche Ergebnisse wie in der Untergruppe mit primär kongenitalem/infantilem Glaukom.

Die Auswirkungen auf den IOD zeigten sich nach der ersten Behandlungswoche (siehe Tabelle) und sie hielten, wie bei den Erwachsenen auch, über den zwölfwöchigen Studienzeitraum an.

Tabelle: Senkung des Augeninnendrucks (mmHg) in Woche 12 nach Therapiegruppe und Eingangsdiagnose

SE = Standardfehler

* = adjustierte Schätzung auf Basis des Kovarianzanalyse-Modells (ANCOVA)

Zwei nicht-interventionelle (NI) Langzeitstudien zur Unbedenklichkeit nach Zulassungserteilung (PASS) wurden durchgeführt, um die Inzidenzrate von Hyperpigmentierungsveränderungen des Auges über einen Nachbeobachtungszeitraum von insgesamt 10 Jahren zu beschreiben. Dazu wurden Daten aus dem 3-Jahres-Zeitraum der Studie und der erweiterten 7-Jahres-Nachbeobachtungsstudie bei pädiatrischen Patienten mit Glaukom oder erhöhtem IOD kombiniert. Insgesamt 115 Patienten wurden aus der Hauptstudie übernommen und waren Teil des Full Analysis Set (FAS). Die für die Studie in Frage kommenden Patienten (< 18 Jahre) wurden in 3 Gruppen eingeteilt: 76 Patienten in der Latanoprost-Gruppe (kontinuierliche Behandlung mit Latanoprost über ≥ 1 Monat), 1 Patient in der Gruppe der Prostaglandin-Analoga (PGA) ohne Latanoprost (kontinuierliche Behandlung mit PGA ohne Latanoprost über ≥ 1 Monat) und 38 Patienten in der Gruppe ohne PGA (keine kontinuierliche Behandlung mit einem PGA über ≥ 1 Monat). Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Hyperpigmentierungsveränderungen am Auge nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet wurden, wobei die Häufigkeit in der Latanoprost-exponierten Gruppe höher war als in der PGA- nichtexponierten Gruppe. Die Raten der Wimpernhyperpigmentierung betrugen 4,5% gegenüber 0 % und die Raten der Irishyperpigmentierung 6,0% gegenüber 3,0% in der Latanoprost-exponierten Gruppe bzw. in der PGA-nichtexponierten Gruppe. Die Inzidenzraten (pro 100 Patientenjahre) von Hyperpigmentierungsveränderungen am Auge waren niedrig und in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar: Wimpernverlängerung 2,53 gegenüber 3,35, Irishyperpigmentierung 0,92 gegenüber 0,42 und Wimpernhyperpigmentierung 0,69 gegenüber keiner.

Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs) im Zusammenhang mit der Studienbehandlung festgestellt. Die Mehrzahl der gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) gehörte zur Systemorganklasse der Augenerkrankungen, die meist leicht waren und in der Latanoprost-exponierten Gruppe häufiger gemeldet wurden als in der PGA-nichtexponierten Gruppe. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Sicherheitsprobleme oder neue Sicherheitsprobleme/ unterschiedliche Häufigkeiten von unerwünschten Ereignissen (UEs) im Vergleich zum bestehenden Sicherheitsprofil festgestellt. Insgesamt sind die in dieser Studie beobachteten Raten von Sicherheitsendpunkten vergleichbar mit den in früheren pädiatrischen Studien berichteten UE-Raten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Latanoprost (MW 432,58) ist ein Isopropylester-Prodrug, das an sich pharmakologisch inaktiv ist. Nach der Hydrolyse zur Säure wird Latanoprost biologisch aktiv.

Die Vorstufe wird gut durch die Kornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangende Latanoprost wird während der Korneapassage hydrolysiert.

Verteilung

Studien beim Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser etwa zwei Stunden nach der topischen Verabreichung erreicht wird.

Nach einer topischen Applikation im Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Segment, in der Bindehaut und im Gewebe der Augenlider verteilt. Nur sehr kleine Mengen erreichen das hintere Segment.

