Ezetimib/Atorvastatin HCS 10 mg/80 mg Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ezetimib/Atorvastatin HCS 10 mg/10 mg Filmtabletten

Ezetimib/Atorvastatin HCS 10 mg/20 mg Filmtabletten

Ezetimib/Atorvastatin HCS 10 mg/40 mg Filmtabletten

Ezetimib/Atorvastatin HCS 10 mg/80 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

10 mg/10 mg: Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, entsprechend 10 mg Atorvastatin.

10 mg/20 mg: Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, entsprechend 20 mg Atorvastatin.

10 mg/40 mg: Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, entsprechend 40 mg Atorvastatin.

10 mg/80 mg: Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, entsprechend 80 mg Atorvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 10 mg/10 mg Filmtablette enthält 25 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 10 mg/20 mg Filmtablette enthält 51 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 10 mg/40 mg Filmtablette enthält 102 mg Lactose (als Monohydrat). Jede 10 mg/80 mg Filmtablette enthält 203 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

10 mg/10 mg: Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „A1“ auf einer Seite der Filmtablette. Filmtablettenabmessungen: ungefähr 13 mm x 6 mm.

10 mg/20 mg: Hellorange, ovale, bikonvexe, kapselförmige Filmtablette mit der Prägung „A2“ auf einer Seite der Filmtablette. Filmtablettenabmessungen: ungefähr 14 mm x 6 mm.

10 mg/40 mg: Hellpinke, ovale, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „A4“ auf einer Seite der Filmtablette. Filmtablettenabmessungen: ungefähr 17 mm x 8 mm.

10 mg/80 mg: Hellviolette, ovale, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „A8“ auf einer Seite der Filmtablette. Filmtablettenabmessungen: ungefähr 19 mm x 9 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist angezeigt zur Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen (siehe Abschnitt 5.1), bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom (ACS) in der Vorgeschichte, unabhängig davon, ob eine Vorbehandlung mit einem Statin stattfand.

Hypercholesterinämie

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist begleitend zu einer Diät bei erwachsenen Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie angezeigt, für die eine Therapie mit einem Kombinationspräparat geeignet ist:

• Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht. - Patienten, die bereits mit einem Statin und Ezetimib behandelt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist begleitend zu einer Diät bei erwachsenen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) angezeigt. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie Low-Density-Lipoprotein [LDL]-Apherese) erhalten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Hypercholesterinämie und/oder koronare Herzerkrankung (mit akutem Koronarsyndrom [ACS] in der Vorgeschichte)

Der Patient hat eine geeignete lipidsenkende Diät einzuhalten, die auch während der Therapie mit Ezetimib/Atorvastatin HCS fortzusetzen ist.

Der Dosierungsbereich von Ezetimib/Atorvastatin HCS reicht von 10 mg/10 mg täglich bis zu 10 mg/80 mg täglich. Die übliche Dosis beträgt 10 mg/10 mg einmal täglich. Bei Therapiebeginn oder bei einer Dosisänderung sind die Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinwerte (LDL-C) des Patienten, sein Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit sowie sein Ansprechen auf die bisherige lipidsenkende Therapie zu berücksichtigen.

Die Dosierung von Ezetimib/Atorvastatin HCS ist individuell, basierend auf der bekannten Wirksamkeit der verschiedenen Stärken von Ezetimib/Atorvastatin HCS (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle

1. 4) sowie dem Ansprechen auf die derzeitige cholesterinsenkende Therapie, anzupassen. Dosisanpassungen sind in Abständen von mindestens 4 Wochen durchzuführen.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (FH)

Die Dosis von Ezetimib/Atorvastatin HCS bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 10 mg/10 mg bis 10 mg/80 mg täglich. Ezetimib/Atorvastatin HCS kann bei diesen Patienten sowohl begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden, oder, wenn solche Behandlungsmaßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die Einnahme von Ezetimib/Atorvastatin HCS hat mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Anwendung eines gallensäurebindenden Arzneimittels zu erfolgen.

Bei Patienten, welche die Virostatika Elbasvir/Grazoprevir zur Behandlung von Hepatitis-C gleichzeitig mit Ezetimib/Atorvastatin HCS einnehmen, ist eine Ezetimib/Atorvastatin HCS-Dosis von 10 mg/20 mg pro Tag nicht zu überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib/Atorvastatin HCS bei Kindern ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist zum Einnehmen bestimmt. Ezetimib/Atorvastatin HCS kann als Einzeldosis zu jeder Tageszeit und unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Da die Tablette keine Bruchkerbe aufweist, ist sie im Ganzen zu schlucken und nicht zu teilen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist während der Schwangerschaft und Stillzeit, sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder bei ungeklärter, anhaltender Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (ULN), kontraindiziert.

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist bei Patienten die mit den Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Behandlung von Hepatitis-C behandelt werden, kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Eine Rhabdomyolyse wurde jedoch sehr selten unter Ezetimib-Monotherapie sowie sehr selten nach gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit anderen Arzneimitteln, die für ein erhöhtes Rhabdomyolyse-Risiko bekannt sind, berichtet.

Ezetimib/Atorvastatin HCS enthält den Wirkstoff Atorvastatin. Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinträchtigen und Myalgie, Myositis oder Myopathie hervorrufen. Eine Myopathie kann sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, die durch eine deutliche Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie gekennzeichnet ist und zum Nierenversagen führen kann.

Vor Beginn der Therapie

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse mit Vorsicht zu verordnen. In folgenden Situationen ist eine Bestimmung der CPK vor Behandlungsbeginn durchzuführen:

• eingeschränkte Nierenfunktion
• Hypothyreose

• hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese - Muskeltoxizität unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese - Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder bei hohem Alkoholkonsum - ältere Patienten (> 70 Jahre); die Notwendigkeit einer solchen Untersuchung ist, abhängig davon ob sonstige Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen, abzuwägen - Umstände, die zu erhöhten Plasmaspiegeln führen können, wie Wechselwirkungen (siehe

  Abschnitt 4.5) und besondere Patientengruppen einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2)

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung und eine engmaschige klinische Überwachung der betroffenen Patienten empfohlen.

Sind die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht (über dem 5-Fachen des oberen Normwertes), ist die Behandlung nicht zu beginnen.

Messungen der Kreatinphosphokinase

Die Kreatinphosphokinase (CPK) ist nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CPK-Erhöhung zu messen, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Sind die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht (über dem 5-Fachen des oberen Normwertes), ist die Messung der Werte nach 5-7 Tagen zu wiederholen, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Während der Behandlung

• Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, Muskelschmerzen, -krämpfe und -schwäche unverzüglich zu melden, besonders wenn diese mit Unwohlsein und Fieber einhergehen oder falls Anzeichen und Symptome muskulärer Nebenwirkungen nach dem Absetzen von Ezetimib/Atorvastatin HCS fortbestehen.

• Treten solche Symptome während der Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin HCS auf, sind die

  CPK-Werte der Patienten zu bestimmen. Sind die CPK-Werte signifikant erhöht (über dem 5-Fachen des oberen Normwertes), ist die Behandlung abzubrechen.

