Doxycyclin Macure 20 mg/ml Injektionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Doxycyclin Macure 20 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Doxycyclinhyclat-Lösung entspricht 20 mg Doxycyclin.

Jede Ampulle enthält 5 ml Doxycyclinhyclat-Lösung entsprechend 100 mg Doxycyclin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml Injektionslösung enthält 10,0 mg Acetylcystein.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Doxycyclin Macure ist eine klare, gelblich-braune Injektionslösung mit einem pH-Wert von 2,0 bis 3,0.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Doxycyclin Macure ist bei Erwachsenen und Kindern ab 8 Jahren zur Behandlung der folgenden Infektionen angezeigt, wenn eine orale Behandlung unwirksam oder nicht durchführbar ist (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.1):

• ambulant erworbene Penumonie, einschließlich Infektionen durch die folgenden atypischen

  Erreger: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae und Chlamydophila psittaci - akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis

• durch Chlamydia trachomatis ausgelöste Urethritis oder endozervikale Infektionen bei

  Erwachsenen

• gastrointestinale Infektionen, verursacht durch Vibrio cholerae (Cholera) - Borreliose (Lyme-Borreliose)
• Leptospirose

• Brucellose, verursacht durch Brucella spp., in Kombination mit mindestens einem anderen

  Arzneimittel (z. B. Streptomycin oder Rifampicin)

• Q-Fieber, verursacht durch Coxiella burnetii
• Rickettsiose (inkl. Rocky-Mountains-Fleckfieber und Typhus)
• Pasteurellose
• Milzbrand
• Augeninfektionen durch Chlamydia trachomatis (Trachom).

Offizielle Richtlinien für den angemessenen Gebrauch antibakterieller Mittel sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Beachten Sie, dass sich die typische Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Doxycyclin von denen anderer Tetracycline unterscheidet. Eine Überschreitung der empfohlenen Dosis kann zu einer erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen führen.

Dosierung

Erwachsene und Kinder über 12 Jahren

Die übliche Dosis Doxycyclin bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren beträgt 200 mg am ersten Behandlungstag. Diese Anfangsdosis kann als Einzeldosis oder in mehreren aufgeteilten Dosen verabreicht werden, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg pro Tag.

Bei der Behandlung intrazellulärer oder schwererer Infektionen sind während der Behandlungsdauer 200 mg pro Tag zu verabreichen.

Kinder zwischen 8 und 12 Jahren

Die Anwendung von Doxycyclin zur Behandlung akuter Infektionen bei Kindern im Alter von 8 bis 12 Jahren muss in bestimmten Situationen sorgfältig abgewogen werden, wenn andere Arzneimittel nicht verfügbar, wahrscheinlich nicht wirksam oder kontraindiziert sind (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anfangsdosis bei Kindern mit einem Körpergewicht von 45 kg oder weniger: 4,4 mg/kg (in einer Einzeldosis oder zwei aufgeteilten Dosen) mit einer Erhaltungsdosis von 2,2 mg/kg (in einer Einzeldosis oder zwei aufgeteilten Dosen). Bei der Behandlung schwererer Infektionen (einschließlich Rocky-Mountains-Fleckfieber) sollen während der gesamten Behandlung bis zu 4,4 mg/kg (aufgeteilt auf zwei Einzeldosen) verabreicht werden.

Bei Kindern über 45 kg ist die Erwachsenendosis anzuwenden.

Kinder unter 8 Jahren

Aufgrund des Risikos einer Zahnverfärbung wird die Anwendung von Doxycyclin bei Kindern unter 8 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Anwendung von Doxycyclin bei Kindern unter 8 Jahren kann nur dann in Betracht gezogen werden, wenn bei schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankungen (z. B. Milzbrand, Rocky-Mountains-Fleckfieber) der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt, insbesondere wenn keine alternativen Therapien zur Verfügung stehen. Die empfohlene Dosierung beträgt 2,2 mg/kg Körpergewicht, alle 12 Stunden verabreicht. Die Therapie soll nicht länger als 21 Tage fortgesetzt werden.

