Divigel 0,5 mg transdermales Gel im Beutel – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Divigel 0,5 mg transdermales Gel im Beutel

Divigel 1 mg transdermales Gel im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein Beutel mit 0,5 g enthält Estradiol-Hemihydrat enstprechend 0,5 mg Estradiol.

Ein Beutel mit 1 g enthält Estradiol-Hemihydrat enstprechend 1mg Estradiol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Ein Gramm Gel enthält 125 mg Propylenglykol und 585 mg Ethanol (96 Prozent).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Gel im Beutel

Geschmeidiges, opaleszierendes transdermales Gel.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Östrogenmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen, die ein hohes Risiko zukünftiger Frakturen haben und die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen. Siehe auch Abschnitt 5.1.

Die Erfahrungen mit der Behandlung von Frauen über 65 Jahren sind begrenzt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Divigel ist ein Gel zur transdermalen Anwendung. Divigel kann zur kontinuierlichen oder zyklischen Behandlung angewendet werden.

Die übliche Anfangsdosis beträgt 1,0 mg Estradiol (1,0 g Gel) täglich; die Wahl der Anfangsdosis kann jedoch vom Schweregrad der Symptome der Patientin abhängig gemacht werden. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosierung nach 2–3 Zyklen individuell von 0,5 g bis 1,5 g pro Tag angepasst werden, was 0,5 bis 1,5 mg Estradiol pro Tag entspricht. Zur Einleitung und Fortsetzung der Behandlung von postmenopausalen Symptomen ist die niedrigste wirksame Dosis über die kürzest mögliche Dauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei Patientinnen mit intakter Gebärmutter wird empfohlen, Divigel mit einer angemessenen Dosis eines Gestagens zu kombinieren, und zwar über einen angemessenen Zeitraum von mindestens 12–14 aufeinanderfolgenden Tagen pro Monat/28-Tage-Zyklus oder zur Vorbeugung einer durch Östrogen stimulierten Hyperplasie des Endometriums. Sofern keine Endometriose diagnostiziert wurde, wird die Zugabe eines Gestagens bei Frauen nach Hysterektomie nicht empfohlen.

Bei Frauen, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, oder bei Frauen, die von einem Produkt zur kontinuierlichen kombinierten HRT umsteigen, kann die Behandlung mit Divigel an einem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen, die von einer kontinuierlichen sequenziellen HRT umsteigen, beginnt die Behandlung am Tag nach Beendigung der vorherigen Therapie.

Hat die Patientin die Anwendung einer Dosis vergessen, ist die vergessene Dosis so bald wie möglich nachzuholen, sofern die Verspätung nicht mehr als 12 Stunden beträgt. Beträgt die Verspätung mehr als 12 Stunden, ist die Dosis auszulassen und die Behandlung wie gewohnt fortzusetzen. Das Auslassen einer Dosis kann die Wahrscheinlichkeit von Durchbruchblutungen und Schmierblutungen erhöhen.

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von Divigel bei Kindern.

Art der Anwendung

Auf die trockene und saubere Haut auftragen.

Divigel wird einmal täglich abwechselnd auf die Haut des unteren Rumpfes oder des rechten bzw. linken Oberschenkels aufgetragen. Die Anwendungsfläche soll 1–2 mal so groß wie eine Handfläche sein. Divigel darf nicht auf die Brüste, das Gesicht, gereizte Haut oder in die Vagina aufgetragen werden. Nach dem Auftragen soll das Gel einige Minuten trocknen und die Anwendungsstelle ist 1 Stunde lang nicht zu waschen. Der Kontakt des Gels mit den Augen ist zu vermeiden.

Maßnahmen zur Vermeidung einer unbeabsichtigten Exposition durch Hautkontakt:

• Nach dem Auftragen sind die Hände mit Wasser und Seife zu waschen
• Sobald das Gel nach dem Auftragen getrocknet ist, ist die behandelte Stelle mit Kleidung zu bedecken - Die behandelte Stelle ist vor Situationen, in denen Hautkontakt mit anderen Personen zu erwarten ist, unter der Dusche abzuwaschen

• Wenn eine andere Person (z. B. ein Kind oder der Ehepartner) oder ein Haustier versehentlich die

  behandelte Stelle berührt, ist die betroffene Hautstelle sofort mit Wasser und Seife zu waschen.

Werden keine Vorsichtsmaßnahmen getroffen, kann das Estradiol-Gel durch engen Hautkontakt versehentlich auf andere Personen (z. B. Kinder, Partner, Haustiere) übertragen werden, was bei diesen zu Nebenwirkungen führen kann. Bei Anzeichen oder Symptomen von Nebenwirkungen sollte ein Arzt oder Tierarzt konsultiert werden.