• Bei schwerer muskulärer Symptomatik und täglichen Beschwerden ist ein Abbrechen der

  Behandlung in Betracht zu ziehen, auch wenn die CPK-Werte nicht auf das 5-Fache des oberen Normwertes angestiegen sind.

• Sofern die Symptome abklingen und die CPK-Werte sich normalisieren, kann erneut eine

  Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin HCS oder mit einem alternativen statin-haltigen Arzneimittel in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung, in Betracht gezogen werden.

• Die Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin HCS ist abzubrechen, wenn die CPK-Werte klinisch signifikant erhöht sind (> das 10-Fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
• In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy – IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Aufgrund des in Ezetimib/Atorvastatin HCS enthaltenen Wirkstoffs Atorvastatin, ist das Rhabdomyolyse-Risiko erhöht, wenn Ezetimib/Atorvastatin HCS zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln eingenommen wird, welche den Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen können, wie potente CYP3A4-Inhibitoren oder Inhibitoren von Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir etc.). Das Myopathie-Risiko kann ebenfalls erhöht sein, bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderen Fibraten, Virostatika zur Behandlung von Hepatitis C (HCV) (Boceprevir, Telaprevir, Elbasvir/Grazoprevir), Erythromycin, oder Niacin. Alternative Therapien, ohne Wechselwirkungen, sind nach Möglichkeit anstelle dieser Arzneimittel in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Falls eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Ezetimib/Atorvastatin HCS notwendig ist, wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der gleichzeitigen Behandlung empfohlen. Sofern die Patienten Arzneimittel anwenden, welche die Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von Ezetimib/Atorvastatin HCS empfohlen. Im Fall von potenten CYP3A4-Inhibitoren ist außerdem eine niedrigere Anfangsdosis von Ezetimib/Atorvastatin HCS in Betracht zu ziehen, und eine angemessene klinische Überwachung der Patienten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Atorvastatin darf nicht gleichzeitig mit systemisch verabreichter Fusidinsäure angewendet werden, auch nicht innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung einer Therapie mit Fusidinsäure. Wird die systemische Anwendung von Fusidinsäure bei Patienten als notwendig erachtet, muss die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abgesetzt werden. Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse (einige davon mit tödlichem Ausgang) bei Patienten berichtet, die Fusidinsäure und Statine in Kombination anwendeten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten müssen informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit auftreten.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.

Sofern in Ausnahmefällen eine längerdauernde systemische Anwendung von Fusidinsäure notwendig ist (z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen), ist die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin HCS und Fusidinsäure nur im Einzelfall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht zu ziehen.

Daptomycin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Atorvastatin und Ezetimib/Atorvastatin) und Daptomycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleiniger Anwendung Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Ezetimib/Atorvastatin HCS bei Patienten, welche Daptomycin anwenden, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Ziehen Sie die Fachinformation von Daptomycin heran, um weitere Informationen bezüglich dieser potenziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Atorvastatin und Ezetimib/Atorvastatin) und weitere Empfehlungen bezüglich der Überwachung zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Myasthenia gravis und okuläre Myasthenie

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulären Myasthenie auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Ezetimib/Atorvastatin HCS ist bei einer Verschlimmerung der Symptome abzusetzen. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) angewendet wurde.

Leberenzyme

In kontrollierten klinischen Studien zur gleichzeitigen Anwendung wurden bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit Atorvastatin anwendeten, Erhöhungen der Transaminasenwerte (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes) in Folge beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionstests sind vor dem Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen durchzuführen. Leberfunktionstests sind bei Patienten durchzuführen, die jegliche Anzeichen oder Symptome entwickeln, die auf eine Lebererkrankung hinweisen. Patienten, die erhöhte Transaminasenspiegel entwickeln, sind zu überwachen bis sich die Werte wieder normalisieren. Wenn ein Anstieg der Transaminasenspiegel über das 3-Fache des oberen Normwertes andauert, wird eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Ezetimib/Atorvastatin HCS empfohlen.

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die Alkohol in erheblichen Mengen zu sich nehmen und/oder Lebererkrankungen in der Vorgeschichte haben.

Leberinsuffizienz

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib/Atorvastatin HCS nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Fibrate

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ezetimib zusammen mit Fibraten ist nicht erwiesen. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin HCS und Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Ciclosporin

Eine Behandlung von Ezetimib/Atorvastatin HCS ist im Rahmen einer Therapie mit Ciclosporin mit Vorsicht zu beginnen. Die Ciclosporinspiegel sind bei Patienten zu überwachen, die Ezetimib/Atorvastatin HCS und Ciclosporin anwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Antikoagulanzien

Wenn Ezetimib/Atorvastatin HCS zusammen mit Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans, oder mit Fluindion angewendet wird, ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Schlaganfallprävention durch aggressive Senkung der Cholesterinspiegel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL])

Im Rahmen einer post-hoc Analyse verschiedener Schlaganfall-Subtypen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kürzlich einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, wurde eine höhere Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen bei Patienten, die initial mit 80 mg Atorvastatin behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo festgestellt. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die vor Studienbeginn bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall oder einen lakunären Infarkt hatten. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von 80 mg Atorvastatin bei Patienten mit vorausgegangenem hämorrhagischem Schlaganfall oder lakunärem Infarkt ist ungewiss, und das potenzielle Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist sorgfältig vor dem Beginn der Behandlung abzuwägen (siehe Abschnitt 5.1).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurden ungewöhnliche Fälle einer interstitiellen Lungenkrankheit berichtet, insbesondere bei einer Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8). Bestehende Anzeichen können Dyspnoe, unproduktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, ist die Statintherapie abzubrechen.

Diabetes mellitus

Es liegen Hinweise vor, dass Arzneimittel aus der Klasse der Statine den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Diabetesrisiko, Hyperglykämie verursacht, die eine gängige Diabetesbehandlung erfordert. Die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt jedoch dieses Risiko und dies soll daher kein Grund für den Abbruch einer Statin-Behandlung sein. Risikopatienten (Nüchtern-Glucose von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sind entsprechend der nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen.

Sonstige Bestandteile

Ezetimib/Atorvastatin HCS enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu natriumfrei.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Transportermechanismen (z. B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen und zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyse-Risiko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit Atorvastatin und/oder möglicher Auswirkungen auf Enzyme oder Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen aller gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln zu entnehmen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Atorvastatin wird durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1(organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat von MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die als CYP3A4-Inhibitoren oder Inhibitoren von Transportproteinen bekannt sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin und damit zu einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Dieses Risiko kann ebenfalls durch die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin HCS zusammen mit anderen Arzneimitteln erhöht werden, die potenziell eine Myopathie verursachen können, wie z. B. Fibrate und Ezetimib (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Ezetimib/Atorvastatin HCS