Dauer der Behandlung

Die Anwendung von Doxycyclin muss mindestens 24 bis 48 Stunden nach Abklingen der Infektionssymptome und des Fiebers fortgeführt werden.

Bei Streptokokkeninfektionen soll die Behandlung mindestens 10 Tage lang fortgesetzt werden, um das Auftreten von akutem rheumatischem Fieber oder Glomerulonephritis zu verhindern.

Borrelieninfektionen

Kann mit 200 mg pro Tag über 10-21 Tage (Frühstadium der Erkrankung) oder bis zu 1 Monat bei latenter Manifestation behandelt werden.

Rocky-Mountains-Fleckfieber:

Doxycyclin ist die empfohlene Behandlung für Erwachsene und Kinder jeden Alters. Die Dosierung für Erwachsene beträgt 100 mg alle 12 Stunden.

Die Patienten müssen mindestens für 3 Tage nach Abklingen des Fiebers und bis zum Eintreten einer klinischen Besserung behandelt werden. Die Mindestbehandlungsdauer beträgt 5-7 Tage.

Milzbrand:

• Postexpositionsprophylaxe: 100 mg 2-mal täglich über 60 Tage
• Hautmilzbrand: 100 mg 2-mal täglich über 60 Tage

• Lungen-/Magen-Darm-Milzbrand: zunächst im Rahmen einer Kombinationstherapie: 100 mg

  2-mal täglich, Gesamtbehandlungsdauer 60 Tage.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung:

Gebrauchsfertiges Doxycyclin (Doxycyclin Macure) ist bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kontraindiziert, außer bei schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankungen, bei denen der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegen dürfte, insbesondere wenn keine alternativen Behandlungsmethoden zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung:

Doxycyclin soll bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Doxycyclin Macure ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Injektionsdauer soll für jede 100-mg-Dosis mindestens 2 Minuten betragen. Doxycyclin Macure kann direkt in eine Vene oder in einen Infusionsschlauch injiziert werden, der eine der unten aufgeführten, mit Doxycyclin Macure kompatiblen Trägerlösungen enthält. Doxycyclin Macure kann auch vorab mit einer Trägerlösung gemischt werden.

Fügen Sie Doxycyclin Macure stets kurz vor Anwendung der Infusion zur Infusionsflüssigkeit hinzu. Die Lösung ist vor Sonnenlicht zu schützen. Die Gesamtdosis von Doxycyclin Macure soll innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.3.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile.

• Überempfindlichkeit gegen andere Tetracycline.

• Patienten mit mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörungen, außer bei schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankungen, bei denen der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegen dürfte, insbesondere wenn keine alternativen Behandlungsmethoden zur Verfügung stehen. Die Formulierung enthält das Lösungsmittel Povidon (PVP); bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die PVP-Ausscheidung in bestimmtem Maße verringert sein (siehe Abschnitt 4.4). • Myasthenia gravis, aufgrund des Magnesiumgehalts in Doxycyclin Macure. • Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester. Die Risiken im Zusammenhang mit der

  Anwendung von Tetracyclinen während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters scheinen sich hauptsächlich auf die Auswirkungen auf die Entwicklung der Zähne und des Skeletts zu konzentrieren (siehe Abschnitt 4.4 zur Anwendung während der Zahnentwicklung). • Stillende Frauen: Tetracycline werden in die Muttermilch ausgeschieden und sind daher bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4 zur Anwendung während der Zahnentwicklung).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Arzneimitteln der Tetracyclin-Klasse während der Zahnentwicklung (zweite Hälfte der Schwangerschaft, Säuglings- und Kindesalter bis zum Alter von 8 Jahren) kann zu dauerhaften Verfärbungen der Zähne (gelb-grau-braun) führen. Diese Nebenwirkung tritt häufiger bei der Langzeitanwendung dieser Arzneimittel auf, wurde jedoch auch nach wiederholter kurzfristiger Anwendung berichtet. Es wurde zudem über Zahnschmelzhypoplasie berichtet. Wenden Sie Doxycyclin bei pädiatrischen Patienten unter 8 Jahren nur an, wenn der potenzielle Nutzen die Risiken in schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Situationen (z. B. Rocky-Mountains-Fleckfieber) überwiegt, in denen keine geeigneten alternativen Therapien zur Verfügung stehen. Obwohl dauerhafte Zahnverfärbungen bei Kindern im Alter von 8 bis 12 Jahren selten sind, soll eine Behandlung mit Doxycyclin nur in Situationen in Betracht gezogen werden, in denen andere Arzneimittel nicht verfügbar, möglicherweise unwirksam oder kontraindiziert sind.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Gebrauchsfertiges Doxycyclin (Doxycyclin Macure) ist bei Patienten mit mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörungen kontraindiziert, außer bei schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankungen, bei denen der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegen dürfte, insbesondere wenn alternative Behandlungsmethoden oder orales Doxycyclin nicht zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.3).

