Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Efavirenz Sandoz 600 mg - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Efavirenz Sandoz 600 mg – Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 600 mg Efavirenz.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 95,29 mg Lactose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Gelbe Filmtabletten, kapselförmig (9,6 × 19,2 mm) mit beidseitiger Bruchkerbe.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Efavirenz Sandoz ist zur antiviralen Kombinationsbehandlung von humanem Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1)-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Monaten angezeigt, die mindestens 3,5 kg wiegen.
Efavirenz Sandoz wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, das heißt bei Patienten mit CD4-Zahlen von < 50 Zellen/mm3 oder nach Versagen von Schemata, die einen Proteaseinhibitor (PI) enthalten, nicht ausreichend untersucht. Eine Kreuzresistenz von Efavirenz mit PIs wurde nicht dokumentiert. Gegenwärtig liegen keine ausreichenden Daten über die Wirksamkeit der sich anschließenden Anwendung einer auf PI-basierenden Kombinationstherapie nach Versagen der Efavirenz Sandoz enthaltenden Schemata vor.
Eine Zusammenfassung der klinischen und pharmakodynamischen Informationen siehe Abschnitt 5.1.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Therapie ist von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt einzuleiten.
Dosierung
Efavirenz Sandoz muss in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Zur Verbesserung der Verträglichkeit hinsichtlich ZNS-Nebenwirkungen wird die Einnahme der Dosis vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
Erwachsene und Jugendliche über 40 kg: Die empfohlene Dosis für Efavirenz Sandoz in Kombination mit nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) mit oder ohne PI (siehe Abschnitt 4.5) beträgt einmal täglich oral 600 mg.
Efavirenz Filmtabletten sind für Kinder unter 40 kg Körpergewicht nicht geeignet. Für diese Patienten stehen weitere Efavirenz-Darreichungsformen zu Verfügung. Bezüglich der Dosierung für pädiatrische Patienten beachten Sie bitte die beilegende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der geeigneten Darreichungsformen.
Dosisanpassung: Wenn Efavirenz zusammen mit Voriconazol angewendet wird, muss gleichzeitig die Voriconazol-Erhaltungsdosis auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht werden und die Efavirenz-Dosis um 50%, d.h. auf 300 mg einmal täglich reduziert werden. Nach Beendigung der Behandlung mit Voriconazol sollte die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn Efavirenz zusammen mit Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr angewendet wird, kann eine Dosiserhöhung von Efavirenz auf 800 mg/Tag, unter Verwendung anderer Darreichungsformen, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1 % der Efavirenzdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionsstörung: Patienten mit leichter Lebererkrankung sollten ihre normale, empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Reaktionen, insbesondere hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz bei Kindern unter 3 Monaten oder mit einem Körpergewicht unter 3,5 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Die Tabletten sollen vorzugsweise im Ganzen eingenommen werden, können aber ich gleiche Dosen geteilt werden, wenn eine Dosisanpassung erforderlich ist oder Schwierigkeiten beim Schlucken bestehen.
Es wird empfohlen, Efavirenz auf nüchternen Magen einzunehmen. Nach Einnahme von Efavirenz zusammen mit Nahrung traten erhöhte Efavirenz-Konzentrationen auf, was zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Patienten mit schwerer Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) (siehe Abschnitt 5.2).
Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin), da Konkurrenz um CYP3A4 durch Efavirenz zur Hemmung des Metabolismus führen kann und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen (z.B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir (EBR) und Grazoprevir (GZR), da dies zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentrationen von EBR und GZR führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, aufgrund des Risikos einer Verringerung der Serumkonzentrationen und der klinischen Wirkung von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit:
Plötzlichen Todesfällen in der Familienanamnese oder kongenitaler Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm, oder mit anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern Symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie oder mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz mit verminderter linksventrikulärer Auswurffraktion in der Vorgeschichte Schweren Störungen des Elektrolytgleichgewichts, z. B. Hypokaliämie oder HypomagnesiämiePatienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTC-Intervall verlängern (proarrhythmische Eigenschaften). Zu diesen Arzneimitteln gehören:
Antiarrhythmika der Klassen IA und III Neuroleptika, Antidepressiva Bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika Bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol) Cisaprid Flecainid Bestimmte Antimalariamittel Methadon.4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Efavirenz darf nicht als alleiniges Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion angewendet oder als einziges Arzneimittel bei Versagen eines Therapieschemas ergänzt werden. Es bilden sich schnell resistente Viren, wenn Efavirenz als Monotherapie gegeben wird. Bei der Wahl neuer antiretroviraler Arzneimittel, die in Kombination mit Efavirenz verwendet werden sollen, ist das Potenzial für eine Viruskreuzresistenz zu beachten (siehe Abschnitt 5.1).
Efavirenz soll nicht gleichzeitig mit einer fixen Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet werden, es sei denn, es ist zur Dosisanpassung notwendig (z.B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin).
Die gemeinsame Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir und Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von Velpatasvir/Sofosbuvir/Voxilaprevir und Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die gemeinsame Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Efavirenz kann die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant reduzieren und damit die therapeutische Wirkung verringern. Die gemeinsame Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Eine gleichzeitige Einnahme von Ginkgo-biloba -Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn der Arzt/die Ärztin gleichzeitig mit Efavirenz weitere Arzneimittel verschreibt, muss er/sie die entsprechende „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ beachten.
Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationalen Richtlinien getroffen werden.
Wenn ein antiretrovirales Arzneimittel in einem Kombinationsschema wegen Verdachts auf Unverträglichkeit abgesetzt wird, muss sorgfältig überlegt werden, ob nicht alle anderen antiretroviralen Arzneimittel gleichzeitig abgesetzt werden sollten. Nach Besserung der Unverträglichkeitssymptome sollten die antiretroviralen Arzneimittel sofort wieder zusammen angewendet werden. Eine intermittierende Monotherapie und die sequentielle Wiedereinführung antiretroviraler Arzneimittel sind nicht ratsam, weil hierdurch die Möglichkeit einer Selektion von resistenten Viren erhöht werden könnte.
Ausschlag
Ein leichter bis mittelschwerer Hautausschlag wurde in klinischen Studien mit Efavirenz berichtet, der unter Therapiefortsetzung im Allgemeinen wieder verschwand. Geeignete Antihistaminika und/oder Corticosteroide können die Verträglichkeit erhöhen sowie den Rückgang des Ausschlages beschleunigen. Ein schwerwiegender, mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung (Desquamation) oder Ulzeration der Haut einhergehender Ausschlag wurde bei weniger als 1 % der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenz von Erythema multiforme oder des Stevens-Johnson-Syndroms lag bei ca. 0,1 %. Die Therapie mit Efavirenz ist bei Auftreten eines schwerwiegenden Hautausschlages mit Blasenbildung, Abschuppung der Haut, unter Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber abzusetzen. Wird die Therapie mit Efavirenz abgesetzt, ist zu überlegen, ob die anderen antiretroviralen Arzneimittel ebenfalls abgesetzt werden sollten, um die Entwicklung resistenter Viren zu verhindern (siehe Abschnitt 4.8).
Die Erfahrung mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.8). Efavirenz wird für Patienten, die während der Einnahme eines anderen NNRTI eine lebensgefährliche Hautreaktion (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) hatten, nicht empfohlen.
Psychiatrische Symptome
Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandelt wurden. Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko für diese schweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu besitzen. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei den Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es hat auch PostMarketing-Berichte zu schwerer Depression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, Psychoseähnlichen Störungen und Katatonie gegeben. Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Suizidgedanken sofort Ihren Arzt/Ärztin kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, ob diese Symptome auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der Fortsetzung der Therapie den Nutzen überwiegen (siehe Abschnitt 4.8).
ZNS-Symptome
Symptome einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormales Träumen sind häufig berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Gewöhnlich treten ZNS-Symptome während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie auf und verschwinden im Allgemeinen nach den ersten 2 – 4 Wochen. Patienten sollten darüber informiert werden, dass, wenn sie auftreten, diese gängigen Symptome sich wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie bessern und nicht auf das anschließende Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome hinweisen.
Anfälle
Bei mit Efavirenz behandelten Patienten wurden bei Erwachsenen und Kindern Krampfanfälle beobachtet, im Allgemeinen bei bekannter medizinischer Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein antikonvulsives Arzneimittel, wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, das hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Efavirenz gesenkt (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist bei Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.
Leberreaktionen
Einige der Berichte nach Markteinführung über Leberversagen traten bei Patienten auf, die keine vorbestehende Lebererkrankung und keine anderen erkennbaren Risikofaktoren aufwiesen (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten ohne vorbestehende Leberfunktionsstörung und ohne andere Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.
Verlängerung des QTc-Intervalls
Bei der Anwendung von Efavirenz wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten Torsade de Pointes -Risiko oder bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Torsade de Pointes-Risiko sollten daher medikamentöse Alternativen zu Efavirenz erwogen werden.
Nahrungseffekte
Die Einnahme von Efavirenz mit dem Essen kann die Efavirenz-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen. Es wird empfohlen, Efavirenz auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Zubettgehen, einzunehmen.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet.
Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie hervorgerufen durch Pneumocystis jiroveci (vormals bekannt als Pneumocystis-carinii). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Besondere Patientengruppen
Lebererkrankungen
Efavirenz ist bei Patienten mit schwerer Leberschädigung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2) und wird bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung nicht empfohlen, da die Datenlage nicht ausreicht um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten Lebererkrankungen Vorsicht geboten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmäßigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurden bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale Nebenwirkungen der Leber. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen auf mehr als das 5fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Therapiefortsetzung mit Efavirenz gegenüber den möglichen Risiken einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, die mit Lebertoxizität assoziiert werden, wird die Überwachung der Leberenzyme ebenfalls empfohlen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auch auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1 % der Efavirenzdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Bei dieser Patientengruppe wird eine engmaschige Sicherheitsüberwachung empfohlen.
Ältere Patienten
Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.
Kinder und Jugendliche
Efavirenz wurde bei Kindern unter 3 Monaten oder mit einem Körpergewicht unter 3,5 kg nicht untersucht. Deshalb darf Efavirenz bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden. Efavirenz Filmtabletten sind nicht für Kinder geeignet, die weniger als 40 kg wiegen.
