Ipigrix 5 mg/ml Injektionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ipigrix 5 mg/ml Injektionslösung

Ipigrix 15 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ipigrix 5 mg/ml Injektionslösung:

Jede Ampulle (1 ml) enthält 5 mg Ipidacrinhydrochlorid (als Monohydrat). Ipigrix 15 mg/ml Injektionslösung:

Jede Ampulle (1 ml) enthält 15 mg Ipidacrinhydrochlorid (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, farblose Flüssigkeit, praktisch frei von sichtbaren Partikeln.

Der pH-Wert der Lösung liegt bei 3,0 bis 4,0.

Ipigrix 5 mg/ml Injektionslösung:

Die Osmolalität beträgt ungefähr 35–45 mOsmol/kg.

Ipigrix 15 mg/ml Injektionslösung:

Die Osmolalität beträgt ungefähr 90–100 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ipigrix wird zur symptomatischen Behandlung folgender Erkrankungen bei Erwachsenen angewendet: ‒ Erkrankungen des peripheren Nervensystems (Neuritis, Polyneuritis, Polyneuropathie,

Polyradikuloneuropathie, Myasthenia gravis und myasthene Syndrome unterschiedlicher Ursache).

‒ Bulbärparalyse und -parese.

‒ Organische ZNS-Läsionen mit Bewegungsstörungen während der Genesungsphase.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung muss von einem Facharzt für Neurologie verschrieben und überwacht werden.

Ipigrix ist auch in der Darreichungsform Tabletten zur oralen Anwendung erhältlich.

Die Dosen und die Dauer der Behandlung sind je nach der Schwere der Erkrankung individuell anzupassen.

• Symptomatische Behandlung von Erkrankungen des peripheren Nervensystems, der Myasthenia gravis und myasthener Syndrome

Die Dosis beträgt 5 bis 15 mg (1 ml Ipigrix 5 mg/ml Injektionslösung oder 1 ml Ipigrix 15 mg/ml Injektionslösung) 1–2-mal täglich als intramuskuläre Injektion.

Die Dauer der Behandlung beträgt 1–2 Monate. Bei Bedarf kann ein Behandlungszyklus mehrere Male mit Intervallen von 1–2 Monaten zwischen den Zyklen wiederholt werden.

Zur Vorbeugung einer myasthenen Krise mit schweren Störungen der motorischen Endplatte können 15–30 mg (1–2 ml Ipigrix 15 mg/ml Injektionslösung) für kurze Zeit intramuskulär verabreicht werden. Dosierungsempfehlungen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Ipigrix 20 mg Tabletten.

• Symptomatische Behandlung der Bulbärparalyse und -parese; symptomatische Behandlung organischer ZNS-Läsionen mit Bewegungsstörungen während der Genesungsphase Die Dosen und die Dauer der Behandlung sind je nach der Schwere der Erkrankung und dem

. Die Behandlung beginnt mit 5–15 mg Ipidacrin (1–2 ml der 5 mg/ml-Ipidacrin-Lösung oder 1 ml der 15 mg/ml-Ipidacrin-Lösung als intramuskuläre Injektion) ein- oder zweimal täglich für 10–15 Tage; anschließend ist die Behandlung in Tablettenform fortzusetzen. Dosierungsempfehlungen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Ipigrix 20 mg Tabletten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Ipidacrin bei älteren Patienten vor. Ipigrix ist bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ipidacrin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht; daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen im Alter

ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Zur intramuskulären Anwendung.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile.

• Epilepsie.
• Extrapyramidale Störungen mit Hyperkinesien.
• Angina pectoris.
• Deutliche Bradykardie.
• Asthma bronchiale.
• Darmverschluss oder Obstruktion der Harnwege.
• Verschlimmerung eines Magen- oder Duodenalulkus.
• Gleichgewichtsstörungen.
• Schwangerschaft.
• Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ipidacrin ist eine Modifikation des Wirkstoffs Tacrin. Tacrin ist bekannt für eine hohe Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen und Lebertoxizität bei Patienten. Aufgrund begrenzter Daten ist die Hepatotoxizität von Ipidacrin ungeklärt, insbesondere bei Tagesdosen von mehr als 80 mg. Eine Überwachung der Leberfunktion wird empfohlen. Ipigrix ist bei Patienten mit aktueller oder anamnestisch bekannter Leberfunktionsstörung, die sich durch erhebliche Abweichungen der Serumtransaminasen- (ALT/SGPT, AST/SGOT), Bilirubin- und Gamma-Glutamyltransferase (GGT)-Werte äußert, mit Vorsicht zu verschreiben (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit Magen- oder Duodenalulkus in der Vorgeschichte sowie bei Fällen von Thyreotoxikose und kardiovaskulären Erkrankungen ist Vorsicht geboten.