Allgemeine Informationen

Bei Patienten, die Doxycyclin erhielten, wurden schwerwiegende Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und DRESS-Syndrom (Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn schwerwiegende Hautreaktionen auftreten, setzen Sie Doxycyclin sofort ab und leiten Sie eine geeignete Behandlung ein.

Gelegentlich kann es zu Lichtempfindlichkeit kommen, die sich in einer schweren Sonnenbrandreaktion äußert. Patienten, die direktem Sonnenlicht oder ultraviolettem Licht ausgesetzt sein könnten, sind darauf hinzuweisen, dass die Behandlung bei den ersten Anzeichen eines Erythems abgebrochen werden muss.

Die antianabolische Wirkung von Tetracyclinen kann zu einem Anstieg des Harnstoffstickstoffs im Blut führen. Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen deuten jedoch darauf hin, dass dies bei Doxycyclin nicht der Fall ist.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Hohe Tetracyclindosen können hepatotoxisch sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder bei der Anwendung potenziell hepatotoxischer Arzneimittel muss Doxycyclin mit Vorsicht angewendet werden.

Es kommt zu Kreuzreaktivität und Kreuzresistenz mit anderen Tetracyclin-Derivaten.

Die Anwendung von Antibiotika kann zu einem übermäßigen Wachstum nicht empfindlicher Mikroorganismen, einschließlich Candida, führen. Bei Verdacht auf eine Superinfektion ist die Anwendung von Antibiotika abzubrechen und eine entsprechende Therapie einzuleiten. In Fällen, in denen während der Behandlung schwere Diarrhö und Fieber auftreten, ist die Diagnose einer pseudomembranösen Kolitis oder einer Staphylokokken-Enteritis in Betracht zu ziehen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Peristaltikhemmende Substanzen sind in dieser Situation nicht anzuwenden.

Die idiopathische intrakranielle Hypertension (Pseudotumor cerebri) wurde mit der Anwendung von Tetracyclinen, einschließlich Doxycyclin, in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Sie kann von folgenden Symptomen begleitet sein: Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Sehverlust, Übelkeit, Erbrechen, Tinnitus, akute retrobulbäre Neuritis und Photopsie. Ein Papillenödem kann mittels einer Funduskopie erkannt werden. Eine idiopathische intrakranielle Hypertension ist nach Beendigung der Behandlung normalerweise vorübergehender Natur. Es wurden jedoch Fälle von dauerhaftem Sehverlust gemeldet. Wenn während der Behandlung Sehstörungen auftreten, ist eine sofortige augenärztliche Untersuchung angezeigt. Da der intrakranielle Druck noch wochenlang nach Absetzen der Behandlung erhöht sein kann, sollen die Patienten regelmäßig überwacht werden, bis sie stabil sind. Die gleichzeitige Anwendung von Isotretinoin und Doxycyclin ist zu vermeiden, da Isotretinoin auch eine benigne intrakranielle Hypertension (Pseudotumor cerebri) verursachen kann.

Tetracycline können einen systemischen Lupus erythematodes (SLE) verschlimmern (siehe Abschnitt 4.8).

Tetracycline können die Blutgerinnung beeinflussen (Verlängerung der Prothrombinzeit). Daher sind Tetracycline bei Patienten mit Gerinnungsstörungen mit Vorsicht anzuwenden.