Bei 59 von 182 mit Efavirenz behandelten Kindern (32 %) wurden Ausschläge berichtet, die bei sechs Patienten schwerwiegend waren. Eine Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit Efavirenz kann bei Kindern in Betracht gezogen werden.
Efavirenz enthält Natrium und Lactose
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium je Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Efavirenz ist ein in vivo CYP3A4-, CYP2B6– und UGT1A1-Induktor. Verbindungen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen. In vitro ist Efavirenz auch ein Inhibitor von CYP3A4. Theoretisch könnte Efavirenz deswegen die Exposition von CYP3A4-Substraten erhöhen, so dass bei CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite Vorsicht geboten ist (siehe Abschnitt 4.3). Efavirenz kann ein CYP2C19– und ein CYP2C9-Induktor sein. Allerdings wurde in vitro auch eine Hemmung dieser Enzyme beobachtet und der Gesamteffekt einer gleichzeitigen Einnahme von Substraten dieser Enzyme unklar ist (siehe Abschnitt 5.2).
Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (beispielsweise Ritonavir) oder Nahrungsmitteln (beispielsweise Grapefruitsaft), die die CYP3A4– oder CYP2B6-Aktivität beeinflussen, kann auch die Efavirenz-Exposition erhöhen. Substanzen oder pflanzliche Zubereitungen (z.B. Ginkgo-biloba-Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können die Plasmakonzentration von Efavirenz senken. Die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Einnahme von Ginkgo-biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Metamizol, das metabolisierende Enzyme einschließlich CYP2B6 und CYP3A4 induzieren kann, kann eine Reduktion der Plasmakonzentration von Efavirenz mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit von Efavirenz bewirken. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metamizol und Efavirenz Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.
QTc-Intervall verlängernde Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit folgenden Arzneimitteln (diese können das QTc-Intervall verlängern und Torsade de Pointes verursachen) ist kontraindiziert: Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Kontraindikationen bei gleichzeitiger Anwendung
Efavirenz darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin) angewendet werden, da die Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).
Elbasvir/Grazoprevir
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da sie zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann. Dieser Wirkungsverlust wird durch einen signifikanten Abfall der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir infolge einer CYP3A4-Induktion verursacht (siehe Abschnitt 4.3).
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Johanniskraut oder einer pflanzlichen Zubereitung von Johanniskraut ist kontraindiziert. Die Plasmaspiegel von Efavirenz können durch die gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut verringert werden, was auf einer Induktion arzneimittelmetabolisierender Enzyme und/oder Transportproteinen durch Johanniskraut beruht. Wenn der Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss Johanniskraut abgesetzt und die Virus-Spiegel sowie, wenn möglich, die Efavirenz-Spiegel müssen bestimmt werden. Die Efavirenz-Spiegel können nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen, und die Efavirenzdosis muss möglicherweise angepasst werden. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über mindestens 2 Wochen anhalten (siehe Abschnitt 4.3).
Andere Wechselwirkungen
Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Wirkstoffen sowie anderen nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt („J“ bedeutet Anstieg, „j“ Abnahme, 'W keine Veränderung). Die 90 % oder 95 % Konfidenzintervalle (KI) sind sofern vorhanden in Klammern angegeben. Die Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, mit gesunden Probanden durchgeführt.
Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und anderen Arzneimitteln bei Erwachsenen
| Arzneimittel nach Therapiegebieten (Dosis) | Effekte auf Arzneimittelspiegel, durchschnittliche %uale Änderung von AUC, C max , C min mit Konfidenzintervall sofern vorhandena (Mechanismus) | Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz |
| ANTI-INFEKTIVA | ||
| HIV-antivirale Wirkstoffe | ||
| Proteaseinhibitoren (PI) | ||
| Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg einmal täglich/100 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich, jeweils mit Nahrung eingenommen) Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg einmal täglich/200 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich, jeweils mit Nahrung eingenommen) | Atazanavir (abends eingenommen): AUC: < >* (j 9 bis J 10) Cmax: t 17 %* (t 8 bis t 27) Cmin: ! 42 %* ( ! 31 bis ! 51) Atazanavir (abends eingenommen): AUC: -/** (j 10 bis J 26) Cmax: '■■■ (j 5 bis J 26) Cmin: J 12 %*/** (j 16 bis J 49)(CYP3A4-Induktion). Im Vergleich mit Atazanavir | Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atazanavir/Ritonavir wird nicht empfohlen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit einem NNRTI notwendig ist, sollten in Kombination mit Efavirenz eine Dosiserhöhung von Atazanavir und auch Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg und eine engmaschige klinische Überwachung in Erwägung gezogen werden. |
| 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Atazanavir Cmin kann einen negativen Einfluss auf die Wirksamkeit von Atazanavir haben. ** gestützt auf historische Daten | ||
| Darunavir/Ritonavir/Efavirenz (300 mg zweimal täglich*/100 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich) weniger als die empfohlene Dosis; bei empfohlener Dosis sind ähnliche Ergebnisse zu erwarten | Darunavir: AUC: i 13 % Cmin: i 31 % Cmax: i 15 % (CYP3A4-Induktion) Efavirenz: AUC: f 21 % Cmin: f 17 % Cmax: f 15 % (CYP3A4-Hemmung) | Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Cmin von Darunavir führen. Wenn Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir angewendet wird, sollte das Regime Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angesetzt werden. Diese Kombination sollte mit Vorsicht angewandt werden. Siehe auch Ritonavir weiter unten. |
| Fosamprenavir/Ritonavir/Efavire nz (700 mg zweimal täglich/100 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich) | Keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. Siehe auch Ritonavir weiter unten. |
| Fosamprenavir/Nelfinavir/ Efavirenz | Wechselwirkung nicht untersucht. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| Fosamprenavir/Saquinavir/ Efavirenz | Wechselwirkung nicht untersucht. | Nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Exposition der beiden PIs signifikant reduziert wird. |
| Indinavir/Efavirenz (800 mg alle 8 Stunden/200 mg einmal täglich) | Indinavir: AUC: i 31 % (i 8 bis i 47) Cmin: i 40 % Eine ähnliche Reduktion der Indinavir-Exposition wurde beobachtet, wenn Indinavir 1000 mg alle 8 Stunden mit Efavirenz 600 mg einmal täglich gegeben wurde. (CYP3A4-Induktion) Efavirenz: Keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung. | Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmaß dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion in Betracht gezogen werden, wenn ein Regime gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz enthält. |
| Indinavir/Ritonavir/Efavirenz | Indinavir: |
| (800 mg zweimal täglich/100 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich) | AUC: j 25 % (j 16 bis j 32)b Cmax: j 17 % (j 6 bis j 26)b Cmin: j 50 % (j 40 bis j 59)b Efavirenz: Keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung. Das geometrische Mittel der Cmin für Indinavir (0,33 mg/l) bei der gleichzeitigen Anwendung mit Ritonavir und Efavirenz war höher als die in bisherigen Studien gemessene mittlere Cmin (0,15 mg/l) für Indinavir als Monotherapie in einer Dosierung von 800 mg alle 8 Stunden. In HIV-1-infizierten Patienten (n = 6) war die Pharmakokinetik von Indinavir und von Efavirenz im Allgemeinen vergleichbar mit der nicht-infizierter Probanden. | Bei gleichzeitiger Anwendung von Indinavir oder Indinavir/Ritonavir ist keine Anpassung der Efavirenzdosis notwendig. Siehe Ritonavir weiter unten. |
| Lopinavir/Ritonavir Weichkapseln oder Lösung zum Einnehmen/Efavirenz Lopinavir/Ritonavir Tabletten/ Efavirenz (400/100 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich) (500/125 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich) | Deutliche Reduktion der Lopinavir- Exposition. Lopinavir-Konzentration: ! 30–40 % Lopinavir-Konzentrationen: ähnlich wie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz | Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz sollte eine Dosiserhöhung von Lopinavir/Ritonavir Weichkapseln oder Lösung zum Einnehmen um 33 % erwogen werden (4 Kapseln/ca. 6,5 ml zweimal täglich statt 3 Kapseln/5 ml zweimal täglich). Es ist Vorsicht geboten, da diese Dosisanpassung bei einigen Patienten möglicherweise nicht ausreicht. Bei Gabe mit Efavirenz 600 mg einmal täglich, sollte die Dosis Lopinavir/Ritonavir Tabletten auf 500/125 mg zweimal täglich erhöht werden. Siehe auch Ritonavir weiter unten. |
| Nelfinavir/Efavirenz (750 mg alle 8 Stunden/600 mg einmal täglich) | Nelfinavir: AUC: f 20 % (f 8 bis $ 34) Cmax: f 21 % (f 10 bis f 33) Die Kombination wurde im Allgemeinen gut vertragen. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| Ritonavir/Efavirenz (500 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich) | Ritonavir: AUC morgens: $ 18 % (f 6 bis f 33) AUC abends: ^ Cmax morgens: f 24 % (f 12 bis f 38) Cmax abends: ^ Cmin morgens: f 42 % (f 9 bis f 86) b Cmin abends: f 24 % (f 3 bis f 50) b Efavirenz: AUC: f 21 % (f 10 bis f 34) Cmax: f 14 % (f 4 bis f 26) Cmin: f 25 % (f 7 bis f 46) b (Hemmung des CYP-vermittelten Metabolismus) Wurde Efavirenz zusammen mit 500 mg oder 600 mg Ritonavir zweimal täglich gegeben, war diese Kombination nicht gut verträglich (es traten zum Beispiel Schwindel, Übelkeit, Parästhesien und erhöhte Leberenzymwerte auf). Es stehen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Efavirenz mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg, einmal oder zweimal täglich) zur Verfügung. | Bei der Anwendung von Efavirenz mit niedrig dosiertem Ritonavir, sollte die Möglichkeit einer Zunahme von Efavirenz-assoziierten Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden. Diese können auf pharmakodynamischen Interaktionen beruhen. |
| Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz | Wechselwirkung nicht untersucht. | Eine Dosisempfehlung kann aufgrund fehlender Daten nicht gegeben werden. Siehe auch Ritonavir oben. Die Anwendung von Efavirenz in Kombination mit Saquinavir als einzigem PI wird nicht empfohlen. |
| CCR5-Antagonist | ||
| Maraviroc/Efavirenz (100 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich) | Maraviroc: AUC12: ; 45 % (j 38 bis ; 51) Cmax: j 51 % (j 37 bis j 62) Die Konzentration von Efavirenz wurde nicht untersucht, ein Effekt wird nicht erwartet. | Siehe auch Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel, die Maraviroc enthalten. |
| Integrasehemmer | ||
| Raltegravir/Efavirenz (400 mg Einmalgabe/ -) | Raltegravir: AUC: i 36 % C12: i 21 % Cmax: i 36 % (UGT1A1-Induktion) | Eine Dosisanpassung von Raltegravir ist nicht erforderlich. |
| NRTIs und NNRTIs | ||
| NRTIs/Efavirenz | Spezifische Studien zur Wechselwirkung von Efavirenz mit anderen NRTIs wurden nur mit Lamivudin, Zidovudin und Tenofovirdisoproxilfumarat durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen werden nicht erwartet, da NRTIs über einen anderen Weg metabolisiert werden als Efavirenz, was eine Konkurrenz um dieselben metabolischen Enzyme und Eliminierungswege unwahrscheinlich macht. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| NNRTIs/Efavirenz | Wechselwirkung nicht untersucht. | Da der Einsatz von zwei NNRTIs bzgl. Sicherheit und Wirksamkeit keinen Vorteil bietet, soll Efavirenz nicht gemeinsam mit einem anderen NNRTI gegeben werden. |
| Hepatitis C antivirale Wirkstoffe | ||
| Boceprevir/Efavirenz (800 mg 3× täglich/600 mg einmal täglich) | Boceprevir: AUC: — 19 % Cmax: – 8 % Cmin: | 44 % Efavirenz: AUC: – 20 % Cmax: – 11 % (CYP3A-Induktion -Auswirkung auf Boceprevir) 0–8 Stunden Keine Auswirkung (-) entspricht einer Verringerung des zu erwartenden Mittelwerts von <20 % oder einer Erhöhung des zu erwartenden Mittelwerts von <25 %. | Die Plasma-TalspiegelKonzentrationen von Boceprevir waren bei Einnahme mit Efavirenz verringert. Die klinische Bedeutung dieser beobachteten Verringerung der Boceprevir-Talspiegel-Konzentrationen wurde nicht direkt bewertet. |
| Telaprevir/Efavirenz (1,125 mg alle 8 Stunden/600 mg einmal täglich) | Telaprevir (im Vergleich zu 750 mg alle 8 Stunden): AUC: I 18 % (I 8 to I 27) Cmax: I 14 % (I 3 to I 24) Cmin: I 25 % (I 14 to I 34) % Efavirenz: | Wenn Efavirenz und Telaprevir zusammen angewendet werden, sollte Telaprevir in einer Dosis von 1,125 mg alle |
| AUC: j 18 % (j 10 to j 26) Cmax: j 24 % (j 15 to j 32) Cmin: 1 10 % (t 1 to 1 19) % (CYP3A-Induktion durch Efavirenz) | 8 Stunden eingenommen werden. | |
| Simeprevir/Efavirenz (150 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Simeprevir: AUC: j 71 % (j 67 bis j 74) Cmax: j 51 % (j 46 bis j 56) Cmin: j 91 % (j 88 bis j 92) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: Cmin: ^ Keine Auswirkung (^) entspricht einer Verringerung des zu erwartenden Mittelwerts von <20 % oder einer Erhöhung des zu erwartenden Mittelwerts von <25 %. (CYP3A4-Enzyminduktion) | Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz führt zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund von CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zum Verlust der therapeutischen Wirksamkeit von Simeprevir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz wird nicht empfohlen. |
| Sofosbuvir/Velpatasvir | ^ Sofosbuvir j Velpatasvir ^ Efavirenz | Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit Efavirenz führte zu einer Verringerung (ca. 50 %) der systemischen Exposition von Velpatasvir. Diese wird durch eine Induktion von CYP3A und CYP2B6 durch Efavirenz verursacht. Die gemeinsame Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit Efavirenz wird nicht empfohlen. Weitere Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Sofosbuvir/Velpatasvir. |
| Velpatasvir/Sofosbuvir/Voxilapre vir | j Velpatasvir 1 Voxilaprevir | Die gleichzeitige Anwendung von Velpatasvir/Sofosbuvir/ Voxilaprevir mit Efavirenz wird nicht empfohlen, da dies zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir führen kann. Weitere Informationen |
| siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Velpatasvir/Sofosbuvir/ Voxilaprevir. | ||
| Proteaseinhibitor: Elbasvir/Grazoprevir | 1 Elbasvir 1 Grazoprevir ^ Efavirenz | Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da sie zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann. Dieser Wirkungsverlust ist auf eine signifikante Verringerung der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir infolge einer CYP3A4 Induktion zurückzuführen. Weitere Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Elbasvir/Grazoprevir. |
| Glecaprevir/Pibrentasvir | 1 Glecaprevir i Pibrentasvir | Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz kann zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir und damit zu Reduktion der therapeutischen Wirksamkeit führen. Die gemeinsame Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz wird nicht empfohlen. Weitere Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Glecaprevir/Pibrentasvir. |
| Antibiotika | ||
| Azithromycin/Efavirenz (600 mg Einmalgabe/400 mg einmal täglich) | Keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| Clarithromycin/Efavirenz (500 mg alle 12 Stunden/400 mg einmal täglich) | Clarithromycin: AUC: j 39 % (j 30 bis j 46) Cmax: j 26 % (j 15 bis j 35) Clarithromycin-14-hydroxymetabolit: AUC: f 34 % (f 18 bis $ 53) Cmax: f 49 % (f 32 bis f 69) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: f 11 % (f 3 bis f 19) (CYP3A4-Induktion) Bei gleichzeitiger Einnahme von Efavirenz und Clarithromycin entwickelten 46 % der nicht-infizierten Probanden einen Ausschlag. | Die klinische Relevanz dieser Plasmaspiegeländerung en von Clarithromycin ist nicht bekannt. Alternativen zu Clarithromycin (z.B. Azithromycin) können in Erwägung gezogen werden. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Andere Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin)/Efavirenz | Wechselwirkung nicht untersucht. | Eine Dosisempfehlung kann aufgrund fehlender Daten nicht gegeben werden. |
| Antimikrobielle Mittel | ||
| Rifabutin/Efavirenz (300 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Rifabutin: AUC: i 38 % (i 28 bis i 47) Cmax: i 32 % (i 15 bis i 46) Cmin: i 45 % (i 31 bis i 56) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: Cmin: i 12 % (i 24 bis î 1) (CYP3A4-Induktion) | Bei gemeinsamer Anwendung mit Efavirenz sollte die tägliche Dosis Rifabutin um 50 % erhöht werden. Eine Verdoppelung der Rifabutindosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn Rifabutin 2–3-mal pro Woche in Kombination mit Efavirenz gegeben wird. Die klinische Auswirkung dieser Dosisanpassung wurde nicht ausreichend untersucht. Die individuelle Verträglichkeit und das virologische Ansprechen sollte bei dieser Dosisanpassung berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.2). |
| Rifampicin/Efavirenz (600 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Efavirenz: AUC: i 26 % (i 15 bis i 36) Cmax: i 20 % (i 11 bis i 28) Cmin: i 32 % (i 15 bis i 46) (CYP3A4– und CYP2B6-Induktion) | Bei Anwendung mit Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr kann eine Erhöhung der täglichen Efavirenzdosis auf 800 mg zu einer ähnlichen |
| Efavirenz-Exposition führen wie die Einnahme der Tagesdosis von 600 mg ohne Rifampicin. Diese Dosisanpassung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit und virologisches Ansprechen sollten bei Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Eine Dosisanpassung für Rifampicin ist bei einer Tagesdosis von 600 mg nicht erforderlich. | ||
| Antimykotika | ||
| Itraconazol/Efavirenz (200 mg alle 12 Stunden/600 mg einmal täglich) | Itraconazol: AUC: j 39 % (j 21 bis j 53) Cmax: j 37 % (j 20 bis j 51) Cmin: j 44% (j 27 bis j 58) (Abnahme der Itraconazol-Konzentration: CYP3A4-Induktion) Hydroxyitraconazol: AUC: j 37% (j 14 bis j 55) Cmax: j 35% (j 12 bis j 52) Cmin: j 43% (j 18 bis j 60) Efavirenz: Keine klinisch relevante pharmakokinetische Änderung. | Da für Itraconazol keine Dosisempfehlung gemacht werden kann, sollte eine andere antimykotische Behandlung in Betracht gezogen werden. |
| Posaconazol/Efavirenz (-/400 mg einmal täglich) | Posaconazol: AUC: ! 50 % Cmax: ! 45 % (UDP-G-Induktion) | Posaconazol und Efavirenz dürfen nur gemeinsam angewendet werden, wenn der Nutzen für den Patienten die Risiken überwiegt. |
| Voriconazol/Efavirenz (200 mg zweimal täglich/400 mg einmal täglich) Voriconazol/Efavirenz (400 mg zweimal täglich/300 mg einmal täglich) | Voriconazol: AUC: j 77 % Cmax: j 61 % Efavirenz: AUC: f 44 % Cmax: f 38 % Voriconazol: AUC: j 7 % (j 23 bis f 13) * Cmax: f 23 % (j 1 bis f 53) * Efavirenz: | Wenn Efavirenz zusammen mit Voriconazol gegeben wird, muss gleichzeitig die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht werden und die Efavirenzdosis muss um |
| AUC: f 17 % (f 6 bis $ 29) ** Cmax: ‚■‘ vergleichbar mit 200 mg zweimal täglich allein * * vergleichbar mit 600 mg einmal täglich allein (kompetitive Hemmung des oxidativen Metabolismus) | 50 % reduziert werden, d.h. auf 300 mg einmal täglich. Bei Abbruch der Behandlung mit Voriconazol, sollte die ursprüngliche Efavirenzdosis wieder aufgenommen werden. | |
| Fluconazol/Efavirenz (200 mg einmal täglich/400 mg einmal täglich) | Keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| Ketoconazol und andere Imidazolantimykotika | Wechselwirkung nicht untersucht. | Eine Dosisempfehlung kann aufgrund fehlender Daten nicht gegeben werden. |
| ANTIMALARIAMITTEL | ||