Biotransformation und Elimination

Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Halbwertszeit im Plasma beträgt beim Menschen 17 Minuten. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich über den Harn ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Bei 22 Erwachsenen und 25 pädiatrischen Patienten (von 0 bis <18 Jahre) mit erhöhtem IOD und Glaukom wurde eine offene Pharmakokinetikstudie zur Untersuchung der Plasmakonzentration von Latanoprostsäure durchgeführt. Alle Altersgruppen wurden über mindestens zwei Wochen mit einem Tropfen Latanoprost 50 Mikrogramm/ml täglich in jedes Auge behandelt. Im Vergleich mit den Erwachsenen war die systemische Exposition mit Latanoprostsäure bei den 3 bis <12 Jahre alten Kindern um ca. das Zweifache höher und bei den Kindern unter 3 Jahren etwa sechsmal so hoch. Der breite Sicherheitsbereich für systemische Nebenwirkungen blieb jedoch erhalten (siehe Abschnitt 4.9). Über alle Altersgruppen betrug die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels im Durchschnitt fünf Minuten nach der Applikation. Die mediane Plasmahalbwertszeit war kurz (< 20 Minuten), bei den pädiatrischen und den erwachsenen Patienten ähnlich und führte bei Steady- State-Bedingungen zu keiner Kumulation von Latanoprostsäure im systemischen Kreislauf.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Sowohl die okuläre als auch die systemische Toxizität von Latanoprost wurde an mehreren Tierspezies untersucht. Im Allgemeinen wird Latanoprost gut vertragen. Zwischen der klinischen, am Auge verabreichten Dosis und systemischer Toxizität besteht ein Sicherheitsfaktor von mindestens 1 000. Hohe Dosen von Latanoprost, die etwa dem Hundertfachen der klinischen Dosierung pro kg Körpergewicht entsprechen, verursachten, intravenös an nichtanästhesierte Affen verabreicht, eine Erhöhung der Atemfrequenz, die wahrscheinlich auf eine kurz andauernde Konstriktion der Bronchien zurückzuführen war. Aus Tierstudien ergibt sich kein Hinweis auf eine sensibilisierende Wirkung von Latanoprost.

Am Auge von Kaninchen und Affen wurden bei Dosen von bis zu 100 Mikrogramm/Auge/Tag keine toxischen Wirkungen beobachtet (klinische Dosierung 1,5 Mikrogramm/Auge/Tag). Jedoch verursachte Latanoprost bei Affen eine verstärkte Pigmentierung der Iris.

Der Mechanismus, der der verstärkten Irispigmentierung zugrunde liegt, scheint eine erhöhte Melaninproduktion in den Melanozyten der Iris zu sein. Proliferative Veränderungen wurden nicht beobachtet. Die Veränderungen der Irisfarbe sind möglicherweise dauerhaft.

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Latanoprost am Auge haben Dosen von 6 Mikrogramm/Auge/Tag das vermehrte Auftreten von Fissuren der Lider verursacht. Dieser reversible Effekt trat bei Dosen über der klinischen Dosis auf und wurde beim Menschen nicht beobachtet.

Latanoprost zeigte negative Ergebnisse in Rückmutationstests in Bakterien, im Mauslymphom- und im Mausmikronukleustest. In vitro wurden an humanen Lymphozyten Chromosomenaberrationen beobachtet. Ähnliche Wirkungen wurden mit Prostaglandin F_2α, einem natürlichen Prostaglandin, beobachtet, was auf einen stoffklassenspezifischen Effekt hinweist.

Zusätzliche Mutagenitätsstudien an Ratten (unprogrammierte DNS-Synthese in vitro und in vivo) verliefen negativ und weisen darauf hin, dass Latanoprost keine mutagenen Eigenschaften besitzt. Karzinogenitätsstudien verliefen bei Mäusen und Ratten negativ.

In Tierstudien wurde keinerlei Einfluss von Latanoprost auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost in Dosierungen von 5, 50 und 250 Mikrogramm/kg/Tag intravenös verabreicht. Dagegen zeigten an Kaninchen Dosen von 5 Mikrogramm/kg/Tag und darüber embryoletale Effekte. Die Dosis von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa das Hundertfache der klinischen Dosis) bewirkte eine signifikante embryofötale Toxizität, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet war.

Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (E 339)

Wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat (E 339)

Macrogolglycerolhydroxystearat 40

Propylenglycol (E 1520)

Natriumhydroxid und/oder Salzsäure (für die pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

In vitro Studien haben gezeigt, dass beim Mischen von Thiomersal-haltigen Augentropfen mit Latanoprost eine Ausfällung stattfindet. Falls solche Präparate eingesetzt werden, sollten die Augentropfen im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

Nach dem Öffnen des Beutels sind die Einzeldosisbehältnisse innerhalb von 30 Tagen zu verwenden.

Das geöffnete Einzeldosisbehältnis ist sofort nach dem Gebrauch zu verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Einzeldosisbehältnisse im Beutel und Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige Einzeldosisbehältnisse aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) mit abdrehbarem Verschluss.

Jedes Einzeldosisbehältnis enthält 0,2 ml Lösung.

Jeder Beutel enthält 10 Einzeldosisbehältnisse.

Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:

Faltschachtel mit 30 (3x10), 60 (6x10) or 90 (9x10) Einzeldosisbehältnissen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

OmniVision GmbH

Lindberghstraße 9

82178 Puchheim

Deutschland

Tel.: +49 89 84 07 92-30

Fax: +49 89 84 07 92-40

E-Mail: info@omnivision.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z. Nr.: 141729

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28.06.2023

10. STAND DER INFORMATION

03/2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT Rezept- und apothekenpflichtig