Bei einer Langzeitbehandlung sollen regelmäßige Laboruntersuchungen zur Kontrolle der Organsysteme durchgeführt werden. Hierzu zählen unter anderem Untersuchungen zur hämatopoetischen Funktion sowie zur Nieren- und Leberfunktion. Bei Werten über dem Normalwert soll die Behandlung abgebrochen werden.

Es wurde berichtet, dass die Langzeitanwendung von Tetracyclin eine mikroskopisch sichtbare braun-schwarze Verfärbung der Schilddrüse verursacht. In einer einzigen durchgeführten Studie wurden keine Störungen der Schilddrüsenfunktion berichtet.

Aufgrund der Zerstörung von Bakterien, die Vitamin B synthetisieren, kann die langfristige Anwendung von Tetracyclinen zu einem Vitamin-B-Mangel führen.

Bei bestimmten Patienten mit Spirochäteninfektionen kann kurz nach Beginn der Doxycyclin-Behandlung eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion auftreten. Den Patienten ist zu versichern, dass es sich hierbei in erster Linie um eine selbstlimitierende Reaktion handelt, die auftritt, wenn Spirochäteninfektionen mit Antibiotika behandelt werden.

Doxycyclin Macure enthält Acetylcystein, das eine dosisabhängige histaminfreisetzende Wirkung hat. Bei Patienten, die mit hohen Dosen Acetylcystein behandelt wurden, wurden in seltenen Fällen anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Das Risiko solcher Reaktionen in Verbindung mit niedrigeren Dosen von Acetylcystein ist nicht bekannt, als Vorsichtsmaßnahme soll Doxycyclin Macure allerdings bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Atopie und Asthma oder Arzneimittelallergien mit Vorsicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Doxycyclin die Prothrombinzeit verlängern kann, verstärkt es die Wirkung von Antikoagulanzien bei gleichzeitiger Anwendung. Eine Dosisreduktion des Antikoagulans kann erforderlich sein.

Da bakteriostatische Wirkstoffe die bakterizide Wirkung von Beta-Lactam-Antibiotika wie Penicillinen hemmen können, ist es ratsam, die gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Beta-Lactam-Antibiotika zu vermeiden.

Enzyminduktoren wie Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Primidon und Phenytoin sowie chronischer Alkoholmissbrauch können den Stoffwechsel von Doxycyclin in der Leber verlangsamen und dadurch die Halbwertszeit verkürzen. Dies kann zu subtherapeutischen

Doxycyclinkonzentrationen führen. Eine Erhöhung der täglichen Doxycyclindosis ist in Betracht zu ziehen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tetracyclinen und Methoxyfluran wurde über tödliche Nierentoxizität berichtet.

Doxycyclin scheint die hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoff-Derivaten zu verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung mit diesen Arzneimitteln soll der Blutzuckerspiegel engmaschig überwacht und die Dosierung des Sulfonylharnstoff-Derivats gegebenenfalls reduziert werden.

Wenn Doxycyclin kurz vor, während oder nach einer Behandlung mit Retinoiden (z. B. Acitretin oder Isotretinoin) angewendet wird, kann eine Potenzierung zwischen den Arzneimitteln zu einer reversiblen Erhöhung des intrakraniellen Drucks (intrakranielle Hypertension) führen. Die gleichzeitige Anwendung ist deshalb zu vermeiden.

Tetracyclin beeinflusst die Bestimmung von Glucose im Urin.

Wechselwirkungen mit Labortests: Aufgrund von Interferenzen mit Fluoreszenztests kann es zu einer falschen Erhöhung des Katecholaminspiegels im Urin kommen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bei einer beträchtlichen Anzahl von Schwangerschaften beim Menschen konnte durch die Anwendung von Doxycyclin während des ersten Trimesters bisher kein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen festgestellt werden.