Die Patientinnen sind darüber zu informieren, dass Kinder nicht mit den Körperstellen in Kontakt kommen dürfen, auf die das Estradiol-Gel aufgetragen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

• Bekannter, früherer oder vermuteter Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige bösartige Tumore (z. B. Gebärmutterkrebs) ▪ Unerklärte Blutungen im Genitalbereich
• Unbehandelte Endometriumhyperplasie
• Frühere oder aktuelle venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) ▪ Bekannte thrombophile Störungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4) ▪ Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt) ▪ Akute Lebererkrankung oder Lebererkrankungen in der Anamnese, solange sich die Leberwerte nicht normalisiert haben
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile ▪ Porphyrie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) ist nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden zu beginnen, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sind in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abzuwägen. Eine HRT ist nur so lange fortzuführen, wie der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei der Behandlung der prämaturen Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren Frauen.

Medizinische Untersuchung/Verlaufsuntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonersatztherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) orientiert sich an diesen Anamnesen sowie den Gegenanzeigen und Warnhinweisen.

Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Situation der Frau richten. Die Frauen sind darüber aufzuklären, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammografie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Erkrankungen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sind engmaschig zu überwachen, wenn eine der folgenden Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es ist zu berücksichtigen, dass diese Erkrankungen während der Hormonsubstitutionstherapie mit Divigel erneut auftreten oder sich verschlechtern können, insbesondere: - Leiomyom (Uterusfibromyom) oder Endometriose

• frühere thromboembolische Erkrankungen oder deren Risikofaktoren (siehe unten) - Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei

  Verwandten 1. Grades

• Hypertonie
• Lebererkrankungen (z. B. Leberadenome)
• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße
• Cholelithiasis
• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen
• systemischer Lupus erythematodes (SLE/LED)
• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)
• Epilepsie
• Asthma
• Otosklerose
• hereditäres oder erworbenes Angioödem

Gründe für den sofortigen Abbruch der Behandlung

Die Behandlung ist bei Vorliegen einer Gegenanzeige sowie in den folgenden Situationen abzubrechen: - Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

• signifikante Erhöhung des Blutdrucks
• neu auftretende migräneartige Kopfschmerzen
• Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie und -karzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasien und -karzinome bei längerfristiger Östrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Östrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer 2-fachen bis zu einer 12-fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne diese Therapie, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Östrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Östrogen-Monotherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, ist die Ursache zu klären. Dies kann eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss einer malignen Erkrankung des Endometriums umfassen.

Eine unopponierte Östrogen-Stimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher ist in Betracht zu ziehen, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Östrogensubstitutionstherapie zu geben, in denen aufgrund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.

Brustkrebs

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Östrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Östrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Östrogen und Gestagen

• Im Rahmen der randomisierten, placebokontrollierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI)

  und einer Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Östrogen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1 – 4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

HRT nur mit Östrogen

• Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer

  Östrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Östrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Östrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammografie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Metaanalyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Östrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Östrogen- Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.

Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE), d. h. tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien, verbunden. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

• Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses

  Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Östrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, Fettleibigkeit (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
• Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung ist erst dann wieder aufzunehmen, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen

  Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sind die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens zu beraten (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt, der bei Familienmitgliedern mit Thrombosen einhergeht, oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein S- und/oder Protein C- Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

• Bei Frauen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien ist vor der Anwendung einer HRT das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abzuwägen.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie sich sofort an einen Arzt wenden müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Östrogen und Gestagen oder eine Östrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Therapie mit Östrogen und Gestagen

• Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Östrogen und

  Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT mit Östrogen und Gestagen zurückgehen, bei gesunden Frauen nahe der Menopause sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

HRT nur mit Östrogen

• In randomisierten, kontrollierten Studien wurden keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Östrogen-Monotherapie gefunden.

Ischämischer Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Östrogen und Gestagen und die Östrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten ischämischen Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie sind während einer Östrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig zu überwachen, weil im Zusammenhang mit einer Östrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Exogen verabreichte Östrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Östrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunoassay) oder des T3- Spiegels (Radioimmunoassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG- Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und freien T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Chloasma kann gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollen direktes Sonnenlicht sowie ultraviolette Strahlung vermeiden, solange sie HRT anwenden.

Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Östrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Erhöhte ALT-Werte

In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache des oberen Normalwertes (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie z. B. KOK anwendeten. Zudem wurden bei Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln wie KOK beobachtet.

Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Östrogenen als Ethinylestradiol wie Estradiol und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin, anwendeten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei denjenigen, die keinerlei Östrogene erhielten. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Frauen, die diese anderen Östrogene anwendeten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.5).

Mögliche Übertragung von Estradiol auf Kinder

Estradiol-Gel kann versehentlich von der Hautregion, auf die es aufgetragen wurde, auf Kinder übertragen werden.

Nach Markteinführung wurden bei präpubertären Mädchen Brustentwicklung und Raumforderungen in der Brust, bei präpubertären Jungen frühzeitige Pubertät, Gynäkomastie und Raumforderungen in der Brust nach einer unabsichtlichen Sekundärexposition gegenüber Estradiol berichtet. In den meisten Fällen gingen diese Symptome nach dem Beenden der Estradiol-Exposition wieder zurück.

Die Patientinnen sind anzuweisen:

• anderen Personen, insbesondere Kindern, nicht zu erlauben, mit der exponierten Hautregion in

  Berührung zu kommen und die Anwendungsstelle gegebenenfalls mit Kleidung zu bedecken. Im Falle eines Kontakts ist die Haut des Kindes umgehend mit Wasser und Seife zu waschen. - bei Anzeichen und Symptomen (Brustentwicklung oder andere sexuelle Veränderungen) bei einem

  Kind, das möglicherweise versehentlich Estradiol-Gel ausgesetzt war, einen Arzt aufzusuchen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 62,5 bis 187,5 mg Propylenglykol pro Dosierungseinheit von 0,5 bis 1,5 g. Dieses Arzneimittel enthält 275 bis 824 mg Alkohol (Ethanol) pro Dosierungseinheit von 0,5 bis 1,5 g. Bei geschädigter Haut kann es ein brennendes Gefühl hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Östrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneimittelmetabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewendet werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Verschiedene Kombinationen aus HIV-Proteasehemmern und nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern, einschließlich Kombinationen mit HCV-Proteasehemmern, können die Östrogenspiegel im Plasma erhöhen oder senken, wenn gleichzeitig Sexualhormone eingenommen werden. Die Nettoauswirkung dieser Veränderungen kann in bestimmten Fällen klinisch relevant sein. Daher sind die Fachinformationen der HIV- oder HCV-Medikamente bei gleichzeitiger Anwendung zu berücksichtigen, um mögliche Wechselwirkungen und die damit verbundenen Empfehlungen zu ermitteln.

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Östrogene induzieren. Ein erhöhter Östrogenstoffwechsel kann die klinische Wirksamkeit beeinträchtigen und zu Veränderungen im Blutungsprofil führen.

Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen zu einer verminderten Wirkung des Östrogens und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Einfluss einer HRT mit Östrogenen auf andere Arzneimittel

Es hat sich gezeigt, dass östrogenhaltige hormonale Kontrazeptiva aufgrund der Induktion der Lamotrigin-Glucuronidierung die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin bei gleichzeitiger Verabreichung erheblich verringern. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen einer Hormonersatztherapie und Lamotrigin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung besteht, die bei Frauen, die beide Arzneimittel zusammen anwenden, zu einer Verringerung der Anfallskontrolle führen kann.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin gegen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache des oberen Normalwertes (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie z. B. KOK anwendeten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT- Erhöhungen bei Frauen beobachtet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KOK einnahmen.

Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Östrogenen als Ethinylestradiol, wie z. B. Estradiol, und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin anwendeten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei denjenigen, die keinerlei Östrogene erhielten. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Frauen, die diese anderen Östrogene anwendeten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Divigel ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Divigel zur Schwangerschaft kommt, ist die Behandlung sofort abzubrechen.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Östrogenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Divigel ist während der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen von Divigel auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht.

4.8 Nebenwirkungen

In den ersten Monaten der Behandlung können Durchbruchblutungen und Schmierblutungen, Brustspannen oder eine Brustvergrößerung auftreten. Diese Symptome sind in der Regel vorübergehend und klingen bei fortgesetzter Behandlung meist ab.

Sowohl die in klinischen Studien als auch die nach der Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt. Es ist davon auszugehen, dass Nebenwirkungen bei 76 % der Patientinnen auftreten. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei mehr als 10 % der Patientinnen auftraten, waren Reaktionen an der Applikationsstelle und Brustschmerzen.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer transdermal verabreichten Östradioltherapie gemeldet wurden:

¹ In vereinzelten Fällen berichtet. Angesichts der geringen Größe der Studienpopulation (n = 611) lässt sich anhand dieser Ergebnisse nicht ableiten, ob die betreffenden Nebenwirkungen gelegentlich oder selten auftreten. ² Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Weitere Nebenwirkungen, über die im Zusammenhang mit einer Östrogen-Gestagen-Therapie berichtet wurde

• Östrogenabhängige Tumoren, gutartige und bösartige, z. B. Gebärmutterkrebs
• Herzinfarkt und Schlaganfall
• Erkrankungen der Gallenblase

• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Chloasma, Erythema multiforme. Mögliche Demenz bei Personen

  über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Brustkrebsrisiko

• Bei Frauen, die eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre

  durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen einer Östrogen-Monotherapie ist die Erhöhung des Risikos geringer als bei

  Anwenderinnen von Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten

  randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

  Größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m²)

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m²)

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung

# CEE = konjugiertes Pferdeöstrogen

* WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.