Ipidacrin ist bei Patienten mit Atemwegserkrankungen in der Anamnese und bei akuten Erkrankungen der Atemwege mit Vorsicht anzuwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine gleichzeitige Anwendung von Ipigrix und zentral dämpfenden Mitteln kann die sedierenden Wirkungen verstärken. Die Wirkung und Nebenwirkungen von Ipidacrin werden durch gleichzeitige Anwendung mit anderen Cholinesterasehemmern und M-Cholinomimetika verstärkt. Eine gleichzeitige Anwendung von Ipidacrin und anderen Cholinergika kann bei Patienten mit Myasthenia gravis das Risiko einer cholinergen Krise erhöhen.

Wenn Betablocker vor der Behandlung mit Ipigrix angewendet werden, kann das Risiko einer Bradykardie erhöht werden.

Cerebrolysin verbessert die Wirkungen von Ipidacrin auf die mentale Gesundheit. Alkohol verstärkt das Risiko von Nebenwirkungen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Das Arzneimittel verstärkt Tonus und Kontraktionen des Uterus und kann zu vorzeitigen Wehen führen; daher darf es während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Dieses Arzneimittel ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Ipidacrin auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Ipidacrin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Das Arzneimittel kann eine Sedierung verursachen. Wenn bei Patienten dieses Symptom auftritt, ist daher Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Stimulierung der M-Cholinorezeptoren sind möglich.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktion (wie allergische Dermatitis, anaphylaktischer Schock, Asthma, toxische epidermale Nekrolyse, Erythem, Urtikaria, pfeifende Atmung, Larynxödem, Ausschlag an der Injektionsstelle).

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz (bei Anwendung hoher Dosen). Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen, Bradykardie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: verstärkte Bronchialsekretion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Speichelfluss, Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen (bei Anwendung hoher Dosen).

Selten: Diarrhö, Oberbauchschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: vermehrtes Schwitzen.

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen (Juckreiz, Hautausschlag) (bei Anwendung hoher Dosen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe (bei Anwendung hoher Dosen).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Schwäche (bei Anwendung hoher Dosen).

Speichelfluss und Bradykardie können durch Anwendung von Anticholinergika (z. B. Atropin) reduziert werden.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen soll die Dosis reduziert oder die Behandlung für kurze Zeit (1–2 Tage) unterbrochen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem zu melden

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine schwere Überdosierung kann eine cholinerge Krise hervorrufen, die durch Bronchospasmen, tränende Augen, übermäßiges Schwitzen, Miosis, Nystagmus, unwillkürlichen Stuhl- und Harnabgang, Erbrechen, Bradykardie, Herzblock, Arrhythmien, Hypotonie, Unruhe, Angst, Agitiertheit, Angstgefühl, Ataxie, undeutliche Sprache, Schläfrigkeit, Schwäche, Krampfanfälle und Koma gekennzeichnet ist. Die Symptome können leicht sein.

Behandlung

Die Intoxikation oder relative Überdosierung

. M-Cholinoblocker werden angewendet: Atropin, Trihexyphenidyl, Metacin usw.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterasehemmer; ATC-Code: N06DA05.

Ipidacrin (Ipigrix) ist ein reversibler Cholinesterasehemmer. Es stimuliert direkt die Nervenleitung im ZNS und an der motorischen Endplatte durch Blockierung der Kaliumkanäle der Zellmembran. Ipidacrin verstärkt nicht nur die Wirkung von Acetylcholin als Mediator, sondern auch die Wirkungen von Adrenalin, Serotonin, Histamin und Oxytocin auf die glatte Muskulatur.