Die Anwendung von Tetracyclinen während des zweiten und letzten Trimesters führt zu einer dauerhaften Verfärbung der Milchzähne des Kindes und möglicherweise zu einer Verzögerung des Knochenwachstums. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, jedoch keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Doxycyclin Macure während des ersten Trimesters der Schwangerschaft vermieden werden. Doxycyclin Macure ist während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Die Anwendung von Doxycyclin ist bei stillenden Frauen zu vermeiden. Tetracycline werden in die Muttermilch ausgeschieden: Bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Frauen sind theoretisch Auswirkungen wie Zahnverfärbungen und Knochenwachstumsverzögerungen möglich. Doxycyclin darf daher von stillenden Frauen nur über einen kurzen Zeitraum angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Fertilität

Die orale Anwendung von Doxycyclin bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten hatte negative Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die Fortpflanzungsleistung (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkung von Doxycyclin auf die Fortpflanzungsfähigkeit beim Menschen ist nicht erwiesen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Doxycyclin Macure hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei zeitweiligem Schwindel, verschwommenem Sehen oder Doppeltsehen wird vom Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen abgeraten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Bei Patienten, die Tetracycline erhielten, wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

^a Diese Nebenwirkungen können von einem oder mehreren der folgenden Symptome begleitet sein: Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Sehverlust, Skotom, Übelkeit, Erbrechen, Tinnitus, akute retrobulbäre Neuritis und Photopsie. Das Auftreten klinischer Symptome, einschließlich Kopfschmerzen oder visueller Störungen, weist wahrscheinlich auf die potenzielle Diagnose einer intrakraniellen Hypertension hin. Wenn während der Behandlung mit Tetracyclinen ein Anstieg des Hirndrucks vermutet wird, muss die Anwendung des Arzneimittels abgebrochen werden, siehe Abschnitt 4.4.

^b Für pädiatrische Patienten siehe Abschnitt 4.4. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Doxycyclin wurde über reversible und oberflächliche Verfärbungen bleibender Zähne berichtet. Die Häufigkeit lässt sich jedoch anhand der vorliegenden Daten nicht bestimmen.

^c Im Rahmen von Spirochäteninfektionen, die mit Doxycyclin behandelt werden.

^d Unter Langzeitanwendung von Doxycyclin.

^e Verbunden mit benigner intrakranieller Hypertension (Pseudotumor cerebri), siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Leberschäden mit Symptomen wie Erbrechen, Fieberkrämpfen, Ikterus, Hämatomen, Meläna, Azotämie, erhöhten Transaminasewerten, Verlängerung der Prothrombinzeit.

Behandlung

Falls Doxycyclin Macure eingenommen wurde, geben Sie dem Patienten Wasser zu trinken und ein Laxans zum Einnehmen, lösen Sie Erbrechen aus und führen Sie eine Magenspülung durch (bei großen Mengen vorzugsweise innerhalb einer Stunde nach der Einnahme).

Verabreichen Sie ein Antazidum, um die Resorption zu verringern. Im Falle von Doxycyclin dürfte dies jedoch nur eine geringe Wirkung haben. Eine Hämodialyse hat keinen Einfluss auf die Elimination von Doxycyclin. Die Behandlung soll symptomatisch erfolgen, unter anderem durch Aufrechterhaltung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung, Tetracycline, Doxycyclin, ATC-Code: J01AA02

Wirkmechanismus

Doxycyclin hemmt die bakterielle Proteinsynthese durch Bindung an die 30S-Untereinheit des Ribosoms. Doxycyclin hat eine bakteriostatische Wirkung auf eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Organismen.

Resistenzmechanismus

Die Resistenz wird typischerweise durch Plasmide oder Transposons vermittelt. Der wichtigste Mechanismus besteht aus dem erhöhten Efflux von Tetracyclin aus der Bakterienzelle. Der prozentuale Anteil resistenter Stämme bei von Natur aus anfälligen Arten kann lokal erheblichen Schwankungen unterliegen.

Bestimmte Stämme von Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae und Enterococcus faecalis scheinen gegen Tetracycline resistent zu sein. Tetracycline sollten daher bei Streptokokkeninfektionen nicht angewendet werden, es sei denn, der Organismus hat sich als empfindlich erwiesen. Bei Infektionen der oberen Atemwege, die durch beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A verursacht werden (sowie zur Prophylaxe von akutem rheumatischem Fieber), sind andere Arzneimittel angezeigt.