^$ Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Endometriumkarzinomrisiko

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1 000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer der Östrogen-Monotherapie und der Östrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1 000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Östrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 0,8 – 1,2)).

Ovarialkarzinom

Die Anwendung von Östrogen-Monoarzneimitteln oder von Östrogen-Gestagen-Arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Aus einer Metaanalyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1,43; 95 %-KI 1,31 – 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt etwa ein zusätzlicher Fall pro 2 000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2 000 Frauen diagnostiziert.

Risiko venöser Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), d. h. einer tiefen Beinvenenthrombose oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3- bis 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solches Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im Folgenden dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für eine venöse Thromboembolie nach 5-jähriger Anwendung

* Studie bei Frauen ohne Uterus

Risiko einer koronaren Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Östrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko eines ischämischen Schlaganfalls

Die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5- jähriger Anwendung

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Studien zur akuten Toxizität ergaben keinen Hinweis auf ein Risiko akuter Nebenwirkungen im Zusammenhang mit unbeabsichtigten Überdosierungen, die um ein Vielfaches über der empfohlenen Dosis lagen. Bei einigen Frauen können Übelkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen und Entzugsblutungen auftreten.

Mehreren Berichten zufolge wurden bei Kindern, die orale Kontrazeptiva mit hohen Östrogendosen eingenommen haben, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Die Behandlung einer Östrogenüberdosierung erfolgt symptomatisch.

Eine Überdosierung eines transdermal verabreichten Produkts ist unwahrscheinlich. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch. Das Gel ist abzuwaschen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: natürliche und halbsynthetische Östrogene, rein; ATC-Code: G03CA03

Der Wirkstoff, ein synthetisches 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem endogenen humanen Estradiol identisch. Es ergänzt die bei menopausalen Frauen nachlassende körpereigene Östrogenproduktion und lindert menopausale Beschwerden. Östrogene beugen dem Verlust von Knochenmasse nach der Menopause oder einer Ovarektomie vor.

Im Rahmen der klinischen Prüfung erhobene Daten

Linderung der Östrogenmangelsymptome

Die Wechseljahrbeschwerden ließen in den ersten Wochen der Behandlung nach.

Osteoporoseprävention

Der Östrogenmangel in der Menopause ist assoziiert mit einem vermehrten Knochenumsatz und Abbau von Knochenmasse. Die Wirkung von Östrogen auf die Knochenmineraldichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT wird die Knochenmasse wieder in vergleichbarem Maße abgebaut wie bei unbehandelten Frauen.

Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT kann auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, es liegen jedoch nur begrenzte Hinweise diesbezüglich vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Divigel ist ein Estradiol-Gel auf Alkoholbasis. Wenn das Gel auf die Haut aufgetragen wird, verdunstet der Alkohol rasch, und das Estradiol wird über die Haut in den Blutkreislauf aufgenommen. Die Schwankungen der Östrogenkonzentrationen im Plasma sind nach der Anwendung von Estradiol auf der Haut geringer, da es bis zu einem gewissen Grad in der Haut gespeichert und von dort gleichmäßig freigesetzt wird. Zudem umgeht transdermal verabreichtes Estradiol den First-Pass-Metabolismus in der Leber.

Nach transdermal verabreichten Estradiol Orion-Dosen (0,5, 1,0 und 1,5 mg Estradiol) waren die Plasmaöstrogenspiegel wie folgt:

Während der Behandlung mit Divigel bleibt das Verhältnis von Estradiol zu Estron bei 0,4 bis 0,7, während es bei oraler Therapie in der Regel unter 0,2 sinkt. Die Bioverfügbarkeit von Divigel beträgt im Vergleich zu einer äquivalenten oralen Dosis von Estradiolvalerat im Steady State 82 %.

Der Metabolismus und die Ausscheidung von transdermal verabreichtem Estradiol ähneln denen anderer natürlicher Östrogene.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Estradiol ist ein natürliches weibliches Sexualhormon, das in der klinischen Praxis etabliert ist. Hautreizungsstudien an Kaninchen und Meerschweinchen zeigten, dass Divigel sehr selten leichte Reizungen verursacht, die durch tägliches Wechseln der Applikationsstelle reduziert werden können. In klinischen Studien traten Hautreizungen sehr selten auf.

Umweltverträglichkeitsprüfung (ERA)

Die Umweltverträglichkeitsprüfung hat ergeben, dass dieses Arzneimittel ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carbomer 974P

Trolamin

Propylenglycol

Ethanol (96 %)

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminiumlaminatbehälter für Einzeldosen.

0,5 g x 28 Beutel

0,5 g x 91 Beutel

1 g x 28 Beutel

1 g x 91 Beutel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

April 2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.