Die wichtigsten pharmakologischen Wirkungen von Ipidacrin:

‒ Wiederaufnahme und Stimulierung der neuromuskulären Erregungsübertragung; ‒ Wiederherstellung der Impulsübertragung im peripheren Nervensystem nach einer Blockade, die durch verschiedene Faktoren verursacht wurde (Trauma, Entzündung, Lokalanästhetika, einige Antibiotika und Kaliumchlorid-Exposition usw.);

‒ Die Kontraktilität der glatten Muskulatur wird durch alle Agonisten verstärkt, mit Ausnahme von

Kaliumchlorid;

‒ mäßige und spezifische Stimulation des ZNS in Kombination mit einer gewissen sedierenden

Wirkung;

‒ Verbesserung der Gedächtnisleistung.

Es liegen keine adäquaten Studien zur Sicherheit des Arzneimittels bei Kindern vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Ipidacrin rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die Resorption findet überwiegend im Duodenum statt, teilweise auch im Dünndarm. Bei gesunden Probanden wird die maximale Plasmakonzentration (C_max) des Wirkstoffs nach oraler Anwendung von 20 mg im Nüchternzustand nach 30 Minuten erreicht. Die C_max nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg beträgt etwa 14 ng/ml und an Tag 5 nach Dosen von dreimal täglich 20 mg etwa 17 ng/ml. Bei gesunden Probanden führt eine i.m. Einzeldosis von 15 mg/ml nach 25 Minuten zu einer C_max von etwa 47 ng/ml.

Die geometrischen Mittel der AUC_0-∞ von Ipidacrin nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg und einer intramuskulären Einzeldosis von 15 mg/ml betragen 30 (69 %) bzw. 118 (19 %) h*ng/ml. Basierend auf den primären, dosisnormalisierten pharmakokinetischen Endpunkten war die AUC_0-∞/D und C_max/D der Ipidacrin-Exposition nach einer oralen 20-mg-Einzeldosis 5-fach geringer als nach einer intramuskulären Einzeldosis von 15 mg/ml. Beim Vergleich der oralen Tabletten mit intramuskulärer Anwendung war das Verhältnis der dosisnormalisierten Werte des geometrischen Mittels der AUC_0-∞ und C_max 19,2 % bzw. 22,1 % (relative Bioverfügbarkeit).

Verteilung

40 bis 55 % des Wirkstoffs werden an Plasmaproteine gebunden. Das Arzneimittel wird rasch in den Geweben verteilt, und wenn der Gleichgewichtszustand der Verteilung erreicht ist, sind nur 2 % des Ipidacrins im Plasma zu finden.

Biotransformation

Das Arzneimittel wird weitgehend in der Leber, vorwiegend durch Hydroxylierung, metabolisiert. In präklinischen Studien wurden vier Hauptmetaboliten festgestellt ((M-1(+), M-3(-), M-5(+) und M-6(+)), die schwächere pharmakologische Wirkungen als Ipidacrin haben.

Elimination

Die Elimination verläuft über renale und extrarenale Stoffwechselwege, überwiegend durch Urinausscheidung. Bei gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 2,6 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg im Nüchternzustand, 2,8 Stunden nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von 15 mg/ml und 3,1 Stunden an Tag 5 nach oraler Anwendung von 20 mg dreimal täglich. Der Ausscheidungsprozess des Arzneimittels findet über die Nieren im Urin statt, vorwiegend durch tubuläre Sekretion, und nur 1/3 der Dosis wird durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Nach oraler Anwendung wird 3,7 % und nach parenteraler Anwendung 34,8 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur akuten Toxizität zeigte Ipidacrin eine mäßige Toxizität in Verbindung mit der cholinergen Stimulation. Die LD50 nach oraler Anwendung beträgt 68 mg/kg bei Mäusen, 62 mg/kg bei Ratten und 55 mg/kg Körpergewicht (KG) bei Kaninchen. Die LD50 nach subkutaner Anwendung beträgt 52 mg/kg KG bei Mäusen und 56 mg/kg KG bei Ratten. Die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose – MTD) bei Ratten nach oraler Anwendung beträgt 46,5 mg/kg KG (die entsprechende Dosis beim Menschen beträgt 7,5 mg/kg).