Kreuzresistenz

Kreuzresistenzen innerhalb der Tetracyclin-Gruppe sind äußerst häufig.

Grenzwerte für Empfindlichkeitstestungen

Die Interpretationskriterien für die MHK (minimale Hemmkonzentration) zur Empfindlichkeitstestung wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Doxycyclin festgelegt und sind unter der folgenden Webseite aufgeführt:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Das Vorhandensein von Resistenzen kann bei den betreffenden Mikroorganismen sowohl geografisch als auch im Zeitverlauf variieren. Lokale Informationen zu erworbenen Resistenzen sind hilfreich, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die lokale Resistenzprävalenz so hoch ist, dass der Einsatz von Doxycyclin bei bestimmten Infektionen fraglich ist, kann eine fachkundige Beratung erforderlich sein.

Typische empfindliche Mikroorganismen

Grampositive aerobe Mikroorganismen:

• Bacillus cereus
• Bacillus anthracis
• Staphylococcus aureus

Gramnegative aerobe Mikroorganismen:

• Brucella spp.
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catharrhalis
• Vibrio cholerae
• Yersinia pestis

Sonstige:

• Borrelia burgdorferi
• Bartonella spp.
• Burkholderia pseudomallei
• Chlamydia trachomatis
• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnettii
• Francisella tularensis
• Leptospira spp.
• Mycoplasma pneumoniae
• Rickettsia spp.
• Treponema pallidum
• Ureaplasma urealyticum

Mikroorganismen, bei denen erworbene Resistenzen zu Problemen führen können Grampositive aerobe Mikroorganismen:

• Enterococcus spp.
• Streptococcus pneumoniae

Gramnegative aerobe Mikroorganismen:

• Escherichia coli
• Klebsiella spp.
• Pasteurella multocida

Anaerobe Bakterien:

• Propionibacterium acnes

Inhärent resistente Mikroorganismen

Gramnegative aerobe Mikroorganismen

• Acinetobacter spp.
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Pseudomonas spp.
• Serratia spp.

Weitere Informationen

Eine Tierstudie, in deren Rahmen Rhesusaffen durch Inhalation Milzbrand (verursacht durch Bacillus anthracis) ausgesetzt wurden, zeigte, dass 9 der 10 Tiere den Versuch überlebten, wenn diese Tiere einen Tag nach der Exposition 30 Tage lang zweimal täglich mit Doxycyclin behandelt wurden. Bei Rhesusaffen, die an den Tagen 1 und 15 mit Doxycyclin und dem Milzbrand-Impfstoff für Menschen behandelt wurden, überlebten alle neun Tiere. Zur Wirksamkeit von Doxycyclin bei der Behandlung von Milzbrand beim Menschen liegen nicht genügend klinische Daten vor. Behandelnde Ärzte sollen sich an den geltenden nationalen und/oder internationalen Konsensdokumenten zur Behandlung von Milzbrand orientieren.

Zur Wirksamkeit von Doxycyclin bei der Behandlung der Pest (verursacht durch Yersinia pestis) und Tularämie (verursacht durch Francisella tularensis) beim Menschen liegen nicht genügend klinische Daten vor. Behandelnde Ärzte sollten sich an den geltenden nationalen und/oder internationalen Konsensdokumenten zur Behandlung der Pest und Tularämie orientieren.

Doxycyclin kann als (orale) Malariaprophylaxe verschrieben werden. Behandelnde Ärzte sollen sich an den geltenden nationalen und/oder internationalen Leitlinien zur Chemoprophylaxe gegen Malaria orientieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Da Doxycyclin Macure intravenös angewendet wird, liegt die Bioverfügbarkeit bei 100 %. Verteilung

Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt etwa 90 %.

Das Verteilungsvolumen liegt bei 0,7 l/kg. Während Doxycyclin leicht in das Gewebe diffundiert, kann es die Blut-Hirn-Schranke nur schwer passieren. Bei einer Meningitis steigt die Konzentration im Liquor an.

Doxycyclin reichert sich im Dentin und in den Knochen an (auch beim Fötus). Doxycyclin passiert die Plazentaschranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Die Konzentration im fötalen Blut beträgt etwa das 0,3-fache der Konzentration im mütterlichen Blut. Die Konzentration im Fruchtwasser beträgt etwa das 0,3-fache der Konzentration im mütterlichen Blut. Die Konzentration in der Muttermilch entspricht 30-40 % der Serumkonzentration.

Biotransformation

Obwohl die wichtigsten Stoffwechselwege für Doxycyclin noch nicht identifiziert wurden, verkürzen Enzyminduktoren seine Halbwertszeit.

Elimination

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Doxycyclin beträgt ungefähr 20 Stunden. Mehr als 40 % der resorbierten Doxycyclin-Dosis werden mittels glomerulärer Filtration über die Nieren ausgeschieden. Darüber hinaus wird Doxycyclin über den Stuhl ausgeschieden, wo es als inaktiver Komplex an die Fäzes gebunden ist.

Obwohl nur ein kleiner Prozentsatz der Dosis über die Galle ausgeschieden wird, sind die Konzentrationen in der Galle typischerweise 5- bis 10-mal höher als im Plasma.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine spezifischen pharmakokinetischen Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Ausscheidung von Doxycyclin über die Nieren liegt bei Personen mit normaler Nierenfunktion bei etwa 40 %/72 Stunden. Bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min) kann dieser Wert auf 1-5 %/72 Stunden reduziert sein. Studien haben gezeigt, dass es hinsichtlich der Plasmahalbwertszeit von Doxycyclin keinen signifikanten Unterschied zwischen Menschen mit normaler und Menschen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion gibt, da die verringerte renale Elimination durch eine erhöhte intestinale Ausscheidung ausgeglichen wird.

Eine Hämodialyse hat keinen Einfluss auf die Halbwertszeit von Doxycyclin.

Kinder und Jugendliche (2 bis 18 Jahre)

Analysen mittels populationspharmakokinetischen Modellen (Pop-PK-Modell) bei 44 Kindern (2-18 Jahre) nach intravenöser (i.v.) und oraler Standardbehandlung mit begrenzten Konzentrations-Zeit-Daten für Doxycyclin zeigten, dass die Clearance (CL) anhand allometrischer Skalierung bei Kindern im Alter von ≥ 2 bis ≤ 8 Jahren (Median [Bereich] 3,58 [2,27-10,82] l/Stunde/70 kg, N = 11) nicht signifikant von der bei Kindern im Alter von > 8 bis 18 Jahren (Median [Bereich] 3,27 [1,11-8,12] l/Stunde/70 kg, N = 33) abwich. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von ≤ 45 kg unterschied sich die auf das Körpergewicht normalisierte CL von Doxycyclin nicht signifikant zwischen den Kindern im Alter von ≥ 2 bis ≤ 8 Jahren (Median [Bereich] 0,071 [0,041-0,202] l/kg/Stunde, N = 10) und denen im Alter von > 8 bis 18 Jahren (Median [Bereich] 0,081 [0,035-0,126] l/kg/Stunde, N = 8). Auf der Grundlage sehr begrenzter Daten bei Kindern im Alter von ≥ 2 bis ≤ 8 Jahren und bei Kindern mit einem Gewicht von > 45 kg wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der auf das Körpergewicht normalisierten CL von Doxycyclin zwischen Kindern im Alter von ≥ 2 bis ≤ 8 Jahren (0,050 l/kg/Stunde, N = 1) und Kindern im Alter von > 8 bis 18 Jahren (0,044 [0,014-0,121] l/kg/Stunde, N = 25) beobachtet. In der kleinen Kohorte von Kindern, die nur die orale (N = 19) oder die intravenöse (N = 21) Formulierung erhielten, wurde kein klinisch signifikanter Unterschied in der CL zwischen der oralen und der intravenösen Anwendung beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zu den Nebenwirkungen, die in Tierstudien mit der Verabreichung mehrerer Dosen beobachtet wurden, zählen Hyperpigmentierung der Schilddrüse und Degeneration der Nierentubuli. Diese Wirkungen wurden unter Expositionswerten im Bereich der therapeutischen Exposition beim Menschen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis ist noch unbekannt.

Doxycyclin weist keine mutagene Aktivität auf und es gibt keine überzeugenden Evidenz hinsichtlich einer klastogenen Aktivität. Im Rahmen einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden bei weiblichen Tieren gutartige Tumoren der Brustdrüse (Fibroadenom), der Gebärmutter (Polyp) und der Schilddrüse (C-Zell-Adenom) beobachtet.

Bei Ratten führte eine Doxycyclin-Dosis von 50 mg/kg/Tag (das 1,8-Fache der maximal klinisch relevanten Dosis) zu einer Verringerung der linearen Geschwindigkeit der Spermien, hatte jedoch keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit oder die Spermienmorphologie. Unter Dosen von über 50 mg/kg/Tag bei Ratten (> 1,8-fache der maximal klinisch relevanten Dosis) wurden Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit negativ beeinflusst. Eine Studie zur perinatalen/postnatalen Toxizität bei Ratten zeigte unter therapeutisch relevanten Dosen keine signifikanten Effekte. Doxycyclin passiert bekanntermaßen die Plazentaschranke und Studien zeigen, dass Tetracycline toxische Wirkungen (Verfärbung der Zähne und fötale Wachstumsverzögerung) auf einen sich entwickelnden Fötus haben können.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

2-Aminoethanol

Povidon

Acetylcystein

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Doxycyclin Macure ist physikalisch nicht mit Ringer-Laktatlösung kompatibel. Einer Infusionsflüssigkeit, die Doxycyclin Macure enthält, dürfen keine anderen Arzneimittel zugesetzt werden. Doxycyclin Macure darf in der Injektionsspritze nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit der verdünnten Lösung

Doxycyclin Macure kann mit 0,9%iger NaCl-Lösung, 5%iger Dextrose-Lösung, 10%iger Dextrose-Lösung oder 20%iger Dextrose-Lösung auf eine Endkonzentration von 0,1 mg/ml oder 1 mg/ml verdünnt werden.

Stabilität einer 0,1 mg/ml-Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität einer 0,1 mg/ml-Lösung wurde nachgewiesen für:

• 24 Stunden bei 25 °C für 0,9 %ige NaCl-Lösung und 20 %ige Dextroselösung sowie bei 5 °C

  (gekühlt) für 0,9 %ige NaCl-Lösung und 5 %, 10 %ige und 20 %ige Dextroselösungen. • 8 Stunden bei 25 °C für 5 %ige und 10 %ige Dextroselösungen.

Stabilität der 1,0 mg/ml-Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der 1,0 mg/ml-Lösungen wurde nachgewiesen für:

• 24 Stunden bei 25 °C für 0,9 %ige NaCl-Lösung und 5 %ige Dextroselösung und bei 5 °C für

  0,9 %ige NaCl-Lösung, 5 %ige und 10 %ige Dextroselösungen.

• 8 Stunden bei 25 °C für eine 10 %ige Dextroselösung.
• 2 Stunden bei 25 °C und bei 5 °C (gekühlt) für eine 20 %ige Dextroselösung.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Öffnung/Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiologischen Verunreinigung aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung beim Anwender.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen für verdünnte Lösungen finden Sie in Abschnitt 6.3.

Das Arzneimittel darf keiner direkten Sonneneinstrahlung oder großer Hitze ausgesetzt werden. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Doxycyclin Macure ist eine klare, gelblich-braune Lösung, die während der Lagerung nachdunkeln kann. Dies beeinträchtigt allerdings nicht die Wirkung des Arzneimittels.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5-ml-Ampullen aus Braunglas mit Markierung für die Ampullenöffnung und mit einem einzelnen weißen Ring gekennzeichnet. Jede Packung beinhaltet 5 oder 10 Ampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Macure Healthcare Limited

62 Arclight Building, Triq L-Gharbiel

SWQ 3251 Is-Swieqi

Malta

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 143037

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05.11.2025

10. STAND DER INFORMATION

01.10.2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.