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Ezetimib/Atorvastatin HCS

Ezetimib

Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verringerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die zunehmende Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimib/Atorvastatin HCS mit Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin: In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib um das 3,4-Fache vergrößert (Bereich von 2,3- bis 7,9-fach), verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation aus einer anderen Studie (n = 17), die Ezetimib alleine erhielt. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Niereninsuffizienz, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine um das 12-Fache erhöhte Gesamt-Ezetimib-Exposition auf, im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen, die Ezetimib alleine einnahmen. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage und die Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin am 7. Tag im Mittel zu einer Vergrößerung der AUC von Ciclosporin um 15 % (Bereich: Verkleinerung um 10 % bis Vergrößerung um 51 %), verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie über die Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Patienten nach einer Nierentransplantation wurde nicht durchgeführt. Eine Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin HCS ist während einer Therapie mit Ciclosporin mit Vorsicht zu beginnen. Bei Patienten, die Ezetimib/Atorvastatin HCS und Ciclosporin anwenden, ist der Ciclosporinspiegel zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache. Auch wenn diesen Erhöhungen keine klinische Bedeutung beigemessen wird, wird die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin HCS mit Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Atorvastatin

CYP3A4-Inhibitoren: Für potente CYP3A4-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie zu einer deutlichen Erhöhung des Atorvastatinspiegels führen (siehe Tabelle 1 und weitere spezielle Informationen unten). Die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, einigen Virostatika zur Behandlung von HCV (z. B. Elbasvir/Grazoprevir) und HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir etc.) ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Falls eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel und Ezetimib/Atorvastatin HCS nicht vermieden werden kann, sind niedrigere Anfangs- und Maximaldosen von Ezetimib/Atorvastatin HCS in Betracht zu ziehen und die Patienten sind klinisch angemessen zu überwachen (siehe Tabelle 1).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Ein erhöhtes Myopathie-Risiko wurde bei der Anwendung von Erythromycin in Kombination mit Statinen beobachtet. Interaktionsstudien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Amiodaron oder Verapamil mit Atorvastatin wurden nicht durchgeführt. Sowohl Amiodaron als auch Verapamil sind bekannt dafür, die Aktivität von CYP3A4 zu hemmen, so dass eine gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin HCS zu einer erhöhten Exposition an Atorvastatin führen kann. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren eine niedrigere Maximaldosis von Ezetimib/Atorvastatin HCS in Betracht zu ziehen und die Patienten sind angemessen klinisch zu überwachen. Eine angemessene klinische Überwachung wird bei Behandlungsbeginn oder nachfolgenden Dosisanpassungen des Inhibitors empfohlen.

BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. In Abhängigkeit von der verordneten Dosis ist deshalb eine Dosisanpassung von Atorvastatin in Erwägung zu ziehen. Die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin um das 1,9-Fache (siehe Tabelle 1). Demzufolge ist eine Tageshöchstdosis von Ezetimib/Atorvastatin HCS 10 mg/20 mg bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir anwenden, nicht zu überschreiten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und CYP3A4-Induktoren (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu variablen Reduktionen der Plasmaspiegel von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Wechselwirkungsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4-Induktion und Inhibition des hepatozytischen Aufnahmetransporters OTAP1B1) wird die simultane Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin HCS und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Anwendung von Rifampicin mit einer signifikanten Erniedrigung der Plasmaspiegel von Atorvastatin in Zusammenhang gebracht wurde. Die Auswirkungen von Rifampicin auf den Atorvastatinspiegel in Hepatozyten sind jedoch nicht bekannt und falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sind die Patienten sorgfältig im Hinblick auf die Wirksamkeit zu überwachen.

Inhibitoren von Transportern: Inhibitoren von Transportproteinen (z. B. Ciclosporin) können die systemische Exposition mit Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Auswirkung einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetransportproteinen auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist nicht bekannt. Falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion von Ezetimib/Atorvastatin HCS und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Gemfibrozil/Fibrate: Die Anwendung von Fibraten allein wird gelegentlich mit muskelbezogenen Nebenwirkungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Ein erhöhtes Risiko für derartige Nebenwirkungen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fibraten und Atorvastatin bestehen.

Ezetimib: Die Anwendung von Ezetimib allein wird mit muskelbezogenen Nebenwirkungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann durch die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin ein erhöhtes Risiko für derartige Nebenwirkungen bestehen. Eine angemessene klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

Colestipol: Bei der gleichzeitigen Anwendung von Colestipol und Atorvastatin waren die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten erniedrigt (um ca. 25 %). Die lipidsenkende Wirkung war hingegen höher bei der gleichzeitigen Anwendung von Colestipol und Atorvastatin im Vergleich zur jeweiligen alleinigen Anwendung der beiden Arzneimittel.

Fusidinsäure: Das Risiko für eine Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Anwendung von systemisch verabreichter Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrunde liegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch, pharmakokinetisch oder sowohl als auch bedingt) ist noch nicht bekannt. Es gab Fälle von Rhabdomyolyse (einige davon mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, die die Kombination angewendet haben.

Wird die systemische Anwendung von Fusidinsäure als notwendig erachtet, ist die Behandlung mit Atorvastatin während der gesamten Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Colchicin: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Colchicin durchgeführt. Da Fälle von Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Colchicin berichtet wurden, ist Atorvastatin und Colchicin nur mit Vorsicht zusammen zu verschreiben.

Daptomycin: Das Risiko für eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht sein. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Ezetimib/Atorvastatin HCS bei Patienten, welche Daptomycin anwenden, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Boceprevir: Bei gleichzeitiger Anwendung von Boceprevir war die Exposition mit Atorvastatin erhöht. Sofern eine gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib/Atorvastatin HCS erforderlich ist, ist die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von Ezetimib/Atorvastatin HCS zu beginnen. Die Dosis ist unter sicherheitsbezogener Überwachung bis zur erwünschten klinischen Wirkung nach oben zu titrieren, ohne jedoch eine Tageshöchstdosis von 10 mg/20 mg zu überschreiten. Bei Patienten, die bereits Ezetimib/Atorvastatin HCS einnehmen, ist eine Tageshöchstdosis von 10 mg/20 mg während einer gleichzeitigen Behandlung mit Boceprevir nicht zu überschreiten.

Wirkungen von Ezetimib/Atorvastatin HCS auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Ezetimib

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

Antikoagulanzien: In einer Studie mit 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter einer Warfarin- oder Fluindion-Therapie berichtet, die zusätzlich Ezetimib einnahmen. Bei zusätzlicher Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin HCS zu Warfarin, zu einem anderen Antikoagulans vom Cumarin-Typ oder zu Fluindion ist die International Normalized Ratio (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von mehreren Dosen Digoxin und 10 mg Atorvastatin stiegen die Steady-State Plasmaspiegel von Digoxin leicht an. Patienten unter Digoxin sind in geeigneter Weise zu überwachen.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit einem oralen Kontrazeptivum führte zu erhöhten Plasmaspiegeln von Norethisteron und Ethinylestradiol.

Warfarin: Im Rahmen einer klinischen Studie mit Patienten unter chronischer Warfarintherapie, führte die gleichzeitige tägliche Anwendung von 80 mg Atorvastatin während der ersten 4 Tage zu einer leichten Verkürzung der Prothrombinzeit um ca. 1,7 Sekunden, welche sich nach 15 Tagen Behandlung mit Atorvastatin wieder normalisierte. Obwohl nur in sehr seltenen Fällen über klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien berichtet wurde, ist bei Patienten unter Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ die Prothrombinzeit vor Behandlungsbeginn und, entsprechend häufig, in der frühen Therapiephase mit Ezetimib/Atorvastatin HCS zu bestimmen, um sicherzustellen, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit auftritt. Bei nachgewiesener Stabilisierung der Prothrombinzeit kann diese in den üblichen, für Patienten unter Therapie mit Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ empfohlenen Zeitabständen gemessen werden. Sofern die Dosis von Ezetimib/Atorvastatin HCS geändert, oder die Behandlung abgebrochen wird, ist erneut in gleicher Weise zu verfahren. Bei Patienten, die keine Antikoagulanzien anwenden, steht eine Therapie mit Atorvastatin in keiner Verbindung zu Blutungen oder Änderungen der Prothrombinzeit.

Tabelle 1 Auswirkungen von Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin bei gleichzeitiger Anwendung

^& Daten, die als x-fache Veränderung angegeben sind, beziehen sich auf ein einfaches Verhältnis aus gleichzeitiger Anwendung und alleiniger Anwendung von Atorvastatin (d. h. 1-fach = keine Veränderung). Daten, die als prozentuale Änderung angegeben sind, beziehen sich auf die prozentuale Veränderung in Bezug auf die alleinige Anwendung von Atorvastatin (d. h. 0 % = keine Veränderung).

^# Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 bzgl. der klinischen Relevanz.

^* Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 inhibieren und somit die Plasmaspiegel von Arzneimitteln erhöhen können, welche über CYP3A4 metabolisiert werden. Der Genuss eines 240 ml Glas Grapefruitsaft führte ebenfalls zur Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten um 20,4 %. Größere Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 l täglich über 5 Tage) erhöhte die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache und die AUC der aktiven Bestandteile (Atorvastatin und Metabolite).

^{^} Gesamte Aktivität der Atorvastatin-Äquivalenz

↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme

Tabelle 2 Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln.

^& Daten, die als prozentuale Veränderung angegeben sind, beziehen sich auf die prozentuale Veränderung in Bezug auf die alleinige Anwendung von Atorvastatin (d. h. 0 % = keine Veränderung).

^* Die gleichzeitige Anwendung von Mehrfachdosen von Atorvastatin und Phenazon hatte nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Ausscheidung von Phenazon.

↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, hat eine Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft normalerweise nur eine geringe Auswirkung auf das mit einer primären Hypercholersterinämie verbundene Langzeitrisiko.

Ezetimib/Atorvastatin HCS

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin HCS bei Schwangeren vor. Ezetimib/Atorvastatin HCS darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit Ezetimib/Atorvastatin HCS ist für die Dauer der Schwangerschaft, oder solange bis eine Schwangerschaft definitiv ausgeschlossen werden kann, zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin bei trächtigen Ratten zeigte einen mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang stehenden Anstieg der skeletalen Veränderung „verminderte Ossifikation der Sternebrae“ in der Ezetimib/Atorvastatin-Hochdosisgruppe. Dies könnte mit dem beobachteten erniedrigten fötalen Körpergewicht zusammenhängen. Bei trächtigen Kaninchen war die beobachtete Inzidenz skeletaler Deformationen gering (fusionierte Sternebrae, kaudale Wirbelfusion und asymmetrische Veränderungen der Sternebrae).

Atorvastatin

Die Sicherheit von Atorvastatin bei Schwangeren wurde nicht gezeigt. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin bei Schwangeren durchgeführt. Selten wurde über angeborene Fehlbildungen nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren berichtet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann den fetalen Mevalonatspiegel, der eine Vorstufe der Cholesterinbiosynthese darstellt, senken.

Ezetimib

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien zur Anwendung von Ezetimib als Monotherapie wurden keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryofötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Ezetimib/Atorvastatin HCS ist während der Stillzeit kontraindiziert. Aufgrund von möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen, dürfen Frauen die Ezetimib/Atorvastatin HCS einnehmen nicht stillen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurden in der Milch und im Plasma ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob die wirksamen Bestandteile von Ezetimib/Atorvastatin HCS in die humane Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Fertilität mit Ezetimib/Atorvastatin HCS durchgeführt.

Atorvastatin

In tierexperimentellen Studien hatte Atorvastatin keine Auswirkungen auf die weibliche oder männliche Fertilität.

Ezetimib

Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von weiblichen oder männlichen Ratten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Ezetimib/Atorvastatin HCS hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ezetimib/Atorvastatin (oder bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin äquivalent zu Ezetimib/Atorvastatin) wurde in 7 klinischen Studien in mehr als 2.400 Patienten auf Sicherheit untersucht.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Ezetimib/Atorvastatin (oder bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin äquivalent zu Ezetimib/Atorvastatin), Ezetimib oder Atorvastatin beobachtet oder nach Markteinführung mit Ezetimib/Atorvastatin, Ezetimib oder Atorvastatin berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und nach Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3 Nebenwirkungen

Laborwerte

In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) 0,6 % unter Ezetimib/Atorvastatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten spontan oder nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit einigen Statinen berichtet:

• sexuelle Dysfunktion

• in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe

  Abschnitt 4.4)

• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit wird davon abhängen, ob Risikofaktoren vorliegen (Nüchtern-

  Glucose ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie in der Anamnese) oder nicht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Ezetimib/Atorvastatin HCS

Im Fall einer Überdosierung sind symptomatische und unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Leberfunktionstests sind durchzuführen und die CPK-Serumspiegel sind zu überwachen.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden über 14 Tage, bzw. 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie über 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Einige Fälle von Überdosierung wurden gemeldet, wobei die meisten nicht mit Nebenwirkungen einhergingen. Die gemeldeten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Atorvastatin

Aufgrund der beträchtlichen Plasmaproteinbindung von Atorvastatin ist eine signifikante Beschleunigung der Ausscheidung durch Hämodialyse nicht zu erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, Kombinationen verschiedener Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen. ATC-Code: C10BA05

Ezetimib/Atorvastatin ist ein lipidsenkendes Arzneimittel, das selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt und die endogene Cholesterinsynthese reduziert.

Wirkmechanismus

Ezetimib/Atorvastatin

Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Ezetimib/Atorvastatin enthält Ezetimib und Atorvastatin, zwei lipidsenkende Wirkstoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Ezetimib/Atorvastatin senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.

Ezetimib

Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimib ist nach Einnahme wirksam und sein Wirkmechanismus unterscheidet sich von dem anderer Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z. B. Statinen, Gallensäure-bindenden Wirkstoffen [Harze], Fibraten und Phytosterinen). Der molekulare Angriffspunkt von Ezetimib ist das für den Sterol-Transport verantwortliche Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), das für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und der Phytosterine verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber und gleichzeitig führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung. In einer 2-wöchigen klinischen Studie mit 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib, im Vergleich zu Placebo, die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %.

Es wurde eine Reihe von präklinischen Studien durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib zur Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.

Atorvastatin

Atorvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umsetzung von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonsäure, einer Vorstufe bei der Synthese von Sterolen einschließlich Cholesterin. Triglyzeride und Cholesterin werden in der Leber in Very Low Density Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum weiteren Transport in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low Density Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden hauptsächlich über Rezeptoren mit hoher LDL-Affinität (LDL-Rezeptoren) abgebaut.

Atorvastatin senkt Plasmacholesterin- und Lipoprotein-Serumspiegel durch Hemmung von HMG-CoA-Reduktase und als Folge davon die Cholesterinbiosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl der LDL-Partikel. Atorvastatin führt zu einem umfassenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptoraktivität verbunden mit einer Veränderung zugunsten der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin senkt wirksam das LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, einer Population, die üblicherweise nicht auf Lipidsenker anspricht.

Im Rahmen einer Dosis-Wirkungs-Studie wurde gezeigt, dass Atorvastatin zu einer Senkung von Gesamtcholesterin (30 %-46 %), LDL-Cholesterin (41 %-61 %), Apolipoprotein B (34 %-50 %) und Triglyzeriden (14 %-33 %) führte bei gleichzeitiger Erhöhung von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1 in variablem Ausmaß. Diese Ergebnisse wurden in gleichem Maß bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib/Atorvastatin zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Primäre Hypercholesterinämie

Im Rahmen einer placebokontrollierten Studie erhielten 628 Patienten mit Hyperlipidämie für bis zu 12 Wochen randomisiert Placebo, Ezetimib (10 mg), Atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg) oder gleichzeitig Ezetimib und Atorvastatin äquivalent zu Ezetimib/Atorvastatin (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg und 10 mg/80 mg).

Patienten, die sämtliche Dosierungen von Ezetimib/Atorvastatin erhielten, wurden mit den Patienten, die sämtliche Dosierungen von Atorvastatin erhielten, verglichen. Ezetimib/Atorvastatin senkte die Spiegel von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeride und non-HDL-Cholesterin und erhöhte HDL-Cholesterin signifikant stärker als Atorvastatin allein (siehe Tabelle 4). Tabelle 4 Ansprechen von Patienten mit primärer Hyperlipidämie auf Ezetimib/Atorvastatin (mittlerea prozentuale [%] Veränderung zum Ausgangswert [unbehandelt]b nach 12 Wochen)

Behandlung

(Tagesdosis)

N Gesamt

Cholest-

erin

LDL-

Cholest-erin

Apo-

lipo

Protein B

Trigly-zeride^a

HDL-

Cholest-erin

Non-

HDL-

Cholest-erin

Gepoolte Daten

(alle Dosen von

Ezetimib/

Atorvastatin)^c

255 -41 -56 -45 -33 +7 -52

Gepoolte Daten

(alle Dosen von

Atorvastatin)^c

248 -32 -44 -36 -24 +4 -41

Ezetimib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Placebo 60 +14 +4 +3 -6 +4 +4 Ezetimib/Atorvastatin nach Dosis

10 mg/10 mg 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10 mg/20 mg 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10 mg/40 mg 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10 mg/80 mg 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Atorvastatin nach Dosis

10 mg 60 -26 -37 -28 +21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 ^a Für Triglyzeride prozentuale (%) mediane Veränderung vom Ausgangswert ^b Ausgangswert, d. h. keine Behandlung mit einem Lipidsenker

^c gepoolte Dosen von Ezetimib/Atorvastatin (10 mg/10 mg bis 10 mg/80 mg) senkten signifikant die Spiegel von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und non-HDLCholesterin und erhöhte die Spiegel von HDL-Cholesterin im Vergleich zu den entsprechenden Atorvastatin Dosen (10 mg bis 80 mg).

Im Rahmen der kontrollierten TEMPO-Studie (Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia) wurden 184 Patienten mit moderatem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) und LDL-Cholesterinspiegeln zwischen ≥ 2,6 mmol/l und ≤ 4,1 mmol/l eingeschlossen. Alle Patienten erhielten 20 mg Atorvastatin über einen Mindestzeitraum von 4 Wochen vor Randomisierung. Die Patienten, welche einen LDL-Cholesterinspiegel von < 2,6 mmol/l nicht erreicht hatten, erhielten randomisiert gleichzeitig Ezetimib und Atorvastatin (äquivalent zu Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/20 mg) oder Atorvastatin 40 mg über einen Zeitraum von 6 Wochen.

Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/20 mg war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Atorvastatindosis auf 40 mg im Hinblick auf eine weitere Senkung der Spiegel von Gesamtcholesterin (-20 % vs. -7 %), LDL-Cholesterin (-31 % vs. -11 %), Apolipoprotein B (-21 % vs. -8 %) und non-HDL-Cholesterin (-27 % vs. -10 %). Die Ergebnisse hinsichtlich HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant in den beiden Behandlungsarmen. Des Weiteren erreichten signifikant mehr Patienten unter Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/20 mg einen LDL-Cholesterinspiegel von < 2,6 mmol/l im Vergleich zu den Patienten unter Atorvastatin 40 mg (84 % vs. 49 %).

Im Rahmen der kontrollierten EZ-PATH-Studie (Ezetimibe Plus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients) wurden 556 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und LDL-Cholesterinspiegeln zwischen ≥ 1,8 mmol/l und ≤ 4,1 mmol/l eingeschlossen. Alle Patienten erhielten 40 mg Atorvastatin über einen Mindestzeitraum von 4 Wochen vor Randomisierung. Die Patienten, welche einen LDL-Cholesterinspiegel von < 1,8 mmol/l nicht erreicht hatten, erhielten randomisiert gleichzeitig Ezetimib und Atorvastatin (äquivalent zu Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/40 mg) oder Atorvastatin 80 mg über einen Zeitraum von 6 Wochen.

Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/40 mg war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Atorvastatindosis auf 80 mg im Hinblick auf eine weitere Senkung der Spiegel von Gesamtcholesterin (-17 % vs. -7 %), LDL-Cholesterin (-27 % vs. -11 %), Apolipoprotein B (-18 % vs. -8 %), Triglyzeride (-12 % vs. -6 %) und non-HDL-Cholesterin (-23 % vs. -9 %). Die Ergebnisse hinsichtlich HDL-Cholesterin unterschieden sich nicht signifikant in den beiden Behandlungsarmen. Darüber hinaus erreichten signifikant mehr Patienten unter Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/40 mg einen LDL-Cholesterinspiegel von < 1,8 mmol/l im Vergleich zu den Patienten unter Atorvastatin 80 mg (74 % vs. 32 %).

Im Rahmen einer placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie erhielten 308 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits mit Atorvastatin behandelt wurden, aber nicht den LDL-Cholesterin NCEP Zielwert erreicht hatten (LDL-Cholesterin Zielwert basierend auf dem LDL-Cholesterin Ausgangswert und dem KHK-Risiko), randomisiert entweder Ezetimib 10 mg oder Placebo als Zusatz zur Atorvastatin Monotherapie.

Von den Patienten, deren LDL-Cholesterin Ausgangswert nicht dem Zielwert entsprach (ca. 83 %), erreichten signifikant mehr Patienten unter gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin ihren LDL-C Zielwert im Vergleich zu den Patienten unter gleichzeitiger Anwendung von Placebo und Atorvastatin (67 % vs. 19 %). Ezetimib senkte nach Zugabe zur Behandlung mit Atorvastatin die Spiegel von LDL-Cholesterin signifikant stärker als Placebo nach Zugabe zur Behandlung mit Atorvastatin (25 % vs. 4 %). Darüber hinaus senkte Ezetimib nach Zugabe zur Behandlung mit Atorvastatin die Spiegel von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden signifikant im Vergleich zu Placebo nach Zugabe zur Behandlung mit Atorvastatin.

Im Rahmen einer kontrollierten, 12-wöchigen, zweiphasigen Studie erhielten 1 539 mit Atorvastatin 10 mg vorbehandelte Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und LDL-Cholesterinspiegeln zwischen 2,6 mmol/l und 4,1 mmol/l randomisiert Atorvastatin 20 mg, Rosuvastatin 10 mg oder Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/10 mg. Nach 6 Wochen Behandlungsdauer (Phase I) wechselten die Patienten unter Atorvastatin 20 mg, die einen LDL-Cholesterinspiegel von < 2,6 mmol/l nicht erreicht hatten, auf eine Behandlung mit entweder Atorvastatin 40 mg oder Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/20 mg über einen Zeitraum von 6 Wochen (Phase II). In analoger Weise wechselten die Patienten unter Rosuvastatin 10 mg auf entweder Rosuvastatin 20 mg oder Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/20 mg. Die Daten zur Senkung der LDC-Cholesterinspiegel sowie zu Vergleichen zwischen dem Ezetimib/Atorvastatin Behandlungsarm und den anderen untersuchten Behandlungsarmen sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5 Ansprechen von Hochrisiko-Patienten auf Ezetimib/Atorvastatin* mit LDL-Cholesterinspiegeln zwischen 2,6 mmol/l und 4,1 mmol/l und mit zu Beginn bestehender Vorbehandlung mit Atorvastatin 10 mg

Behandlung N Prozentuale (%) Veränderung zum Ausgangswert^†

Gesa

mt-

Chol

est-

erin

LDL-Cholest-erin

Apo-

lipo

Protein B

Trigly-zeride^‡

HDL-

Cholest-erin

Non-

HDL-

Cholest-erin

Phase I

Wechsel von

Atorvastatin 10 mg

Ezetimib/Atorvastatin

10 mg/10 mg

120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3

Atorvastatin 20 mg 480 -6,4^§ -9,5^§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1^§

Rosuvastatin 10 mg 939 -7,7^§ -13,0^§ -6,9^# -1,1 +1,1 -10,6^§

Phase II

Wechsel von

Atorvastatin 20 mg

Ezetimib/Atorvastatin

10 mg/20 mg

124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1

Atorvastatin 40 mg 124 -3,8^Þ -6,9^Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8 Wechsel von

Rosuvastatin 10 mg

Ezetimib/Atorvastatin

10 mg/20 mg

231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -15,1

Rosuvastatin 20 mg 205 -4,5^Þ -7,5^Þ -4,1^Þ -3,2^β +0,8 -6,4^Þ

^* Gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin äquivalent zu Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/10 mg oder Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/20 mg

^† M-Schätzer (basierend auf der Methode von Huber; 95 % KI und p-Wert wurden von einem robusten Regressionsmodell hinsichtlich der Behandlung und dem Ausgangswert abgeleitet) ^‡ Geometrische mittlere prozentuale Veränderungen der Triglyzeride zum Ausgangswert, welche auf der Grundlage einer Rücktransformation durch Potenzieren der modellbasierten Mittelwerte der kleinsten Fehlerquadrate berechnet und als (geometrisches Mittel -1) multipliziert mit 100 dargestellt wurden.

^§ p < 0,001 vs. Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/10 mg

^¶ p < 0,01 vs. Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/10 mg

^# p < 0,05 vs. Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/10 mg

^Þ p < 0,001 vs. Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/20 mg

^ß p < 0,05 vs. Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/20 mg

Tabelle 5 enthält keine Daten um die Wirkungen von Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/10 mg oder 10 mg/20 mg mit höheren Dosen als Atorvastatin 40 mg oder Rosuvastatin 20 mg zu vergleichen.

Im Rahmen der placebokontrollierten MIRACL-Studie (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) erhielten Patienten mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-Wave-Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) randomisiert Atorvastatin 80 mg/Tag (n = 1 538) oder Placebo (n = 1 548). Die Behandlung wurde in der Akutphase nach Krankenhauseinweisung eingeleitet und dauerte 16 Wochen. Die Behandlung mit Atorvastatin 80 mg/Tag ergab eine Risikoreduktion von 16 % (p = 0,048) bezogen auf den kombinierten primären Endpunkt der Studie: Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Wiederbelebung oder Angina pectoris mit Hinweis auf myokardiale Ischämie und Notwendigkeit stationärer Behandlung. Diese Risikoreduktion resultierte hauptsächlich aus der um 26 % gesenkten erneuten Krankenhauseinweisung aufgrund von Angina pectoris mit Hinweis auf myokardiale Ischämie (p = 0,018).

Ezetimib/Atorvastatin HCS enthält Atorvastatin. Im Rahmen der placebokontrollierten ASCOTT-LLA-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) wurde die Wirkung von Atorvastatin 10 mg im Hinblick auf tödliche und nicht tödliche koronare Herzkrankheit bei 10 305 Patienten mit Bluthochdruck untersucht. Die Patienten waren 40-80 Jahre alt, hatten Gesamtcholesterinspiegel von ≤ 6,5 mmol/l und mindestens 3 kardiovaskuläre Risikofaktoren. Die Patienten wurden über einen mittleren Zeitraum von 3,3 Jahren nachverfolgt. Atorvastatin 10 mg senkte signifikant (p = 0,001) die folgenden relativen Risiken: tödliche KHK sowie nicht tödlicher Myokardinfarkt um 36 % (absolute Risikoreduktion = 1,1 %); gesamte kardiovaskuläre Ereignisse und Revaskularisierungsmaßnahmen um 20 % (absolute Risikoreduktion = 1,9 %); gesamte koronare Ereignisse um 29 % (absolute Risikoreduktion = 1,4 %).

Im Rahmen der placebokontrollierten CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin 10 mg im Hinblick auf kardiovaskuläre Erkrankungen (KVE) bei 2838 Patienten untersucht. Die Patienten waren 40-75 Jahre alt, hatten Typ-2 Diabetes und einen oder mehrere kardiovaskuläre Risikofaktoren und hatten Spiegel von LDL-Cholesterin ≤ 4,1 mmol/l und Triglyzeriden ≤ 6,8 mmol/l. Die Patienten wurden über einen mittleren Zeitraum von 3,9 Jahren nachverfolgt. Atorvastatin 10 mg senkte signifikant (p < 0,05) sowohl die Rate schwerer (major) kardiovaskulärer Ereignisse um 37 % (absolute Risikoreduktion = 3,2 %) als auch das Schlaganfallrisiko um 48 % (absolute Risikoreduktion = 1,3 %), sowie das Myokardinfarktrisiko um 42 % (absolute Risikoreduktion = 1,9 %).

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Ezetimib/Simvastatin Studie wurden 18144 Patienten untersucht, die innerhalb von 10 Tagen nach ihrer stationären Einweisung aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (ACS; entweder akuter Myokardinfarkt [MI] oder instabile Angina pectoris [AP]) in die Studie eingeschlossen wurden. Alle Patienten erhielten randomisiert 1:1 entweder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg (n = 9 067) oder Simvastatin 40 mg (n = 9 077) und wurden im Median über 6,0 Jahre nachbeobachtet.

Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 63,6 Jahre; 76 % waren Männer, 84 % waren kaukasischer Abstammung und 27 % waren Diabetiker. Zum Zeitpunkt des

Studieneinschlussereignisses lag der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert bei Patienten unter lipidsenkender Vortherapie (n = 6 390) bei 80 mg/dl (2,1 mmol/l) und 101 mg/dl (2,6 mmol/l) bei Patienten ohne lipidsenkender Vortherapie (n = 11 594). Vor der stationären Aufnahme aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (Studieneinschlussereignis) erhielten 34 % der Patienten eine Vortherapie mit einem Statin. Nach einem Jahr lag der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert bei Patienten unter fortlaufender Behandlung in der Ezetimib/Simvastatin Gruppe bei 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) und in der Simvastatin-Monotherapie Gruppe bei 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l).

Der primäre Endpunkt war eine Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, schwerwiegende koronare Ereignisse (MCE; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nachgewiesene instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung oder jegliche Art von koronarer Revaskularisierung, die mindestens 30 Tage nach Randomisierung erfolgte) und nicht-tödlicher Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass die Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin hinsichtlich der Reduktion von Ereignissen des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, schwerwiegenden koronaren Ereignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem Schlaganfall im Vergleich zu einer Behandlung mit Simvastatin allein einen zusätzlichen Nutzen aufweist (Reduktion des relativen Risikos um 6,4%, p = 0,016). Der primäre Endpunkt trat bei 2572 von 9067 Patienten (Kaplan-Meier [KM] Ereignisrate nach 7 Jahren von 32,72 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 2742 von 9077 Patienten (KM Ereignisrate nach 7 Jahren von 34,67 %) in der Simvastatin-MonotherapieGruppe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle 6). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin ist ein ähnlicher Nutzen zu erwarten. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert.

Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Betrachtung sämtlicher Schlaganfälle, jedoch wurde ein geringer, nicht-signifikanter Anstieg hämorrhagischer Schlaganfälle in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie-Gruppe beobachtet. Das Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit stärker wirksamen Statinen wurde im Rahmen von langfristigen Endpunktstudien nicht untersucht.

Der Behandlungseffekt von Ezetimib/Simvastatin entsprach in vielen Subgruppen im Allgemeinen den Gesamtergebnissen, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Ausgangslipidwerte, vorhergehende Statintherapie, vorangegangener Schlaganfall und Bluthochdruck.

Abbildung 1 Effekt von Ezetimib/Simvastatin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, schwerwiegenden koronaren Ereignissen sowie nicht-tödlichem Schlaganfall

Tabelle 6 Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse nach Behandlungsgruppe bei allen randomisierten Patienten der IMPROVE-IT-Studie

^* 6 % wurden auf Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 mg hochtitriert.

^† 27 % wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert.

^‡ Kaplan-Meier Schätzung nach 7 Jahren.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

Eine doppelblinde, randomisierte, 12-wöchige Studie wurde bei Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer HoFH durchgeführt. Die Daten einer Subgruppe von Patienten (n = 36) wurden analysiert, die bereits Atorvastatin 40 mg vor Studienbeginn erhalten hatten. Die Erhöhung der Atorvastatindosis von 40 mg auf 80 mg (n = 12) führte zu einer Senkung von LDL-Cholesterin um 2 % im Vergleich zur Ausgangssituation unter Atorvastatin 40 mg. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin äquivalent zu Ezetimib/Atorvastatin (10 mg/40 mg und 10 mg/80 mg gepoolt, n = 24) führte zu einer Senkung von LDL-Cholesterin um 19 % im Vergleich zur Ausgangssituation unter Atorvastatin 40 mg. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin äquivalent zu Ezetimib/Atorvastatin (10 mg/80 mg, n = 12) führte bei den Patienten zu einer Senkung von LDL-Cholesterin um 25 % im Vergleich zur Ausgangssituation unter Atorvastatin 40 mg.

Nach Abschluss der 12-wöchigen Studie wurden geeignete Patienten (n = 35), die vor Studienbeginn Atorvastatin 40 mg erhielten, mit Ezetimib/Atorvastatin 10 mg/40 mg über weitere 24 Monate behandelt. Nach mindestens 4 Wochen Behandlungsdauer bestand die Möglichkeit die Atorvastatindosis auf die Maximaldosis von 80 mg zu erhöhen. Ezetimib/Atorvastatin (10 mg/40 mg und 10 mg/80 mg gepoolt) führte nach Abschluss der 24 Monate zu einer Senkung von LDL-Cholesterin, welche konsistent mit den Ergebnissen der 12-wöchigen Studie war.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ezetimib/Atorvastatin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Hypercholesterinämie und gemischter Hyperlipidämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ezetimib/Atorvastatin

Bioäquivalenz von Ezetimib/Atorvastatin zu der gleichzeitigen Anwendung von vergleichbaren Dosen von Ezetimib und Atorvastatin Tabletten wurde nachgewiesen.

Resorption

Ezetimib/Atorvastatin

Die Auswirkungen von fettreichen Mahlzeiten auf die Pharmakokinetik von Ezetimib und Atorvastatin bei der Anwendung von Ezetimib/Atorvastatin-Tabletten sind vergleichbar zur Anwendung der einzelnen Tabletten.

Ezetimib

Nach oraler Anwendung wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in Form von 10 mg Tabletten eingenommen wurde.

Atorvastatin

Nach oraler Anwendung wird Atorvastatin rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional zur Atorvastatindosis an. Nach oraler Anwendung beträgt die relative Bioverfügbarkeit von Atorvastatin Filmtabletten 95-99 % im Vergleich zu einer Lösung zum Einnehmen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 12 % und die systemisch verfügbare hemmende Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase liegt bei ca. 30 %. Die niedrige systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Elimination in der gastrointestinalen Mucosa und/oder dem hepatischen First-Pass-Effekt zugeschrieben.

Verteilung

Ezetimib

Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden zu 99,7 % bzw. 88-92 % an humane Plasmaproteine gebunden.

Atorvastatin

Das Hauptverteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥ 98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Ezetimib

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und in der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Atorvastatin

Atorvastatin wird mittels Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und para-hydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Neben anderen Stoffwechselwegen werden diese Stoffwechselprodukte durch Glukuronidierung weiter metabolisiert. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch die ortho- und para-hydroxylierten Metaboliten in vitro ist äquivalent zur Hemmung durch Atorvastatin. Annähernd 70 % der systemisch verfügbaren hemmenden Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Ezetimib

Nach oraler Anwendung einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [¹⁴C]-Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der verabreichten radioaktiven Dosis im Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Atorvastatin

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Metabolisierung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Der Wirkstoff unterliegt scheinbar nicht ausgeprägt einem enterohepatischen Kreislauf. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit der Hemmaktivität auf die HMG-CoA-Reduktase liegt aufgrund des Beitrags der aktiven Metaboliten bei ca. 20-30 Stunden.

Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat der Efflux-Transporter P-gp (P-Glykoprotein) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten.

Kinder und Jugendliche

Ezetimib

Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern ≥ 6 Jahre ähnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 6 Jahren liegen nicht vor. Klinische Erfahrungen bei Kindern und Erwachsenen umfassen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie.

Atorvastatin

Im Rahmen einer 8-wöchigen Open-Label Studie wurden Kinder und Jugendliche (Tanner Stadium I, n = 15; Tanner Stadium II, n = 24) im Alter von 6-17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und Ausgangswerten von LDL-Cholesterin von ≥ 4 mmol/l behandelt und erhielten einmal täglich entweder Atorvastatin 5 mg oder 10 mg als Kautablette bzw. 10 mg oder 20 mg als Filmtablette. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariable des Population-PK-Modells. Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die orale Clearance von Atorvastatin bei Kindern und Jugendlichen ähnlich zu sein wie die bei Erwachsenen. Über den gesamten Expositionsbereich von Atorvastatin und Ortho-Hydroxyatorvastatin wurde eine konsistente Abnahme von LDL-C und Gesamtcholesterin beobachtet.

Ältere Patienten

Ezetimib

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (≥ 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar.

Atorvastatin

Die Plasmaspiegel von Atorvastatin und der aktiven Metaboliten sind bei älteren Probanden höher als bei jüngeren erwachsenen Probanden, wobei die Wirkung auf die Lipidspiegel vergleichbar ist mit den Beobachtungen bei jüngeren Patienten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene bei gesunden Probanden. In einer 14-tägigen Mehrfachdosisstudie (10 mg pro Tag) bei Patienten mit moderater Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am

1. 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Ezetimib bei Patienten mit moderater oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Atorvastatin

Die Plasmaspiegel von Atorvastatin und der aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronischer, durch Alkohol bedingter Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (C_max: ca. 16-fach; AUC: ca. 11-fach).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie, u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Atorvastatin

Nierenerkrankungen haben keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen oder die Wirkung auf die Lipidspiegel von Atorvastatin und der aktiven Metaboliten.

Geschlecht

Ezetimib

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung von LDL-Cholesterin als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar.

Atorvastatin

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und der aktiven Metabolite sind bei Frauen (Frauen: C_max:ca. 20 % höher; AUC: ca. 10 % niedriger) und Männern unterschiedlich. Diese Unterschiede sind klinisch nicht relevant und führen zu keinen klinisch signifikanten Unterschieden im Hinblick auf die Wirkung auf die Lipidspiegel zwischen Frauen und Männern.

SLCO1B1 Polymorphismus

Atorvastatin

Der OATP1B1 Transporter ist bei der hepatischen Aufnahme von allen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einschließlich Atorvastatin beteiligt. Es besteht ein Risiko für eine erhöhte Exposition mit Atorvastatin bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Ein Polymorphismus im Gen, welches für den OATP1B1 Transporter kodiert (SLCO1B1 c.521CC) steht im Zusammenhang mit einer 2,4-fachen erhöhten Exposition mit Atorvastatin (AUC) im Vergleich zu Personen ohne dieser Genotyp-Variante (c.521TT). Eine genetisch bedingte eingeschränkte hepatische Aufnahme von Atorvastatin ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Mögliche Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ezetimib/Atorvastatin

In 3-monatigen Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Atorvastatin an Ratten und Hunden wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die im Zusammenhang mit Statinen typisch sind. Die Statin-artigen histopathologischen Befunde waren auf die Leber beschränkt. Einige der toxischen Effekte waren ausgeprägter als diejenigen, die unter alleiniger Anwendung von Statinen beobachtet wurden. Dies ist auf die pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen der gleichzeitigen Anwendung zurückzuführen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin bei trächtigen Ratten zeigte einen mit der Testsubstanz in Zusammenhang stehenden Anstieg der skeletalen Veränderung „verminderte Ossifikation der Sternebrae“ in der Ezetimib/Atorvastatin (1000/108,6 mg/kg) Hochdosisgruppe. Dies könnte mit dem beobachteten erniedrigten fötalen Körpergewicht zusammenhängen. Bei trächtigen Kaninchen war die beobachtete Inzidenz skeletaler Deformationen niedrig (fusionierte Sternebrae, kaudale Wirbelfusion und asymmetrische Veränderungen der Sternebrae).

In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Atorvastatin kein genotoxisches Potenzial.

Ezetimib

In tierexperimentellen Studien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Galle (Gallenblase) um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer einjährigen Studie an Hunden wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Ezetimib verliefen negativ.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen nach Mehrfachdosen von 1000 mg/kg/Tag plazentagängig.

Atorvastatin

Atorvastatin war in Bezug auf mutagenes und klastogenes Potenzial in einer Reihe von 4 in-vitro-Tests und einem in-vivo-Assay negativ. Atorvastatin war in Ratten nicht karzinogen, wohingegen hohe Dosen bei Mäusen (6-11-fache AUC0-24h-Werte im Vergleich zur am höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen) zu Leberzelladenomen bei Männchen und zu Leberzellkarzinomen bei den Weibchen geführt haben. Es liegen Belege aus tierexperimentellen Studien vor, dass HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die embryonale oder fötale Entwicklung beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden hatte Atorvastatin keine Auswirkung auf die Fertilität und war nicht teratogen, jedoch wurde bei maternotoxischen Dosen fötale Toxizität bei Ratten und Kaninchen beobachtet. Bei Ratten war die Entwicklung der Jungtiere verzögert und das postnatale Überleben verringert, wenn die Muttertiere hohen Dosen Atorvastatin ausgesetzt wurden. Bei Ratten liegen Belege zur Plazentagängigkeit vor. Bei Ratten wurden im Plasma und in der Milch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder die aktiven Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Calciumcarbonat

Hydroxypropylcellulose

mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Polysorbat 80

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Natriumlaurylsulfat

Povidon

Mannitol

Natriumstearylfumarat

Eisenoxid gelb (E172)

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol (E1521)

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisenoxid gelb (E172) - nur für 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg Eisenoxid rot (E172) - nur für 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg Eisenoxid schwarz (E172) - nur für 10 mg/80 mg

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Alu/PVC//Alu Blister mit 10, 20, 30, 60, 88, 90, 94 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HCS BV

H. Kennisstraat 53

2650 Edegem

Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ezetimib/Atorvastatin HCS 10 mg/10 mg Filmtabletten Z.Nr.: 142525

Ezetimib/Atorvastatin HCS 10 mg/20 mg Filmtabletten Z.Nr.: 142524

Ezetimib/Atorvastatin HCS 10 mg/40 mg Filmtabletten Z.Nr.: 142523

Ezetimib/Atorvastatin HCS 10 mg/80 mg Filmtabletten Z.Nr.: 142522

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17.12.2024

10. STAND DER INFORMATION

08.2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.