Bei Studien mit wiederholter Anwendung verursachte die subkutane Anwendung von Ipidacrin (3 Monate bei Ratten, 2 Monate bei Kaninchen, 6 Monate bei Hunden) in Dosen, die ein Mehrfaches der therapeutischen Dosis beim Menschen betrugen, keine toxischen Wirkungen auf Organsysteme, basierend auf morphologischen, histologischen und biochemischen Untersuchungen. In einigen Fällen verursachte Ipidacrin in Dosen von 0,2–1,2 mg/kg bei Hunden eine Bradykardie, und höhere Dosen reduzierten den Druck in den Ventrikeln und der Aorta im Zusammenhang mit der cholinergen Stimulation.

In einer 90-tägigen Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen an Ratten betrug der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) für die Gesamttoxizität bei männlichen Ratten 21 mg/kg/Tag bei oraler Anwendung. Der NOAEL wurde bei weiblichen Tieren nicht erreicht, da Ipidacrin-bedingte Änderungen der Laborparameter (reduzierte Glucosekonzentrationen) unter allen Dosen (14 mg/kg, 21 mg/kg, 31,5 mg/kg) beobachtet wurden. Die niedrigste Dosis mit beobachteter schädlicher Wirkung (Lowest Observed Adverse Effect Level – LOAEL) für weibliche Tiere betrug 14 mg/kg/Tag (die entsprechende Dosis beim Menschen (Frauen) beträgt 2,3 mg/kg, was eine therapeutische Dosis ist). Bei weiblichen Ratten wurden Ipidacrin-assoziierte Abnahmen der Glucosekonzentrationen um 10 % in der ersten Gruppe (14 mg/kg), um 13,5 % in der zweiten Gruppe (21 mg/kg) und um 17,2 % in der dritten Gruppe (31,5 mg/kg) im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet. Dieser Effekt wurde beobachtet und war bei weiblichen Ratten in der Satellitengruppe, die 31,5 mg/kg Ipidacrin erhielten, irreversibel; die Reversibilität des Effekts bei niedrigeren Dosen (14 mg/kg, 21 mg/kg) wurde jedoch nicht untersucht. Die Nahrungsaufnahme war dagegen in allen Gruppen vergleichbar. Die klinische Relevanz dieser Änderungen ist nicht bekannt.

Standard-Genotoxizitätsstudien (in vitro, in vivo) zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen.

Kanzerogenität, Mutagenität, Teratogenität, Embryotoxizität

Studien zeigten kein kanzerogenes, mutagenes, teratogenes und embryotoxisches Potenzial sowie kein allergenes Potenzial und keine Immuntoxizität von Ipidacrin. Für das endokrine System bestehen keine Risiken.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 M Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ipigrix 5 mg/ml Injektionslösung

1 ml Lösung in einer Ampulle aus farblosem Borosilikatglas der hydrolytischen Klasse 1 (Typ I) mit Bruchlinie oder punktförmiger Markierung (One Point Cut). Die Ampullen sind mit einem Farbring-Code gekennzeichnet – der untere Ring ist rot und der obere Ring gelb.

5 Ampullen der Injektionslösung sind in einer Folie aus Polyvinylchlorid verpackt. 2 Folien sind in einem Umkarton verpackt.

Ipigrix 15 mg/ml Injektionslösung

1 ml Lösung in einer Ampulle aus farblosem Borosilikatglas der hydrolytischen Klasse 1 (Typ I) mit Bruchlinie oder punktförmiger Markierung (One Point Cut). Die Ampullen sind mit einem Farbring-Code gekennzeichnet – der untere Ring ist rot und der obere Ring grün.

5 Ampullen der Injektionslösung sind in einer Folie aus Polyvinylchlorid verpackt. 2 Folien sind in einem Umkarton verpackt.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AS GRINDEKS

Krustpils iela 53,

Rīga, LV-1057,

Lettland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Ipigrix 5 mg/ml Injektionslösung: Z.Nr.: 142495

Ipigrix 15 mg/ml Injektionslösung: Z.Nr.: 142496

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04/12/2024

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2025

REZEPT- UND APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten