Distem 380 mg/300 mg Tabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Distem 380 mg/300 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 380 mg Methocarbamol und 300 mg Paracetamol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Runde, bikonvexe, weiße Tablette mit einem Durchmesser von 14 mm, einer Höhe von 7 mm und einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung von schmerzhaften Muskelverspannungen bei akuten Störungen des Bewegungsapparates.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dauer der Behandlung mit Methocarbamol ist so kurz wie möglich zu halten. Sobald die Schmerzen zurückgehen, muss die Behandlung beendet werden.

Erwachsene:

2 Tabletten alle 4–6 Stunden (vier bis sechs Mal am Tag), abhängig von der Schwere der Symptome. Die maximale Dosis von 12 Tabletten innerhalb von 24 Stunden darf nicht überschritten werden.

Die Dauer der Anwendung hängt von den durch den erhöhten Muskeltonus hervorgerufenen Symptomen ab, darf jedoch 30 Tage nicht überschreiten.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung ist die Dosis entsprechend der glomerulären Filtrationsrate nach folgender Tabelle zu reduzieren:

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung darf die Dosis von 2 g Paracetamol innerhalb von 24 Stunden nicht überschritten werden (maximal 6 Tabletten/Tag, aufgeteilt in 3–6 Dosen) (siehe Abschnitt 4.4).

Da die Eliminationshalbwertszeit von Methocarbamol bei diesen Patienten möglicherweise verlängert ist, kann es erforderlich sein, den Zeitraum zwischen den Einnahmen zu vergrößern.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurde eine Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol beobachtet. Es wurde festgestellt, dass die Hälfte der Dosis an Methocarbamol ausreichen kann, um ein therapeutisches Ansprechen zu erreichen. Daher wird empfohlen, die Dosis auf 1 Tablette alle 4 Stunden oder 2 Tabletten alle 8 Stunden zu reduzieren.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Tabletten sind mit etwas Wasser zu schlucken.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe (Methocarbamol, Paracetamol) oder einen der in

  Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Komatöser oder präkomatöser Zustand
• Bekannter Hirnschaden
• Krampfanfälle oder Epilepsie in der Anamnese
• Myasthenia gravis

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem Arzneimittel, das Paracetamol enthält, kann zu Intoxikationen führen (siehe Abschnitt 4.9). Der Patient muss vor dem Risiko einer Vergiftung bei gleichzeitiger Einnahme von mehr als einem Paracetamol-haltigen Arzneimittel gewarnt werden. Vergiftungserscheinungen durch Paracetamol können als Folge einer einzelnen Überdosis oder als Folge einer Akkumulation nach wiederholter Einnahme hoher Dosen Paracetamol auftreten (siehe Abschnitt 4.9).

Dieses Arzneimittel muss bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Anämie, Herz- oder Lungenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, wobei eine längere Behandlung zu vermeiden ist.

Die Anwendung bei Patienten, die regelmäßig Alkohol trinken (mindestens drei alkoholische Getränke am Tag), kann zu Leberschäden führen. Chronische Alkoholiker dürfen nicht mehr als 2 g Paracetamol pro Tag einnehmen (maximal 5 Tabletten pro Tag). Während der Behandlung mit Paracetamol ist kein Alkohol zu konsumieren.

Bei asthmatischen Patienten, die auf Acetylsalicylsäure empfindlich reagieren, ist Vorsicht geboten, da das Auftreten leichter Bronchospasmen nach Einnahme von Paracetamol bei diesen Patienten beschrieben wurde (Kreuzreaktion, siehe Abschnitt 4.8). Obwohl dies nur bei einer Minderheit dieser Patienten beobachtet wurde, kann eine schwerwiegende Reaktion auftreten, insbesondere nach Einnahme hoher Dosen.

Fälle von metabolischer Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (HAGMA) aufgrund von Pyroglutaminsäure-(5-Oxoprolin-)Azidose wurden bei Patienten mit schweren Erkrankungen, wie schwerer Nierenfunktionsstörung und Sepsis, oder bei Patienten mit Mangelernährung oder anderen Ursachen für Glutathionmangel (z.B. chronischer Alkoholismus) berichtet, die mit einer therapeutischen Dosis von Paracetamol über einen längeren Zeitraum oder mit einer Kombination von Paracetamol und Flucloxacillin behandelt wurden.

Bei Verdacht auf HAGMA aufgrund einer Pyroglutaminsäure-Azidose wird ein sofortiges Absetzen von Paracetamol und eine engmaschige Überwachung, empfohlen. Die Messung von Pyroglutaminsäure (5-Oxoprolin) im Urin kann nützlich sein, um Pyroglutaminsäure-Azidose als zugrunde liegende Ursache von HAGMA bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren zu erkennen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu natriumfrei.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Distem muss bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist Methocarbamol mit Vorsicht anzuwenden und langfristige Behandlungen sind zu vermeiden.

Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollen ihren Arzt oder Apotheker vor der Einnahme des Arzneimittels um Rat fragen, da eine Anpassung der Dosis nötig sein kann (siehe Abschnitt 4.2). Im Fall einer schweren Nierenfunktionsstörung ist die gelegentliche Anwendung von Paracetamol akzeptabel, eine längere Einnahme von hohen Dosen kann jedoch das Risiko hepatischer und renaler Nebenwirkungen erhöhen.

Vorsicht ist bei der Anwendung von Paracetamol geboten bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (einschließlich Gilbert-Syndrom), schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9), akuter Hepatitis, Glutathion-Mangel, Dehydratation, chronischer Mangelernährung und anamnestisch bekanntem Alkoholmissbrauch (siehe Abschnitt 4.2) sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die Leberenzyme induzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Einfluss auf diagnostische Untersuchungen

Paracetamol kann die Ergebnisse analytischer Untersuchungen von Harnsäure und Glucose beeinflussen.

Methocarbamol kann eine Farbinterferenz bei bestimmten Screening-Tests verursachen, wie zum Beispiel bei der Bestimmung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) bei Verwendung von Nitrosonaphthol-Reagenz und bei Screening-Tests für Vanillinmandelsäure (VMA) nach der Gitlow-Methode. Bei einigen Patienten wurde außerdem berichtet, dass sich Urinproben während der Lagerung braun, schwarz, blau oder grün verfärbt haben.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Methocarbamol

Methocarbamol kann die Wirkung anderer, das Zentralnervensystem dämpfender oder stimulierender Arzneimittel verstärken, einschließlich Alkohol, Barbituraten, Anästhetika und Appetitzüglern.

Methocarbamol kann auch die Wirkung von Anticholinergika, wie z. B. Atropin und einiger psychotroper Arzneimittel, verstärken.

Methocarbamol kann die Wirkung von Pyridostigminbromid hemmen. Daher ist es bei Patienten mit Myasthenia gravis, die mit Acetylcholinesterasehemmern behandelt werden, mit Vorsicht anzuwenden.

Paracetamol

Paracetamol wird in der Leber abgebaut, und die entstehenden hepatotoxischen Metaboliten können mit Arzneimitteln interagieren, die die gleichen Metabolisierungswege nutzen. Dies betrifft die folgenden Arzneimittel:

• Orale Antikoagulanzien (Acenocoumarol, Warfarin): Die dauerhafte Einnahme von Paracetamol-Dosen über 2 g/Tag gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln kann deren gerinnungshemmende Wirkung verstärken, möglicherweise aufgrund einer Abnahme von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren durch Hemmung von Enzymen, die an deren hepatischer Synthese beteiligt sind. Wechselwirkungen zwischen Paracetamol und oralen Antikoagulanzien können die gerinnungshemmende Wirkung verstärken und daher das Blutungsrisiko erhöhen. Aufgrund der offensichtlich geringen klinischen Relevanz bei Dosen unter 2 g/Tag kann Paracetamol als therapeutische Alternative zu Salicylat-Analgetika bei Patienten, die eine Behandlung mit Antikoagulanzien erhalten, in Erwägung gezogen werden. Jedoch muss die INR bei diesen Patienten regelmäßig überwacht werden.
• Alkohol: Steigerung der Toxizität von Paracetamol; möglicherweise aufgrund einer Induktion der Produktion von hepatotoxischen Metaboliten in der Leber.
• Anticholinergika (Glycopyrronium, Propanthelin): Verlangsamung der Magenentleerung welche zu einer verringerten Resorption von Paracetamol führt, mit möglicher Reduktion seiner Wirkung .
• Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital, Methylphenobarbital, Primidon): Verringerung der Bioverfügbarkeit von Paracetamol sowie Steigerung der Hepatotoxizität im Fall einer Überdosierung aufgrund der Induktion des hepatischen Metabolismus.
• Schleifendiuretika: Die Wirkung der Diuretika kann verringert sein, da Paracetamol die renale Exkretion von Prostaglandinen und die Aktivität von Plasmarenin reduzieren kann.
• Isoniazid: Verringerte Paracetamol-Clearance mit möglicher Potenzierung seiner Wirkung und/oder Toxizität aufgrund der Hemmung seines hepatischen Metabolismus.
• Lamotrigin: Verringerte Bioverfügbarkeit von Lamotrigin mit möglicher Verringerung seiner Wirkung aufgrund der möglichen Induktion seines hepatischen Metabolismus.
• Metoclopramid und Domperidon: Diese Arzneimittel steigern die Resorption von Paracetamol im Dünndarm aufgrund ihrer Wirkung auf die Magenentleerung, daher verzögerter Wirkungseintritt.
• Probenecid: Erhöht die Plasmahalbwertszeit von Paracetamol durch Verringerung der Metabolisierung und der Ausscheidung seiner Metaboliten mit dem Urin.
• Propranolol: Erhöhung der Plasmakonzentration von Paracetamol aufgrund einer möglichen Inhibition seines hepatischen Metabolismus.

-Rifampicin: Erhöhung der Paracetamol-Clearance und Bildung seiner hepatotoxischen Metaboliten aufgrund einer möglichen Induktion seines hepatischen Metabolismus.

• Ionenaustauscherharze (Colestyramin): Verringerte Resorption von Paracetamol mit möglicher Hemmung seiner Wirkung aufgrund der Bindung von Paracetamol im Darm.
• Chloramphenicol: Verstärkte Toxizität von Chloramphenicol aufgrund der möglichen Hemmung seines hepatischen Metabolismus.
• Zidovudin: Die gleichzeitige Anwendung mit Paracetamol erhöht das Risiko einer Abnahme der Anzahl an Leukozyten (Neutropenie). Daher darf Paracetamol nur nach ärztlicher Verordnung gleichzeitig mit AZT eingenommen werden.

-Flucloxacillin: Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufgrund einer Pyroglutaminsäure-(5-Oxoprolin-)Azidose in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Paracetamol passiert die Plazentaschranke.

Es wurden keine Studien mit Methocarbamol zur Reproduktion bei Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Methocarbamol den Fetus schädigen kann oder die Reproduktionsfähigkeit beeinflussen kann, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird.

Die Sicherheit von Methocarbamol hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen auf die fetale Entwicklung ist nicht erwiesen. Es gibt vereinzelte Berichte über fetale und kongenitale Anomalien nach uteriner Methocarbamol-Exposition.

Die Anwendung von Methocarbamol bei schwangeren Frauen oder Frauen, die beabsichtigen, schwanger zu werden, wird nicht empfohlen, insbesondere in den frühen Stadien der Schwangerschaft, es sei denn, der Arzt ist der Ansicht, dass die potenziellen Vorteile die potenziellen Risiken überwiegen.

Stillzeit

Methocarbamol und/oder seine Metaboliten werden bei Tieren (Hunden) in die Milch ausgeschieden. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Methocarbamol oder seine Metaboliten auch beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Paracetamol geht beim Menschen in die Muttermilch über, jedoch nicht in klinisch relevanten Mengen.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Distem Tabletten bei schwangeren Frauen angewendet werden.

Fertilität

Präklinische Studien an Tieren mit langfristiger hochdosierter Anwendung von Paracetamol zeigten Hodenatrophie und Hemmung der Spermatogenese, aber ihre Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt. Es liegen keine präklinischen Daten zu Methocarbamol bezüglich seiner Auswirkungen auf die Fertilität vor (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Distem Tabletten können Schläfrigkeit hervorrufen. Daher dürfen Patienten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, es sei denn, sie sind sicher, dass ihre geistigen Fähigkeiten nicht beeinträchtigt sind, insbesondere, wenn Distem Tabletten gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die ebenfalls Schläfrigkeit verursachen können.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In Veröffentlichungen zu klinischen Studien mit der Kombination aus Paracetamol und Methocarbamol gibt es keine Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen.

Die am häufigsten nach der Anwendung von Methocarbamol gemeldete Nebenwirkung war Kopfschmerzen. Während der Anwendung von Paracetamol wurde am häufigsten über Hepatotoxizität, renale Toxizität, Erkrankungen des Blutes, Hypoglykämie und allergische Dermatitis als Nebenwirkungen berichtet.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In nachstehender Tabelle sind die Nebenwirkungen dargestellt, die unter der Kombination aus Paracetamol und Methocarbamol beobachtet wurden. Die Auflistung erfolgt nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

^a Meist auf Methocarbamol zurückzuführen

^b Meist auf Paracetamol zurückzuführen

^c Meist auf Methocarbamol und Paracetamol zurückzuführen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke: Bei Patienten mit Risikofaktoren, die Paracetamol einnahmen, wurden Fälle von metabolischer Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufgrund von Pyroglutaminsäure-(5 Oxoprolin-)Azidose beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine Pyroglutaminsäure-Azidose kann bei diesen Patienten infolge eines niedrigen Glutathionspiegels auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Methocarbamol

Über die akute Toxizität von Methocarbamol liegen nur wenige Informationen vor. Die berichteten Fälle einer Überdosierung von Methocarbamol traten in Verbindung mit Alkoholkonsum und anderen ZNS-Depressiva auf. Es kam zu folgenden Symptomen: Übelkeit, Schwindel, verschwommenes Sehen, Hypotonie, Krampfanfälle und Koma. In einzelnen Fällen wurde von der Einnahme von mehr als 22–30 Gramm Methocarbamol ohne schwerwiegende Toxizität berichtet sowie von Überleben/Genesung nach der Einnahme von 30–50 Gramm. Die häufigste Nebenwirkung in beiden Fällen war extreme Schläfrigkeit. Die Behandlung erfolgte symptomatisch und die Erholung verlief unauffällig. Es wurde jedoch auch von Todesfällen nach einer Überdosierung berichtet.

Die Behandlung einer Überdosierung von Methocarbamol umfasst symptomatische Behandlung und unterstützende Maßnahmen. Unterstützende Maßnahmen beinhalten das Freihalten der Atemwege, die Überwachung der Urinausscheidung und der Vitalparameter sowie die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten, falls erforderlich. Die Wirksamkeit einer Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung ist nicht bekannt.

Paracetamol

Mögliche Symptome einer Überdosierung sind Schwindel, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Ikterus, Abdominalschmerz sowie Nieren- und Leberfunktionsstörungen. Nach einer Überdosierung muss der Patient auch ohne relevante Anzeichen oder Symptome rasch in einem Krankenhaus behandelt werden. Denn obwohl die Zeichen und Symptome sich als tödlich erweisen können, treten sie oft nicht unmittelbar nach der Einnahme, sondern erst ab dem dritten Tag auf. Der Tod kann als Folge einer Lebernekrose eintreten. Ebenso kann akutes Nierenversagen auftreten.

Eine Überdosierung von Paracetamol wird in vier Phasen eingeteilt, beginnend mit dem Zeitpunkt der Einnahme der Überdosis:

• PHASE I (12–24 Stunden): Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen und Anorexie • PHASE II (24–48 Stunden): klinische Verbesserung; AST-, ALT-, Bilirubin- und

  Prothrombinspiegel beginnen zu steigen

• PHASE III (72–96 Stunden): Spitzenwert der Hepatotoxizität; AST-Werte von 20 000 können auftreten
• PHASE IV (7–8 Tage): Erholung

Hepatotoxizität kann auftreten. Die toxische Mindestdosis beträgt 6 g bei Erwachsenen und mehr als 100 mg/kg Körpergewicht bei Kindern. Dosen von mehr als 20–25 g sind potenziell tödlich. Mögliche Symptome der Hepatotoxizität sind Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Unwohlsein, Schwitzen, Abdominalschmerz und Diarrhö. Hepatotoxizität manifestiert sich erst 48–72 Stunden nach der Einnahme. Wenn die eingenommene Dosis höher als 150 mg/kg war oder die eingenommene Menge nicht bestimmt werden kann, müssen die Serumkonzentrationen von Paracetamol 4 Stunden nach der Einnahme der Überdosis ermittelt werden. Bei Hepatotoxizität muss ein Leberfunktionstest durchgeführt und alle 24 Stunden wiederholt werden. Ein Leberversagen kann zu Enzephalopathie, Koma und Tod führen.

Plasmakonzentrationen von Paracetamol über 300 Mikrogramm/ml, die 4 Stunden nach der Einnahme der Überdosis gemessen wurden, waren bei 90 % der Patienten mit Leberschäden assoziiert. Diese beginnen aufzutreten, wenn die Plasmaspiegel von Paracetamol 4 Stunden nach der Einnahme unter 120 µg/ml oder 12 Stunden nach der Einnahme unter 30 µg/ml betragen.

Die dauerhafte Einnahme von Dosen von mehr als 4 g/Tag kann das Risiko einer vorübergehenden Hepatotoxizität bergen. Die Nieren können eine tubuläre Nekrose erleiden und das Myokard kann geschädigt werden.

Behandlung: In allen Fällen muss eine Aspiration und Magenspülung durchgeführt werden, vorzugsweise innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme.

Es gibt ein spezifisches Gegenmittel für Paracetamolvergiftungen: N-Acetylcystein. Das Gegenmittel ist am wirksamsten, wenn es innerhalb von 8 Stunden nach der Vergiftung verabreicht wird. Die Wirksamkeit lässt nach der achten Stunde allmählich nach und nach 15 Stunden wird es unwirksam.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxanzien; Carbaminsäureester; Methocarbamol, Kombinationen exkl. Psycholeptika.

ATC-Code: M03BA53

Methocarbamol

Methocarbamol ist ein zentral wirkendes Muskelrelaxans. Es entfaltet seine muskelrelaxierende Wirkung über eine Hemmung der polysynaptischen Reflexleitung im Rückenmark und subkortikalen Zentren. Der physiologische Tonus und die Kontraktilität der Skelettmuskulatur sowie die Motalität der glatten Muskulatur werden durch Methocarbamol bei therapeutischer Dosierung nicht beeinflusst.

Paracetamol

Paracetamol ist ein analgetischer Wirkstoff mit antipyretischen Eigenschaften.

Der genaue Wirkmechanismus von Paracetamol ist nicht bekannt, obwohl bekannt ist, dass es auf der Ebene des zentralen Nervensystems und in geringerem Maße durch eine periphere Wirkung wirkt, indem es die Erzeugung von Schmerzimpulsen blockiert. Es wird davon ausgegangen, dass Paracetamol die Schmerzschwelle durch Inhibierung der Prostaglandinsynthese mittels Cyclooxygenaseblockade (insbesondere COX-3) im zentralen Nervensystem erhöht. Paracetamol hemmt jedoch die Cyclooxygenasen in den peripheren Geweben nicht signifikant.

Paracetamol stimuliert die Aktivität absteigender serotonerger Signalwege, die die Transmission der nozizeptiven Signale der peripheren Gewebe zum Rückenmark blockieren. Diesbezüglich deuten einige experimentelle Daten darauf hin, dass die intraspinale Anwendung von Antagonisten verschiedener serotonerger Rezeptorsubtypen den antinozizeptiven Effekt von Paracetamol aufheben kann.

Die antipyretische Wirkung steht im Zusammenhang mit der Hemmung der PGE₁-Synthese im Hypothalamus, dem Organ, das den Prozess der Wärmeregulation physiologisch koordiniert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Methocarbamol

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Methocarbamol rasch und vollständig resorbiert. Nach etwa 1–3 Stunden wird die maximale Plasmakonzentration erreicht. Der Eintritt der muskelrelaxierenden Wirkung kann 30 Minuten nach oraler Anwendung beobachtet werden.

Verteilung

Nach Eintritt in den Blutkreislauf wird Methocarbamol extensiv im Körper verteilt. Die Plasmaproteinbindung bei gesunden Probanden beträgt 46–50 %. Bei Versuchstieren wurde die höchste Konzentration in Leber und Niere gemessen. Das Arzneimittel passiert die Plazentaschranke. Ob es in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt.

Biotransformation

Methocarbamol wird hauptsächlich in der Leber über Dealkylierung und Hydroxylierung abgebaut.

Clearance

Die Plasma-Clearance von Methocarbamol liegt bei gesunden Probanden zwischen 0,2 und 0,8 l/h/kg. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1 bis 2 Stunden. Methocarbamol wird überwiegend in Form von Glucuronid- und Sulfatkonjungaten seiner Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Ein kleiner Anteil wird über die Faeces ausgeschieden.

Ältere Patienten

Die Eliminationshalbwertszeit von Methocarbamol nimmt bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten leicht zu. Die Plasmaproteinbindung nimmt außerdem leicht ab (41–43 % gegenüber 46–50 %).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei 8 Patienten mit alkoholbedingter zirrhotischer Schädigung der Leber war die Gesamt-Clearance von Methocarbamol gegenüber den gesunden Testpersonen um etwa 70 % reduziert (11,9 l/h) und die Eliminationshalbwertszeit auf 3,38 Stunden (±1,62 h) erhöht, verglichen mit 1,11 Stunden (±0,27 h) bei gesunden Probanden. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen Methocarbamols lag bei 40 bis 50 % und damit unter dem bei gesunden Probanden gleichen Alters und Gewichts beobachteten Anteil (46–50 %).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Methocarbamol-Clearance ist auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz reduziert. Bei 8 Patienten mit Niereninsuffizienz, die sich einer Erhaltungshämodialyse unterzogen, war die Methocarbamol-Clearance im Vergleich zu gesunden Probanden um etwa 40 % reduziert, obwohl die Eliminationshalbwertszeit in beiden Gruppen ähnlich war (1,2 bzw. 1,1 Stunden).

Paracetamol

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Paracetamol nach oraler Anwendung beträgt 75–85 %. Es wird extensiv und schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden in Abhängigkeit von der Darreichungsform innerhalb von 0,5–2 Stunden erreicht. Arzneimittel welche die Magenentleerung verzögern, verzögern auch die Resorption von Paracetamol.

Verteilung

Das resorbierte Paracetamol wird gleichmäßig über den Körper verteilt, mit der geringsten Konzentration im Fettgewebe und der Cerebrospinalflüssigkeit. Der Grad der Plasmaproteinbindung beträgt 10 %. Nach 1 bis 3 Stunden wird die maximale Wirkung erreicht und die Wirkungsdauer beträgt 3 bis 4 Stunden.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Paracetamol durchläuft einen First-Pass-Effekt in der Leber, der einer linearen Kinetik folgt. Diese Linearität verschwindet jedoch, wenn Dosen über 2 g angewendet werden. Paracetamol wird im Wesentlichen in der Leber metabolisiert (90–95 %), und mehr als 90 % werden durch Konjugation seiner Hydroxylgruppe mit Glucuronsäure- und Sulfatgruppen verstoffwechselt. Allerdings werden 5 % der eingenommenen Dosis von Paracetamol durch Cytochrom P450 oxidiert und führen zur Bildung des Metaboliten N-Acetyl-para-Benzochinonimin (NAPQI), der für die Hepatotoxizität verantwortlich ist. Bei therapeutischen Paracetamol-Dosen wird die geringe Menge des produzierten NAPQI durch Konjugation mit reduziertem Glutathion (Sulfhydrylgruppendonator) problemlos entgiftet. Wenn die Glutathionspeicher um 70 % oder mehr reduziert sind, kann NAPQI nicht entgiftet werden, was zu einer zentrilobulären Nekrose führt. Bei hohen Dosen kann Paracetamol die üblichen Mechanismen der hepatischen Metabolisierung sättigen, sodass infolge der Glutathion-Abreicherung diese alternativen Stoffwechselwege genutzt werden, die hepatotoxische und möglicherweise nephrotoxische Metaboliten erzeugen.

Clearance

Paracetamol wird überwiegend im Urin als Glucuronsäurekonjugat und in geringerem Maße mit Sulfatgruppen ausgeschieden; weniger als 5 % werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1,5–3 Stunden; sie ist bei Überdosierung, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sowie bei älteren Patienten und Kindern verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Paracetamol

In therapeutischen Dosen hat Paracetamol keinen toxischen Effekt; nur in sehr hohen Dosen führt es zu zentrilobulären Lebernekrosen bei Menschen und Tieren. Bei sehr hohen Dosen Paracetamol kommt es zu Methhämoglobinämie und oxidativer Hämolyse bei Hund und Katze, aber sehr selten beim Menschen.

In Studien an Ratten und Mäusen zur akuten, subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol wurden gastrointestinale Läsionen, Veränderungen im Blutbild und degenerative Veränderungen des Leber- und Nierenparenchyms, einschließlich Nekrosen, beobachtet. Die Gründe für diese Veränderungen sind einerseits auf den Wirkmechanismus und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Beim Menschen wurde außerdem beobachtet, dass die Metaboliten anscheinend die toxischen Wirkungen und die entsprechenden Veränderungen in den Organen verursachen. Darüber hinaus sind sehr seltene Fälle von reversibler chronischer aktiver Hepatitis bei längerer Anwendung (z. B. 1 Jahr) therapeutischer Dosen beschrieben worden. Bei subtoxischen Dosen können innerhalb von 3 Wochen Behandlungsdauer Vergiftungserscheinungen auftreten. Daher ist Paracetamol nicht über längere Zeit oder in hohen Dosen anzuwenden.

Zusätzliche Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol in therapeutischen Dosen, d. h. im nicht-toxischen Dosisbereich. Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf tumorerzeugende Wirkungen bei nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor.

Paracetamol hat bei Ratten und Mäusen unter hepatotoxischen Dosen ein genotoxisches und kanzerogenes Potenzial (Leber- und Blasentumore) gezeigt. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass diese genotoxische und kanzerogene Wirkung mit Veränderungen im Metabolismus von Paracetamol bei hohen Dosen zusammenhängt und kein Risiko bei seiner klinischen Anwendung darstellt.

Studien zur chronischen Toxizität an Tieren zeigten, dass hohe Paracetamol-Dosen eine Hodenatrophie und eine Hemmung der Spermatogenese verursachen; die Bedeutung dieses Befundes für die Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt.

Methocarbamol

Die akute Toxizität von Methocarbamol ist vergleichsweise gering. Zeichen einer Intoxikation in tierexperimentellen Studien waren Ataxie, Katalepsie, Krämpfe und Koma. In tierexperimentellen Studien zur chronischen Toxizität wurden Effekte nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet. Es wurden keine Studien an Tieren zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Es liegen keine langfristigen tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials von Methocarbamol vor. Langzeituntersuchungen zur Abklärung eines kanzerogenen Potentials von Methocarbamol wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Stearinsäure

Maisstärke, vorverkleistert

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Povidon K 30

Glyceroldistearat (Typ I)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

20, 30 oder 50 Tabletten in einer PVC-Aluminium-Blisterpackung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Goodwill Pharma Nyrt.

Cserzy Mihály Utca 32

6724, Szeged

Ungarn

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 141942

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.12.2023

10. STAND DER INFORMATION

06.2025

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.