| Artemether/Lumefantrin/Efaviren z (20/120 mg Tablette, 6 4– Tabletten-Dosen über 3 Tage/600 mg einmal täglich) | Artemether: AUC: ! 51 % Cmax: ! 21 % Dihydroartemisinin: AUC: ! 46 % Cmax: ! 38 % Lumefantrin: AUC: ! 21 % Cmax: Efavirenz: AUC: j 17 % Cmax: (CYP3A4-Induktion) | Da verringerte Konzentrationen von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer verminderten Wirksamkeit gegen Malaria führen können, wird bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Artemether/Lumefantrin-Tabletten zur Vorsicht geraten. |
| Atovaquon und Proguanilhydrochlorid/Efavirenz (250/100 mg Einzeldosis/600 mg einmal täglich) | Atovaquon: AUC: j 75 % (j 62 bis j 84) Cmax: j 44 % (j 20 bis j 61) Proguanil: AUC: j 43 % (j 7 bis j 65) Cmax: | Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil mit Efavirenz ist zu vermeiden. |
| ANTAZIDA | ||
| Aluminiumhydroxid- Magnesiumhydroxid-Simeticon- Antazid/Efavirenz (30 ml Einmalgabe/400 mg Einmalgabe) Famotidin/Efavirenz (40 mg Einmalgabe/400 mg Einmalgabe) | Weder Aluminium/Magnesiumhydroxi d- Antazida noch Famotidin veränderten die Resorption von Efavirenz | Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens ändern, die Resorption von Efavirenz beeinflusst. |
| ANTIPSYCHOTISCHE MITTEL | ||
| Lorazepam/Efavirenz (2 mg Einmalgabe/600 mg einmal | Lorazepam: AUC: î 7 % (î 1 bis î 14) Cmax: î 16 % (î 2 bis î 32) | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| täglich) | Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet. | |
| ANTIKOAGULANTIEN | ||
| Warfarin/Efavirenz Acenocoumarol/Efavirenz | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentrationen und Wirkungen von Warfarin oder Acenocoumarol werden möglicherweise durch Efavirenz gesteigert oder verringert. | Eine Dosisanpassung von Warfarin oder Acenocoumarol kann erforderlich sein. |
| ANTIKONVULSIVA | ||
| Carbamazepin/Efavirenz (400 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Carbamazepin: AUC: j 27 % (j 20 bis j 33) Cmax: j 20 % (j 15 bis j 24) Cmin: j 35% (j 24 bis j 44) Efavirenz: AUC: j 36 % (j 32 bis j 40) Cmax: j 21 % (j 15 bis j 26) Cmin: j 47 % (j 41 bis j 53) (Abnahme der Carbamazepin Konzentrationen: CYP3A4-Induktion; Abnahme der Efavirenz- Konzentrationen: CYP3A4– und CYP2B6-Induktion) Steady-State- AUC, Cmax und Cmin des aktiven CarbamazepinEpoxid Metaboliten blieben unverändert. Es gibt keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung höherer Dosen beider Arzneimittel. | Eine Dosisempfehlung kann nicht gegeben werden. Eine andere antikonvulsive Therapie sollte erwogen werden. Die CarbamazepinPlasmaspiegel sollten regelmäßig überwacht werden. |
| Phenytoin, Phenobarbital und andere Antikonvulsiva, die CYP450-Isoenzym-Substrate sind | Wechselwirkung nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz besteht die Möglichkeit der Senkung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Phenytoin, Phenobarbital und anderer Antikonvulsiva, die CYP450– Isoenzym-Substrate sind. | Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz mit einem Antikonvulsivum, das CYP450-Isoenzym-Substrat ist, sollte eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel des Antikonvulsivums durchgeführt werden. |
| Valproinsäure/Efavirenz (250 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich) | Keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Es sind begrenzte Daten verfügbar, die darauf hinweisen, dass keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von | Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten müssen zur Kontrolle von Krampfanfällen überwacht werden. |
| Valproinsäure besteht. | ||
| Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz | Wechselwirkung nicht untersucht. Klinisch relevante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da Vigabatrin und Gabapentin ausschließlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden und es daher unwahrscheinlich ist, dass sie um dieselben metabolischen Enzymsysteme und Eliminationswege konkurrieren wie Efavirenz. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| ANTIDEPRESSIVA | ||
| Selektive Serotonin-Wiederaufnahme („ Reuptake “)-Inhibitoren (SSRIs) | ||
| Sertralin/Efavirenz (50 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Sertralin: AUC: j 39 % (j 27 bis j 50) Cmax: j 29 % (j 15 bis j 40) Cmin: j 46 % (j 31 bis j 58) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: T 11 % (T 6 bis T 16) Cmin: ^ (CYP3A4-Induktion) | Eine Erhöhung der Sertralindosis sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Paroxetin/Efavirenz (20 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| Fluoxetin/Efavirenz | Wechselwirkung nicht untersucht. Da Fluoxetin ein mit Paroxetin vergleichbares metabolisches Profil hat, d.h. einen stark inhibitorischen Effekt auf CYP2D6, sind für Fluoxetin gleichfalls keine Wechselwirkungen zu erwarten. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| NOREPINEPHRIN UND DOPAMI | NAUFNAHME-INHIBITOREN | |
| Bupropion/Efavirenz [150 mg Einzeldosis (verzögerte Freisetzung)/600 mg einmal täglich] | Bupropion: AUC: j 55 % (j 48 bis j 62) Cmax: j 34 % (j 21 bis j 47) Hydroxybupropion: AUC: ~ Cmax: t 50% (t 20 bis t 80) (CYP2B6-Induktion) | Erhöhungen der Bupropiondosis sollten entsprechend des klinischen Ansprechens vorgenommen werden, jedoch sollte die empfohlene Maximaldosis von Bupropion nicht überschritten werden. Eine Dosisanpassung für Efavirenz ist nicht erforderlich. |
ANTIHISTAMINIKA
| Cetirizin/Efavirenz (10 mg Einmalgabe/600 mg einmal täglich) | Cetirizin: AUC: ~ Cmax: j.24 % (j 18 bis j 30) Diese Änderungen werden als nicht klinisch relevant betrachtet. Efavirenz: Keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| KARDIOVASKULÄR WIRKSAME SUBSTANZEN | ||
| Kalziumkanalblocker | ||
| Diltiazem/Efavirenz (240 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Diltiazem: AUC: ; 69 % (j 55 bis ; 79) Cmax: j 60 % (j 50 bis j 68) Cmin: ; 63 % (; 44 bis ; 75) Desacetyldiltiazem: AUC: j 75 % (j 59 bis j 84) Cmax: j 64 % (j 57 bis j 69) Cmin: j 62 % (j 44 bis j 75) N-monodesmethyldiltiazem: AUC: j 37 % (j 17 bis j 52) Cmax: j 28 % (j 7 bis j 44) Cmin: j 37 % (j 17 bis j 52) Efavirenz: AUC: t 11 % (t 5 bis $ 18) Cmax: t 16 % (t 6 bis t 26) Cmin: t 13 % (t 1 bis t 26) (CYP3A4-Induktion) Die Erhöhung der pharmakokinetischen Parameter von Efavirenz wird nicht als klinisch relevant betrachtet. | Dosisanpassungen von Diltiazem sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Diltiazem). Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Verapamil, Felodipin, Nifedipin und Nicardipin | Wechselwirkung nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz mit einem Kalziumkanalblocker, der Substrat für CYP3A4 ist, besteht die Möglichkeit der Senkung der Plasmakonzentrationen des Kalziumkanalblockers. | Dosisanpassungen des Kalziumkanalblockers sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels des Kalziumkanalblockers). |
| LIPIDSENKENDE ARZNEIMITTEL | ||
| HMG-Co-A-Reduktaseinhibitoren | ||
| Atorvastatin/Efavirenz (10 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Atorvastatin: AUC: ; 43 % (; 34 bis ; 50) Cmax: ; 12 % (; 1 bis ; 26) 2-Hydroxyatorvastatin: AUC: ; 35 % (; 13 bis ; 40) Cmax: ; 13 % (; 0 bis ; 23) 4-Hydroxyatorvastatin: AUC: ; 4 % (; 0 bis ; 31) Cmax: ; 47 % (; 9 bis ; 51) | Die Cholesterinwerte sollten regelmäßig überwacht werden. Dosisanpassungen für Atorvastatin können notwendig werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für |
| Gesamte aktive HMG-Co-AReduktaseinhibitoren: AUC: j 34 % (j 21 bis j 41) Cmax: j 20 % (j 2 bis j 26) | Atorvastatin). Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich. | |
| Pravastatin/Efavirenz (40 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Pravastatin: AUC: ! 40 % ( ! 26 bis ! 57) Cmax: ! 18 % (! 59 bis T 12) | Die Cholesterinwerte sollten regelmäßig überwacht werden. Dosisanpassungen für Pravastatin können notwendig werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Pravastatin). Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Simvastatin/Efavirenz (40 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Simvastatin: AUC: j 69 % (j 62 bis j 73) Cmax: j 76 % (j 63 bis j 79) Simvastatinsäure: AUC: j 58 % (j 39 bis j 68) Cmax: j 51 % (j 32 bis j 58) Gesamte aktive HMG-Co- AReduktaseinhibitoren: AUC: j 60 % (j 52 bis j 68) Cmax: j 62 % (j 55 bis j 78) (CYP3A4-Induktion) Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinträchtigte die Efavirenz-AUC- oder Cmax-Werte nicht. | Die Cholesterinwerte sollten regelmäßig überwacht werden. Dosisanpassungen für Simvastatin können notwendig werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Simvastatin). Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Rosuvastatin/Efavirenz | Wechselwirkung nicht untersucht. Rosuvastatin wird größtenteils unverändert über die Faeces ausgeschieden, weshalb eine Wechselwirkung mit Efavirenz nicht erwartet wird. | Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. |
| HORMONELLE KONTRAZEPTIVA | ||
| Oral: Ethinylestradiol + Norgestimat/ Efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Ethinylestradiol: AUC: ~ Cmax: Cmin: j 8 % (Î 14 bis j 25) Norelgestromin (aktiver Metabolit): AUC: j 64% (j 62 bis j 67) Cmax: j 46% (j 39 bis j 52) Cmin: j 82% (j 79 bis j 85) Levonorgestrel (aktiver Metabolit): AUC: j 83% (j 79 bis j 87) | Zur Empfängnisverhütung muss eine zuverlässige Barrieremethode zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6). |
| Cmax: I 80% (j 77 bis j 83) Cmin: I 86% (I 80 bis I 90) (Metabolismusinduktion) Efavirenz: Keine klinisch relevante Wechselwirkung. Die klinische Bedeutung dieser Effekte ist nicht bekannt. | ||
| Injektion: Depomedroxyprogesteronacetat (DMPA)/Efavirenz (150 mg i.m. Einzeldosis DMPA) | In einer 3-monatigen Wechselwirkungsstudie zeigten sich bei Patienten, die eine Efavirenz-haltige antiretrovirale Therapie erhielten, verglichen mit solchen, die keine antiretrovirale Therapie erhielten, keine signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von MPA. Die Autoren einer anderen Studie kamen zu ähnlichen Resultaten, obwohl in dieser Studie die MPA Plasmaspiegel eine höhere Variabilität aufwiesen. Entsprechend der Ovulationshemmung blieben in beiden Studien die Plasmaprogesteronspiegel für Patienten, die Efavirenz und DMPA erhielten, niedrig. | Aufgrund der begrenzten zur Verfügung stehenden Daten muss zur Empfängnisverhütung eine zuverlässige Barrieremethode zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6). |
| Implantat: Etonogestrel/Efavirenz | Eine verminderte Exposition von Etonogestrel kann erwartet werden (CYP3A4-Induktion). Nach Markteinführung gab es gelegentlich Berichte über das Versagen von Kontrazeptiva, die Etonogestrel enthielten, bei mit Efavirenz behandelten Patienten. | Zur Empfängnisverhütung muss eine zuverlässige Barrieremethode zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6). |
| IMMUNSUPPRESSIVA | ||
| Durch CYP3A4 metabolisierte Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)/Efavirenz | Wechselwirkung nicht untersucht. Eine verminderte Exposition des Immunsuppressivums kann erwartet werden (CYP3A4-Induktion). Es kann davon ausgegangen werden, dass diese Immunsuppressiva die Efavirenz-Exposition nicht beeinflussen. | Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können erforderlich sein. Eine engmaschige Überwachung der Immunsuppressiva-Konzentration für zumindest 2 Wochen (bis eine stabile Konzentration erreicht ist) wird |
| bei Beginn oder Ende einer Behandlung mit Efavirenz empfohlen. | ||
| OPIOIDE | ||
| Methadon/Efavirenz (stabil eingestellt, 35–100 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich) | Methadon: AUC: j 52 % (j 33 bis j 66) Cmax: j 45 % (j 25 bis j 59) (CYP3A4-Induktion) In einer Studie mit HIV-infizierten Drogenabhängigen, die neben Efavirenz Methadon erhielten, zeigten sich erniedrigte MethadonPlasmaspiegel und Anzeichen für einen Opiatentzug. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugssymptome zu lindern. | Aufgrund des Risikos der QTc-Verlängerung ist die gleichzeitige Anwendung mit Efavirenz zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.3). |
| Buprenorphin/Naloxon/Efavirenz | Buprenorphin: AUC: j 50 % Norbuprenorphin: AUC: j 71 % Efavirenz: Keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung. | Trotz der verringerten Exposition gegenüber Buprenorphin kam es bei keinem Patienten zu Entzugserscheinungen. Bei gemeinsamer Anwendung von Buprenorphin und Efavirenz ist eine Dosisanpassung möglicherweise nicht erforderlich. |
a 90% Konfidenzintervalle, wenn nicht anders angegeben b 95% Konfidenzintervalle
Andere Wechselwirkungen : Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten und HIV-infizierten Personen, die Efavirenz einnahmen, wurden falsch-positive Testergebnisse für einige Urintests zum Screening auf Cannabinoide berichtet. In solchen Fällen wird die Durchführung spezifischerer Testverfahren empfohlen wie z.B. Gaschromatographie/ Massenspektrometrie.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Siehe nachstehend und Abschnitt 5.3. Efavirenz darf nicht während einer Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, die klinische Verfassung der Patientin erfordert eine derartige Behandlung. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit Efavirenz beginnen.
Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen: In Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5) sollte immer eine Barrieremethode angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, noch 12 Wochen lang nach Ende der Therapie mit Efavirenz geeignete Empfängnisverhütungsmethoden anzuwenden.
Schwangerschaft
Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten einschließlich Meningomyelozele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimenon. Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fälle mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in der sich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Efavirenz exponiert sind.
Bis Juli 2013 wurden dem “Antiretroviral Pregnancy Registry“ (APR) prospektive Berichte von 904 Schwangerschaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei einem Kind wurde ein Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler waren ähnlich derer, die bei mit nicht-Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häufigkeit eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5–1 Fällen pro 1.000 Lebendgeburten.
Missbildungen wurden bei Föten von mit Efavirenz behandelten Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es wurde gezeigt, dass Efavirenz beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Efavirenz Sandoz unterbrochen werden. Zur Vermeidung einer HIV-Übertragung wird empfohlen, dass Frauen mit einer HIV-Infektion ihre Kinder auf keinen Fall stillen sollten.
Fertilität
Der Einfluss von Efavirenz auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten wurde nur mit Wirkstoffdosen untersucht, die mit einer vergleichbaren oder geringeren systemischen Wirkstoffexposition beim Menschen mit der empfohlenen Efavirenzdosis erreicht werden. In diesen Studien wurde durch Efavirenz das Paarungsverhalten oder die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt (Dosen bis zu 100 mg/kg zweimal täglich). Samen oder Nachkommen von behandelten männlichen Ratten wurden nicht beeinträchtigt (Dosen bis zu 200 mg zweimal täglich). Die Reproduktionsleistung der Nachkommen von weiblichen Ratten, denen Efavirenz verabreicht worden war, wurde nicht geschädigt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Efavirenz kann Schwindel, Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Wenn diese Symptome auftreten, sollte den Patienten von der Ausübung potenziell gefährlicher Tätigkeiten wie der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Efavirenz wurde an über 9.000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1.008 erwachsenen Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit Pis und/oder NRTIs erhielten, waren die am häufigsten unter Behandlung berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten: Ausschlag (11,6 %), Schwindel (8,5 %), Übelkeit (8,0 %), Kopfschmerzen (5,7 %) und Müdigkeit (5,5 %). Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge und das Nervensystem betreffende Symptome. ZNS-Symptome beginnen gewöhnlich bald nach Therapiebeginn und bilden sich im Allgemeinen nach den ersten 2 – 4 Wochen zurück. Schwerwiegende Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, psychiatrische Nebenwirkungen einschließlich schwerer Depression, Tod durch Suizid und Psychose-ähnliche Störungen und Anfälle wurden bei Patienten, die mit Efavirenz behandelt wurden, berichtet. Die Einnahme von Efavirenz Sandoz mit dem Essen kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4).
Das Langzeit-Sicherheitsprofil von Therapieschemata, die Efavirenz enthielten, wurde in einer kontrollierten Studie (006) bewertet, in der Patienten Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin (n = 412, mediane Dauer 180 Wochen), Efavirenz + Indinavir (n = 415, mediane Dauer 102 Wochen) oder Indinavir + Zidovudin + Lamivudin (n = 401, mediane Dauer 76 Wochen) erhielten. Es traten keine neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Langzeittherapie mit Efavirenz währen dieser Studie auf.
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (n = 1.008) wurden nachstehende Nebenwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die (gemäß Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in Verbindung stehen. Außerdem werden in Kursivschrift Nebenwirkungen angegeben, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Efavirenz enthaltenden antiretroviralen Therapieregimen beobachtet wurden. Die aufgeführten Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000; sehr selten (< 1/10.000).
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Gelegentlich | Überempfindlichkeitsreaktion |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Häufig | Hypertriglyzeridämie* |
| Gelegentlich | Hypercholesterinämie* |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig | Abnormale Träume, Angstgefühl, Depression, Schlaflosigkeit* |
| Gelegentlich | Affektlabilität, Aggression, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzination, Manie, Paranoia, Psychoset , Suizidversuch, Suizidgedanken*, Katatonie* |
| Selten | Wahnvorstellung!, Neuroset, vollendeter Suizidt |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Häufig | zerebellare Koordinations- und Gleichgewichtsstörungent , Konzentrationsstörung (3,6 %), Schwindel (8,5 %), Kopfschmerzen (5,7 %), Somnolenz (2,0 %) |
| Gelegentlich | Unruhe, Amnesie, Ataxie, Koordinationsstörungen, Konvulsionen, abnormales Denken, Tremo rt |
| Augenerkrankungen | |
| Gelegentlich | verschwommenes Sehen |
| Erkrankungen des Ohr und des Labyrinths | |
| Gelegentlich | Tinnitust , Schwindel |
| Gefäßerkrankungen | |
| Gelegentlich | Flusht |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Häufig | abdominale Schmerzen, Durchfall, Übelkeit, |
| Erbrechen | |
| Gelegentlich | Pankreatitis |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig | erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Gammaglutamyltransferase (GGT) |
| Gelegentlich | akute Hepatitis |
| Selten | Leberversagenf, |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Sehr Häufig | Hautausschlag (11,6 %) |
| Häufig | Pruritus |
| Gelegentlich | Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom |
| Selten | photoallergische Dermatitis/ |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
| Gelegentlich | Gynäkomastie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Häufig | Erschöpfung |
*, f, i Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Einzelheiten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Information zur Beobachtung nach Markteinführung
f Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung identifiziert; die Häufigkeiten wurden jedoch anhand von Daten aus 16 klinischen Studien ermittelt (n=3.969).
i Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung identifiziert, jedoch bei den mit Efavirenz behandelten Patienten in 16 klinischen Studien nicht als Arzneimittelbezogene Vorfälle berichtet. Die Häufigkeitskategorie „selten“ wurde gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (rev. 2, Sept 2009) definiert auf Basis der Annahme einer oberen Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls von 0 Vorfällen bezogen auf die Anzahl der in diesen klinischen Studien mit Efavirenz behandelten Patienten (n=3.969).
Ausschlag
In klinischen Studien traten bei 26 % der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten Hautausschläge auf, verglichen mit 17 % der Patienten, die in den Kontrollgruppen behandelt wurden. Die Hautausschläge wurden bei 18 % der mit Efavirenz behandelten Patienten für behandlungsbedingt gehalten. Schwerwiegende Ausschläge traten bei weniger als 1 % der mit Efavirenz behandelten Patienten auf, und 1,7 % brachen die Therapie aufgrund des Ausschlages ab. Die Inzidenz für Erythema multiforme oder das Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1 %.
Bei den Hautausschlägen handelt es sich in der Regel um leichte bis mittelschwere makulopapulöse Exantheme, die innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz auftreten. Bei den meisten Patienten bessern sich diese Ausschläge bei fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats. Bei den Patienten, bei denen die Therapie mit Efavirenz aufgrund eines Hautausschlages unterbrochen wurde, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Efavirenz erneut begonnen wird, ist die Anwendung geeigneter Antihistaminika und/oder Corticosteroide zu empfehlen.
Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind begrenzt. Die Häufigkeiten eines rezidivierenden Hautausschlages nach einer Umstellung von Nevirapin auf Efavirenz, hauptsächlich basierend auf retrospektiven Kohortendaten aus der Fachliteratur, liegen im Bereich von 13 bis 18 % und sind vergleichbar mit der Häufigkeit, die bei mit Efavirenz behandelten Patienten in klinischen Studien auftrat (siehe Abschnitt 4.4).
Psychiatrische Symptome
Schwere, psychiatrische Nebenwirkungen sind bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandelt wurden. In kontrollierten Studien war die Häufigkeit von spezifisch schweren psychiatrischen Ereignissen wie folgt:
| Efavirenz-Schema (n=1.008) | Kontrollschema (n=635) | |
| Schwere Depression | 1,6 % | 0,6 % |
| Suizidgedanken | 0,6 % | 0,3 % |
| Nicht tödliche Suizidversuche | 0,4 % | 0 % |
| Aggressives Verhalten | 0,4 % | 0,3 % |
| Paranoide Reaktionen | 0,4 % | 0,3 % |
| Manische Reaktionen | 0,1 % | 0 % |
Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko für diese schweren, psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben mit Häufigkeiten von 0,3 % für manische Reaktionen bis zu Häufigkeiten von 2,0 % jeweils für schwere Depressionen bzw. Suizidgedanken. Es hat auch Post-Marketing-Berichte zu Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, Psychose-ähnliche Störungen und Katatonie gegeben.
ZNS-Symptome
In kontrollierten klinischen Studien waren häufig auftretende Nebenwirkungen unter anderem Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormales Träumen. ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität traten bei 19 % (schwerwiegend 2 %) der Patienten im Vergleich zu 9 % (schwerwiegend 1 %) der Patienten der Kontrollgruppe auf. In klinischen Studien brachen 2 % der mit Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund solcher Symptome ab.
ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb des ersten Tages bzw. der ersten beiden Tage der Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 – 4 Wochen zurück. In einer Studie mit nicht infizierten Probanden wies ein repräsentatives ZNS-Symptom eine mittlere Zeit bis zum Eintreten von 1 Stunde nach der Einnahme und eine mittlere Dauer von 3 Stunden auf. ZNS Symptome können häufiger auftreten, wenn Efavirenz zu den Mahlzeiten eingenommen wird. Dies könnte auf erhöhte Efavirenz-Plasmaspiegel zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 5.2). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.
Analysen der Langzeitbeobachtungsdaten zeigten, dass bei einer Therapie über 24 Wochen hinaus die Inzidenzen von erstmalig auftretenden Symptomen im Bereich des Nervensystems bei mit Efavirenz behandelten Patienten generell denen in der Kontrollgruppe ähnlich waren.
Leberversagen
Einige der Berichte nach Markteinführung über Leberversagen, einschließlich Fälle von Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder anderen erkennbaren Risikofaktoren, waren durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet und führten in einigen Fällen bis zur Transplantation oder zum Tod.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Laborwertabweichungen
Leberenzyme: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches (ULN) wurden bei 3 % von 1.008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten (5–8 % nach Langzeittherapie in Studie 006) beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten (5 % nach Langzeittherapie). GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache des ULN wurden bei 4 % aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 1,5 – 2 % der mit Kontrollschemata behandelten Patienten (7% der mit Efavirenz behandelten Patienten und 3 % der Patienten der Kontrollgruppe nach Langzeittherapie) beobachtet. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen. In der Langzeitstudie (006) wurde in jedem Behandlungsarm 1 % der Patienten vorzeitig aus der Studie genommen aufgrund von Funktionsstörungen der Leber und der Galle.
Amylase: Bei klinischen Studien wurde in einer Untergruppe mit 1.008 Patienten ein asymptomatischer Anstieg der Amylasespiegel im Serum festgestellt. Dieser Wert war mehr als 1,5fach höher als der obere Grenzwert des Normbereichs für Amylase bei 10 % der mit Efavirenz behandelten Patienten und bei 6 % der Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden. Die klinische Signifikanz des asymptomatischen Anstieges des Amylasespiegels im Serum ist unbekannt.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Nebenwirkungen bei Kindern waren generell mit denen Erwachsener vergleichbar. Ausschlag wurde bei Kindern häufiger (59 von 182 (3 2%) mit Efavirenz Behandelten) und oft als schwerwiegender berichtet als bei Erwachsenen (schwerer Ausschlag wurde bei 6 von 182 (3,3 %) der Kinder berichtet). Eine Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit Efavirenz kann bei Kindern in Betracht gezogen werden.
Andere spezielle Patientengruppen
Leberenzyme bei mit Hepatitis B oder C koinfizierten Patienten : Im Datensatz der Langzeitstudie 006 waren beim Screening 137 der mit einem Efavirenz-haltigen Therapieregime behandelten Patienten (mediane Therapiedauer 68 Wochen) und 84 der mit einem Kontrollregime behandelten Patienten (mediane Therapiedauer 56 Wochen) seropositiv für Hepatitis B (positiv für Oberflächenantigen) und/oder C (positiv für Hepatitis-C-Antikörper). Unter diesen koinfizierten Patienten entwickelten 13 % der Patienten in dem Efavirenz-Therapiearm einen Anstieg der AST um mehr als das 5-fache des ULN sowie 7 % in der Kontrollgruppe. Einen Anstieg der ALT um mehr als das 5-fache des ULN entwickelten 20 % der Patienten in dem Efavirenz-Therapiearm sowie 7 % in der Kontrollgruppe. Von den koinfizierten Patienten brachen 3 % derer, die mit Efavirenz behandelt wurden, und 2% in der Kontrollgruppe aufgrund von Leberfunktionsstörungen die Studie ab (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg einnahmen, haben über verstärkte neurologische Symptome berichtet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.
Die Behandlung einer Überdosierung mit Efavirenz sollte allgemeine, unterstützende Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalfunktionen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten/der Patientin beinhalten. Aktivkohle kann zur Entfernung des nicht absorbierten Efavirenz angewendet werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Da Efavirenz stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung: Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
ATC-Code: J05AG03
Wirkmechanismus
Efavirenz ist ein NNRTI von HIV-1. Efavirenz ist ein nichtkompetitiver Hemmer der Reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 und hemmt nicht signifikant die HIV-2-RT oder zelluläre DNAPolymerasen (a, ß, y oder ö).
Kardiale Elektrophysiologie
Der Effekt von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer positiv- und placebokontrollierten Open-label QTc-Studie evaluiert. Bei dieser Studie mit einer fixen Einzelsequenz, 3-Perioden und einem 3-fach-Cross-over Design wurden 58 gesunde Probanden, die reich waren an CYP2B6 Polymorphismen, untersucht. Nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg Efavirenz über eine Behandlungszeit von 14 Tagen betrug der mittlere Cmax-Wert bei Probanden mit CYP2B6 6/6 Genotyp das 2,25-fache des mittleren Cmax-Wertes bei Probanden mit CYP2B6 1/1 Genotyp. Eine positive Korrelation zwischen der Efavirenz-Konzentration und der Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Infolge dieser Korrelation betrugen bei Probanden mit CYP2B6 6/6 Genotyp nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg über eine Behandlungszeit von 14 Tagen die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms und die dazugehörige obere Grenze des 90 % Konfidenzintervalls 11,3 ms (siehe Abschnitt 4.5).
Antivirale Wirksamkeit
Die für eine 90– bis 95 %ige Hemmung des Wildtyps oder Zidovudin-resistenter Labor- und klinischer Isolate in vitro erforderliche Konzentration von Efavirenz lag bei lymphoblastoiden Zelllinien, peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) und Makrophagen-/Monozytenkulturen im Bereich von 0,46 bis 6,8 nM.
Resistenz
Die Wirksamkeit von Efavirenz in der Zellkultur gegen Virusvarianten mit Aminosäuresubstitutionen an Positionen 48, 108, 179, 181 oder 236 in der RT oder Varianten mit Aminosäuresubstitutionen in der Protease war der bei Virusstämmen des Wildtyps beobachteten ähnlich. Die Einzelsubstitutionen, die zur höchsten Resistenz gegen Efavirenz in der Zellkultur führten, entsprechen einer Leucin-in-Isoleucin-Umwandlung an Position 100 (L100I, eine 17– bis 22-fache Resistenz) und einer Lysin-in-Asparagin-Umwandlung an Position 103 (K103N, eine 18– bis 33fache Resistenz). Bei zusätzlichen anderen Aminosäuresubstitutionen in der RT wurde ein über 100facher Empfindlichkeitsverlust gegen K103N-exprimierende HIV-Varianten beobachtet.
Während klinischer Studien mit Efavirenz in Kombination mit Indinavir oder Zidovudin und Lamivudin erwies sich K103N als die am häufigsten beobachtete RT-Substitution in Virusisolaten von Patienten mit einem signifikanten Viruslast-Rebound. Diese Mutation wurde in 90 % der mit Efavirenz behandelten Patienten mit virologischem Versagen beobachtet. Substitutionen an den RT-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden auch beobachtet, aber mit geringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Das mit Resistenz gegen Efavirenz in Zusammenhang stehende Aminosäuresubstitutionsmuster der RT trat unabhängig von den anderen in Kombination mit Efavirenz angewendeten antiviralen Arzneimitteln auf.
Kreuzresistenz
Kreuzresistenzprofile für Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin in der Zellkultur zeigten, dass die Substitution von K103N bei allen drei NNRTIs zu einem Empfindlichkeitsverlust
führt. Zwei von drei untersuchten Delavirdin-resistenten klinischen Isolaten wiesen eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz auf und enthielten die K103N-Substitution. Ein drittes Isolat, das eine Substitution an Position 236 der RT trug, war nicht kreuzresistent gegen Efavirenz.
Aus PBMC gewonnene Virusisolate von an klinischen Studien mit Efavirenz teilnehmenden Patienten, die Anzeichen eines Behandlungsversagens (Viruslast-Rebound) zeigten, wurden auf ihre Empfindlichkeit gegenüber NNRTI untersucht. 13 Isolate, die zuvor als resistent gegen Efavirenz charakterisiert wurden, waren ebenfalls gegen Nevirapin und Delavirdin resistent. Es wurde festgestellt, dass fünf dieser NNRTI-resistenten Isolate K103N oder eine Valin-zu-IsoleucinSubstitution an Position 108 (V108I) in der RT aufwiesen. Drei nach dem Behandlungsversagen mit Efavirenz getestete Isolate blieben in der Zellkultur gegen Efavirenz empfindlich und waren auch gegenüber Nevirapin und Delavirdin empfindlich.
Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und PIs ist aufgrund der verschiedenen beteiligten Zielenzyme gering. Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs ist aufgrund der verschiedenen Bindungsorte am Zielenzym und des Wirkmechanismus gering.
Klinische Wirksamkeit
Efavirenz wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, das heißt mit CD4-Zahlen von < 50 Zellen/mm3 oder mit PI oder NNRTI vorbehandelten Patienten, nicht in kontrollierten Studien untersucht. Die anhand kontrollierter Studien gewonnenen klinischen Erfahrungen mit Kombinationen, einschließlich Didanosin oder Zalcitabin, sind begrenzt.
In zwei kontrollierten Studien (006 und ACTG 364) von ca. einjähriger Dauer mit Efavirenz in Kombination mit NRTIs und/oder PIs wurden die Verringerung der Viruslast bis unter die Nachweisgrenze des Assays und erhöhte CD4-Lymphozytenzahlen an antiretroviral unbehandelten und NRTI-vorbehandelten HIV-infizierten Patienten aufgezeigt. Die Studie 020 ergab bei den NRTIvorbehandelten Patienten eine vergleichbare Wirkung über 24 Wochen. In diesen Studien betrug die Dosis von Efavirenz einmal täglich 600 mg; die Dosis von Indinavir, wenn es mit Efavirenz angewendet wurde, war alle 8 Stunden 1.000 mg und wenn es ohne Efavirenz eingesetzt wurde, alle 8 Stunden 800 mg. Die Dosis von Nelfinavir lag bei dreimal täglich 750 mg. Die Standarddosen der NRTIs wurden in jeder dieser Studien alle 12 Stunden gegeben.
Studie 006 , eine randomisierte, unverblindete Studie, verglich Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin oder Efavirenz + Indinavir mit Indinavir + Zidovudin + Lamivudin bei 1.266 Patienten mit dem Einschlusskriterium, dass sie zu Studienbeginn nicht mit Efavirenz, Lamivudin, NNRTI oder PI vorbehandelt waren. Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 341 Zellen/mm3, und im Durchschnitt betrug die HIV-RNA 60.250 Kopien/ml. Die Wirksamkeitsergebnisse für Studie 006, bezogen auf eine Subgruppe von 614 Patienten, die für mindestens 48 Wochen an der Studie teilnahmen, sind Tabelle 2 zu entnehmen. In der Analyse der Ansprechraten (die Analyse der Patienten, die die Studien nicht abgeschlossen haben (Non-completers ), entspricht der Therapieversager-Analyse [NC = F]) wurde bei Patienten, die aus irgendwelchen Gründen die Studie vorzeitig abbrachen oder bei denen eine HIV-RNA-Messung fehlte, der entweder eine Messung vorausging oder eine Messung folgte, die über der quantifizierten Analysengrenze lag, an den fehlenden Zeitpunkten angenommen, dass sie eine HIV-RNA von über 50 oder über 400 Kopien/ml aufweisen.
Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse für Studie 006
| Ansprechraten (NC = Fa) Mittlere Änderungen im Plasma-HIV-RNA Vergleich zu den Baseline-CD4 Zellzahlen Zellen/mm3 (S.E.M.c) < 400 Kopien/ml < 50 Kopien/ml (95 % K.I.b) (95 % K.I.b) | |
| Behandlungs- n Schematad | 48 Wochen 48 Wochen 48 Wochen |
| EFV + 202 ZDV + 3TC | 67% 62% 187 (60 %, 73 %) (55 %, 69 %) (11.8) |
| EFV + IDV 206 | 54% 48% 177 (47 %, 61 %) (41 %, 55 %) (11.3) |
| IDV + 206 ZDV + 3TC | 45% 40% 153 (38 %, 52 %) (34 %, 47 %) (12.3) |
a NC = F, Patienten, die die Studie nicht abgeschlossen haben (Non-completer) = Therapieversager. b K.I., Konfidenzintervall.
c S.E.M., Standardfehler des Mittelwertes
d EFV, Efavirenz; ZDV, Zidovudin; 3TC, Lamivudin; IDV, Indinavir.
Die Langzeitergebnisse über 168 Wochen der Studie 006 (160 Patienten vollendeten die Studie unter EFV+IDV-Therapie, 196 Patienten unter EFV+ZDV+3TC-Therapie, und 127 Patienten unter IDV+ZDV+3TC-Therapie) lassen auf das Anhalten der Wirksamkeit bezogen auf die Prozentsätze der Patienten mit < 400 Kopien/ml HIV-RNA sowie < 50 Kopien/ml HIV-RNA und bezogen auf die durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert schließen.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus den Studien ACTG 364 und 020 sind in Tabelle 3 dargestellt. In der Studie ACTG 364 wurden 196 Patienten aufgenommen, die mit NRTIs, aber nicht mit PIs oder NNRTIs vorbehandelt waren. In der Studie 020 wurden 327 Patienten aufgenommen, die mit NRTIs, aber nicht mit PIs oder NNRTIs vorbehandelt waren. Die Ärzte durften die NRTI-Schemata ihrer Patienten nach Aufnahme in die Studie umstellen. Die Ansprechraten waren am höchsten bei den Patienten, bei denen die NRTIs umgestellt wurden.
Ansprechraten (NC = Fa) Mittlere Änderung im
Plasma HIV-RNA Vergleich zu den
Baseline-CD4 Zellzahlen
| Studiennummer/ Behandlungsschematab | n | % | (95 % K.I.c) | % | (95 % K.I.) Zellen/mm3 | (S.E.M.d) | |
| Studie ACTG 364 | < 500 Kopien/ml | < 50 Kopien/ml | |||||
| 48 Wochen EFV + NFV + NRTIs | 65 | 70 | (59, 82) | --- | --- | 107 | (17.9) |
| EFV + NRTIs | 65 | 58 | (46, 70) | --- | --- | 114 | (21.0) |
| NFV + NRTIs | 66 | 30 | (19, 42) | --- | --- | 94 | (13.6) |
| Studie 020 | < 400 Kopien/ml | < 50 Kopien/ml | |||||
| 24 Wochen EFV + IDV + NRTIs | 157 | 60 | (52, 68) | 49 | (41, 58) | 104 | (9.1) |
| IDV + NRTIs | 170 | 51 | (43, 59) | 38 | (30, 45) | 77 | (9.9) |
a NC = F, Patienten, die die Studie nicht abgeschlossen haben (Non-completer) = Therapieversager;
b EFV, Efavirenz; ZDV, Zidovudin; 3TC, Lamivudin; IDV, Indinavir; NRTI, nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor; NFV, Nelfinavir;
c K.I., Konfidenzintervall für den Anteil der Patienten, die auf die Therapie ansprechen;
d S.E.M., Standardfehler des Mittelwertes;
--- nicht durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
In der offenen Studie AI266922 wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antivirale Wirksamkeit von Efavirenz in Kombination mit Didanosin und Emtricitabin bei antiretroviral-naiven und -erfahrenen Kindern und Jugendlichen untersucht. Siebenunddreißig Patienten im Alter von 3 Monaten bis 6 Jahren (Median 0,7 Jahre) wurden mit Efavirenz behandelt. Zu Studienbeginn lag die mediane Plasma-HIV-1-RNA bei 5,88 log10 Kopien/ml, die mediane CD4±Zellzahl lag bei 1144 Zellen/mm3 und der mediane CD4±Prozentsatz lag bei 25 %. Die mediane Zeit auf Studientherapie lag bei 132 Wochen; 27 % der Patienten hörten vor Woche 48 auf. Nach einer ITT-Analyse lag der Gesamtanteil von Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml und < 50 Kopien/ml bei 57 % (21/37) bzw. 46 % (17/37) in Woche 48. Die mediane Erhöhung der CD4±Zellzahl seit Studienbeginn lag in Woche 48 bei 215 Zellen/mm3 und die mediane Erhöhung des CD4±Prozentsatzes lag bei 6 %.
In der offenen Studie PACTG 1021 wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antivirale Wirksamkeit von Efavirenz in Kombination mit Didanosin und Emtricitabin bei antiretroviralnaiven Kindern und Jugendlichen untersucht. Dreiundvierzig Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren (Median 9,6 Jahre) wurden mit Efavirenz behandelt. Zu Studienbeginn lag die mediane Plasma-HIV-1-RNA bei 4,8 log10 Kopien/ml, die mediane CD4±Zellzahl lag bei 367 Zellen/mm3 und der mediane CD4±Prozentsatz lag bei 18 %. Die mediane Zeit auf Studientherapie lag bei 181 Wochen; 16 % der Patienten hörten vor Woche 48 auf. Nach einer ITT-Analyse lag der Gesamtanteil von Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml und < 50 Kopien/ml bei 77 % (33/43) bzw. 70 % (30/43) in Woche 48. Die mediane Erhöhung der CD4±Zellzahl seit Studienbeginn lag in Woche 48 bei 238 Zellen/mm3 und die mediane Erhöhung des CD4±Prozentsatzes lag bei 13 %.
In der offenen Studie PACTG 382 wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und antivirale Wirksamkeit von Efavirenz in Kombination mit Nelfinavir und einem NRTI bei antiretroviralnaiven und NRTI-erfahrenen Kindern und Jugendlichen untersucht. 102 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren (Median 5,7 Jahre) wurden mit Efavirenz behandelt. 87 % der Patienten
hatten zuvor eine antiretrovirale Therapie erhalten. Zu Studienbeginn lag die mediane Plasma-HIV-1-RNA bei 4,57 log10 Kopien/ml, die mediane CD4±Zellzahl lag bei 755 Zellen/mm3 und der mediane CD4±Prozentsatz lag bei 30 %. Die mediane Zeit auf Studientherapie lag bei 118 Wochen; 25 % der Patienten hörten vor Woche 48 auf. Nach einer ITT-Analyse lag der Gesamtanteil von Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml und < 50 Kopien/ml bei 57 % (58/102) bzw. 43 % (44/102) in Woche 48. Die mediane Erhöhung der CD4±Zellzahl seit Studienbeginn lag in Woche 48 bei 128 Zellen/mm3 und die mediane Erhöhung des CD4±Prozentsatzes lag bei 5 %.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bei nicht-infizierten Probanden wurden 5 Stunden nach Anwendung oraler Einzeldosen von 100 mg bis 1.600 mg Plasmaspitzenkonzentrationen von Efavirenz von 1,6 – 9,1 pM erreicht. Dosisabhängige Anstiege von Cmax und AUC wurden für Dosen bis zu 1.600 mg beobachtet; die Anstiege waren nicht proportional, was auf eine verminderte Resorption bei höheren Dosen hinweist. Die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentrationen (3 – 5 Stunden) veränderte sich nach mehrfacher Dosierung nicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von 6 – 7 Tagen erreicht.
Bei HIV-infizierten Patienten waren die mittleren Cmax-, Cmin- und AUC-Werte mit Tagesdosen von 200 mg, 400 mg und 600 mg im Steady-State linear. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag der Wert von Cmax im Steady-State bei 12,9 ± 3,7 pM (29 %) [Mittelwert ± S.D. (%C.V.)], der Mittelwert von Cmin im Steady-State bei 5,6 ± 3,2 pM (57 %) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 pM^h (40 %).
Nahrungseffekte
Im Vergleich zu Fastenbedingungen stiegen die AUC- und Cmax-Werte einer Einzeldosis von 600 mg Efavirenz Filmtabletten bei nicht-infizierten Probanden um 28 % (90% KI: 22–33 %) bzw. 79 % (90 % KI: 58–102 %) an, wenn sie mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4).
Verteilung
Efavirenz wird stark an menschliche Plasmaproteine, überwiegend Albumin, gebunden (ca. 99,5 –99,75 %). Bei HIV-1-infizierten Patienten (n = 9), die mindestens einen Monat lang einmal täglich 200 bis 600 mg Efavirenz erhielten, lagen die Liquorkonzentrationen im Bereich von 0,26 bis 1,19 % (Mittelwert 0,69 %) der entsprechenden Plasmakonzentration. Dieser Anteil ist circa um das 3fache höher als die nicht an Protein gebundene (freie) Efavirenz-Fraktion in Plasma.
Biotransformation
Studien an Menschen und in vitro mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-System zu hydroxylierten Metaboliten mit anschließender Glucuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten metabolisiert wird. Diese Metaboliten sind im Wesentlichen gegen HIV-1 inaktiv. Die In-vitro -Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isozyme sind und dass Efavirenz die P450-Isozyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro-Studien hemmte Efavirenz CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den in klinischer Anwendung erreichten Konzentrationen lagen.
Der Efavirenz-Plasmaspiegel kann bei Patienten mit der homozygot vererbten genetischen Variante G516T des CYP2B6-Isoenzyms erhöht sein. Die klinischen Auswirkungen dieses Zusammenhangs sind nicht bekannt. Die Möglichkeit, dass Nebenwirkungen, die mit Efavirenz in Zusammenhang gebracht werden, häufiger auftreten oder schwerwiegender verlaufen, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch die Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus induziert, was für einige Patienten klinisch relevant sein könnte. Bei nicht-infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 – 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren Akkumulation als erwartet (um 22 – 42 % niedriger) und einer kürzeren terminalen Halbwertszeit verglichen mit der Halbwertszeit nach Gabe der Einzeldosis (siehe unten). Efavirenz induziert UGT1A1. Die Exposition von Raltegravir (ein UGT1A1-Substrat) wird durch die Anwesenheit von Efavirenz reduziert (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 1).
Obwohl in vitro Daten zeigen, dass Efavirenz die Enzyme CYP2C9 und CYP2C19 hemmt, wurden in vivo widersprüchliche Berichte von erhöhter oder erniedrigter Substratkonzentration bei gleichzeitiger Einnahme von Efavirenz bekannt. Das Nettoergebnis einer gleichzeitigen Einnahme ist nicht bekannt.
Elimination
Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertszeit von mindestens 52 Stunden nach Einzeldosen und 40 – 55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 – 34 % der radioaktiv markierten Efavirenzdosis wurden im Harn wiedergefunden, und weniger als 1 % der Dosis wurde im Harn als unverändertes Efavirenz ausgeschieden.
Leberfunktionsstörung
In einer Einzeldosisstudie war bei dem einzigen Patienten, der an einer schweren Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) litt, die Halbwertszeit verdoppelt und wies auf ein viel größeres Anreicherungspotenzial hin. Eine Mehrfachdosisstudie zeigte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Efavirenz bei Patienten mit leichter Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation A) im Vergleich zur Kontrolle. Die Daten waren nicht ausreichend um festzustellen, ob eine mittelschwere oder schwere Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation B oder C) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinträchtigt.
Geschlecht, Rasse und ältere Patienten
Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass Frauen
sowie Patienten, die aus der asiatischen Region und von den pazifischen Inseln stammen, gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen dennoch keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden. Bei älteren Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz im Steady-State bei Kindern und Jugendlichen wurden nach einem populationspharmakokinetischen Modell ermittelt und in Tabelle 4 anhand der Gewichtsbereiche, die mit den empfohlenen Dosen korrelieren, dargestellt.
Tabelle 4: Ermittelte Steady-State-Pharmakokinetik von Efavirenz (Kapseln/Einnahme des Kapselinhalts) bei HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen
| Körpergewicht | Dosis | Mittlere AUC (0–24) pM^h | Mittlere C,™ pg/ml | Mittlere Cmin pg/ml |
| 3,5–5 kg | 100 mg | 220,52 | 5,81 | 2,43 |
| 5–7,5 kg | 150 mg | 262,62 | 7,07 | 2,71 |
| 7,5–10 kg | 200 mg | 284,28 | 7,75 | 2,87 |
| 10–15 kg | 200 mg | 238,14 | 6,54 | 2,32 |
| 15–20 kg | 250 mg | 233,98 | 6,47 | 2,3 |
| 20–25 kg | 300 mg | 257,56 | 7,04 | 2,55 |
| 25–32,5 kg | 350 mg | 262,37 | 7,12 | 2,68 |
| 32,5–40 kg | 400 mg | 259,79 | 6,96 | 2,69 |
| >40 kg | 600 mg | 254,78 | 6,57 | 2,82 |
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Efavirenz war in den konventionellen Genotoxizitätstests weder mutagen noch klastogen.
Efavirenz induzierte bei Ratten fetale Resorptionen. Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Zynomolgus-Affen, die Dosen erhielten, die zu ähnlichen
Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten, wurden Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrößerung der Zunge wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.
Bei Zynomolgus-Affen, die für ein Jahr oder länger Efavirenz in einer Dosis erhielten, die zu mittleren AUC-Werten führten, die etwa um das 2-fache über denen lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis auftraten, wurde eine Gallengangshyperplasie beobachtet. Die Gallengangshyperplasie entwickelte sich nach Beendigung der Behandlung zurück. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens oder länger als 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4– bis 13-fach höheren Plasma-AUC-Werten führten, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Kanzerogenitätsstudien zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, aber nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt.
Kanzerogenitätsstudien an männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das kanzerogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Croscarmellose-Natrium
Mikrokristalline Cellulose
Natriumlaurylsulfat
Hydroxypropylcellulose
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat
Filmüberzug :
Hypromellose (E 464)
Chinolingelb (E 104)
Titandioxid (E 171)
Macrogol
Rotes Eisenoxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Nach Anbruch der Flasche: 2 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
– HDPE-Flaschen mit kindergesicherter, versiegelter Polypropylen-Verschlusskappe, die Silicagel als Trocknungsmittel enthält
– Weiße, undurchsichtige PVC/Aclar/Al Blister
Packungsgrößen:
– Flaschen: 30, 90 (3×30) oder 120 (4×30) Filmtabletten.
– Blisterpackungen: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 oder 120 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verbrauchtes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
135100
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 26.08.2013
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02.07.2018
10. STAND DER INFORMATION
April 2021
Mehr Informationen über das Medikament Efavirenz Sandoz 600 mg - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135100
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich