Dalbavancin Baxter 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dalbavancin Baxter 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält Dalbavancinhydrochlorid entsprechend 500 mg Dalbavancin.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml des Konzentrats 20 mg Dalbavancin.

Die verdünnte Infusionslösung muss eine endgültige Konzentration von 1 bis 5 mg/ml Dalbavancin aufweisen (siehe Abschnitt 6.6).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis cremefarbenes bis blassgelbes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Dalbavancin Baxter ist bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab der Geburt zur Behandlung akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI) indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Dalbavancin beträgt 1 500 mg verabreicht als einmalige Infusion in Höhe von 1 500 mg oder von 1 000 mg gefolgt von einer zweiten Dosis in Höhe von 500 mg eine Woche später (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Pädiatrische Patienten

Die empfohlene Dosis für Dalbavancin ist eine Einzeldosis und richtet sich nach Alter und Gewicht des Patienten.

Dalbavancin-Dosis bei pädiatrischen Patienten

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis 79 ml/min) nicht erforderlich. Eine Dosisanpassung ist bei erwachsenen Patienten, die regelmäßig eine Hämodialyse (3 Mal/Woche) erhalten, nicht erforderlich, und Dalbavancin kann ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Einschränkung der Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, die keine regelmäßige Hämodialyse erhalten, wird die empfohlene Dosis entweder auf 1 000 mg reduziert, angewendet als einmalige Infusion oder auf 750 mg gefolgt von 375 mg eine Woche später (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt nur ungenügende Informationen für eine Empfehlung zur Dosissanpassung für Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren mit Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m2 und für Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten mit einer Nierenfunktionsstörung, bei denen das Kreatinin im Serum ≥ das Zweifache der oberen Grenze des Normalwerts oder die Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/h betrug oder die dialysepflichtig. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Leberinsuffizienz

Es wird keine Dosisanpassung von Dalbavancin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) empfohlen. Bei der Verschreibung von Dalbavancin an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B und C) ist Vorsicht geboten, da keine Daten zur Bestimmung der geeigneten Dosierung vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Dalbavancin Baxter muss rekonstituiert und dann weiter verdünnt werden, bevor es als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten angewendet wird. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen

Dalbavancin sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Glykopeptiden mit Vorsicht angewendet werden, da Kreuzreaktionen auftreten können. Wenn eine allergische Reaktion gegen Dalbavancin auftritt, sollte die Anwendung abgebrochen und eine geeignete Behandlung der allergischen Reaktion eingeleitet werden.

Mit Clostridioides (früher Clostridium) difficile assoziierte Diarrhö

Antibakteriell-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis wurden im Zusammenhang mit der Anwendung fast aller Antibiotika berichtet und können im Schweregrad von mild bis lebensbedrohlich reichen. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Erwägung zu ziehen, bei denen während oder nach der Behandlung mit Dalbavancin eine Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Unter solchen Umständen sollten das Absetzen von Dalbavancin und der Einsatz von unterstützenden Maßnahmen zusammen mit der Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridioides (früher Clostridium) difficile in Erwägung gezogen werden. Diese Patienten dürfen niemals mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Peristaltik unterdrücken.

Infusionsbedingte Reaktionen

Dalbavancin Baxter muss über eine intravenöse Infusion mit einer Gesamtinfusionszeit von 30 Minuten angewendet werden, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Schnelle intravenöse Infusionen von antibakteriellen Glykopeptid-Wirkstoffen können Reaktionen hervorrufen, einschließlich Rötung des Oberkörpers, Urtikaria, Pruritus und/oder Hautausschlag. Das Anhalten oder Verlangsamen der Infusion kann zum Abklingen dieser Reaktionen führen.

Nierenfunktionsstörung

Die Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dalbavancin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min sind begrenzt. Basierend auf Simulationen ist bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung und einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min, die keine regelmäßige Hämodialyse erhalten, eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es gibt nur ungenügende Informationen für eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren mit Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m2 und für Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten mit einer Nierenfunktionsstörung, bei denen das Kreatinin im Serum ≥ das Zweifache der oberen Grenze des Normalwerts oder die Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/h betrug oder die dialysepflichtig waren.

Mischinfektionen

Im Fall von Mischinfektionen mit Verdacht auf Gram-negative Bakterien sollten Patienten außerdem mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) gegen Gram-negative Bakterien behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Unempfindliche Erreger

Der Gebrauch von Antibiotika könnte ein übermäßiges Wachstum nicht-sensibler Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, sollten geeignete Maßnahmen getroffen werden.

Einschränkung der klinischen Daten

Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dalbavancin, wenn mehr als zwei Dosen (im Abstand von einer Woche) angewendet werden, sind begrenzt. In den wichtigsten Studien zu ABSSSI waren die Arten der behandelten Infektionen beschränkt auf Zellulitis/Erysipel, Abszesse und Wundinfektionen. Es liegen keine Erfahrungen mit Dalbavancin zur Behandlung stark immungeschwächter Patienten vor.

Doping

Die Anwendung des Arzneimittels Dalbavancin Baxter kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Ergebnisse einer In-vitro-Rezeptor-Screening-Studie weisen nicht auf wahrscheinliche Wechselwirkungen mit anderen therapeutischen Zielen oder auf ein Potenzial für klinisch relevante pharmakodynamische Interaktionen hin (siehe Abschnitt 5.1).

Klinische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Dalbavancin wurden nicht durchgeführt. Potenzial anderer Arzneimittel zur Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Dalbavancin Dalbavancin wird in vitro nicht durch CYP-Enzyme metabolisiert, daher ist eine Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Dalbavancin bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Induktoren oder Hemmern unwahrscheinlich.

Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin ein Substrat für die hepatische Aufnahme und Effluxtransporter ist. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren dieser Transporter kann die Exposition gegenüber Dalbavancin erhöhen. Beispiele für solche Transporter-Inhibitoren sind verstärkte Protease-Inhibitoren, Verapamil, Chinidin, Itraconazol, Clarithromycin und Cyclosporin.

Potenzial von Dalbavancin zur Beeinträchtigung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Es wird erwartet, dass das Potenzial von Dalbavancin für Wechselwirkungen mit durch CYP-Enzyme metabolisierte Arzneimittel gering ist, da es in vitro weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP-Enzymen ist. Es liegen keine Daten zu Dalbavancin als Inhibitor von CYP2C8 vor. Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin ein Inhibitor von Transportern ist. Eine erhöhte Exposition gegenüber Transportersubstraten, die empfindlich für eine inhibierte Transporteraktivität sind, z. B. Statine und Digoxin, kann bei Kombination mit Dalbavancin nicht ausgeschlossen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Dalbavancin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Dalbavancin Baxter während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenziell zu erwartende Nutzen rechtfertigt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin in die Muttermilch übergeht. Dalbavancin wird jedoch von laktierenden Ratten in die Milch ausgeschieden und kann möglicherweise in die menschliche Muttermilch übergehen. Dalbavancin wird oral nicht gut resorbiert; Auswirkungen auf die gastrointestinale Flora oder auf die Mundflora eines gestillten Säuglings können jedoch nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen fortzusetzen/zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Dalbavancin Baxter fortzusetzen/zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben eine reduzierte Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Dalbavancin Baxter kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da bei einer geringen Anzahl von Patienten Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Phase-2/3-Studien erhielten 2 473 erwachsene Patienten Dalbavancin entweder als einmalige Infusion von 1 500 mg oder als Infusion von 1 000 mg gefolgt von 500 mg eine Woche später. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der mit Dalbavancin behandelten Patienten auftraten, waren Übelkeit (2,4 %), Diarrhö (1,9 %) und Kopfschmerzen (1,3 %) und im Allgemeinen leicht oder mittelschwer.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen (Tabelle 1)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Phase-2/3-Studien mit Dalbavancin beobachtet. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Kategorien der Häufigkeit wurden gemäß folgenden Konventionen abgeleitet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000).

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nebenwirkungen als Klasseneffekt

Ototoxizität wurde mit der Anwendung von Glykopeptiden (Vancomycin und Teicoplanin) in Verbindung gebracht; Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ototoxischen Arzneimittel, z, B. einem Aminoglykosid, erhalten, sind möglicherweise einem erhöhten Risiko ausgesetzt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Dalbavancin wurde in einer klinischen Studie der Phase 3 untersucht, an der 169 Kinder und Jugendliche im Alter von ab Geburt bis unter 18 Jahren mit ABSSSI (oder vermuteter oder bestätigter Sepsis, wenn sie weniger als 3 Monate alt waren) teilnahmen, die mit Dalbavancin behandelt wurden (91 Patienten, die mit einer Einzeldosis Dalbavancin behandelt wurden, sowie 78 Patienten, alle im Alter ab 3 Monaten, die ein Behandlungsschema mit zwei Dosen Dalbavancin erhielten). Von diesen 169 pädiatrischen Patienten waren 58 Jugendliche (12 Jahre und älter), 49 Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, 35 im Alter von 2 bis unter 6 Jahren, 17 im Alter von 3 Monaten bis unter 2 Jahren und 10 im Alter von unter 3 Monaten. Darüber hinaus wurde in einer offenen pharmakokinetischen Phase-1-Studie die Verabreichung einer Einzeldosis von Dalbavancin bei 8 Patienten im Alter von unter 3 Monaten untersucht. In diesen beiden klinischen Studien waren 18 Kinder unter 3 Monaten alt, darunter 3 Frühgeborene und 5 Neugeborene. Insgesamt waren die Sicherheitsergebnisse für Dalbavancin bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Österreich:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

A-1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung mit Dalbavancin vor, da in klinischen Studien keine dosislimitierende Toxizität beobachtet wurde. In Phase-1-Studien wurden gesunden Probanden Einzeldosen von bis zu 1 500 mg und kumulative Dosen von bis zu 4 500 mg über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen verabreicht, ohne dass Anzeichen von Toxizität oder Laborergebnisse von klinischer Bedeutung auftraten. In Phase-3-Studien wurden Patienten Einzeldosen von bis zu 1 500 mg verabreicht.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Dalbavancin sollte aus Beobachtung und allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen. Obwohl keine spezifischen Informationen über die Anwendung von Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung vorliegen, sollte beachtet werden, dass in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung weniger als 6 % der empfohlenen Dalbavancin-Dosis nach einer 3-stündigen Hämodialyse eliminiert wurden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Glykopeptid-Antibiotika, ATC-Code: J01XA04.

Wirkmechanismus

Dalbavancin ist ein bakterizides Lipoglykopeptid-Antibiotikum.

Sein Wirkmechanismus bei sensiblen Gram-positiven Bakterien beruht auf der Unterbrechung der Zellwandsynthese durch Bindung an das terminale D-Alanyl-D-Alanin des Stammpeptids im naszierenden Zellwandpeptidoglycan. Dies verhindert die Kreuzbindung (Transpeptidierung und Transglycosylierung) der Disaccharid-Untereinheiten und führt dadurch zum bakteriellen Zelltod.

Resistenzmechanismus

Alle Gram-negativen Bakterien sind inhärent resistent gegen Dalbavancin.

Die Resistenz gegen Dalbavancin bei Staphylococcus spp. und Enterococcus spp. wird durch VanA bewirkt, ein Genotyp, der zur Änderung des Zielpeptids in der naszierenden Zellwand führt. Basierend auf In-vitro-Studien wird die Wirksamkeit von Dalbavancin von anderen Klassen von Vancomycin-Resistenzgenen nicht beeinflusst.

Die MHK von Dalbavancin sind für Vancomycin-intermediäre Staphylokokken (VISA) höher als für vollständig Vancomycin-sensible Stämme. Wenn die Isolate mit höheren Dalbavancin-MHK stabile Phänotypen darstellen und mit der Resistenz gegenüber den anderen Glykopeptiden korrelieren, dann wäre der wahrscheinlichste Mechanismus eine Erhöhung der Anzahl von Glykopeptidzielen im naszierenden Peptidoglycan.

Kreuzresistenz zwischen Dalbavancin und anderen Antibiotikaklassen wurde bei In-vitro-Studien nicht beobachtet. Methicillin-Resistenz hat keinen Einfluss auf die Wirkung von Dalbavancin.

Wechselwirkungen mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen

Bei In-vitro-Studien wurde nach Tests mit 12 Spezies Gram-negativer Erreger kein Antagonismus zwischen Dalbavancin und anderen häufig verwendeten Antibiotika (d. h. Cefepim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Imipenem, Meropenem, Amikacin, Aztreonam, Ciprofloxacin, Piperacillin/Tazobactam und Trimethoprim/Sulfamethoxazol) beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für <INN> festgelegt und sind hier aufgeführt: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>

PK/PD-Verhältnis

Die bakterizide In-vitro-Wirkung gegen Staphylokokken ist zeitabhängig bei Serumkonzentrationen von Dalbavancin, die mit denen vergleichbar sind, die mit der empfohlenen Dosis beim Menschen erzielt wurden. Das In-vivo-PK/PD-Verhältnis von Dalbavancin für S. aureus wurden mit einem neutropenischen Tierinfektionsmodell untersucht. Die Untersuchung zeigte, dass die antibakterielle Wirkung von Dalbavancin am besten mit dem Verhältnis zwischen der Fläche unter der Kurve für ungebundene Plasmakonzentrationszeit und der minimalen Hemmkonzentration korrelierte (fAUC/MHK).

Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte Erreger

Die Wirksamkeit gegen die für ABSSSI aufgelisteten Erreger, die in vitro empfindlich gegenüber Dalbavancin waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae

• Streptococcus anginosus-Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius und S.

  constellatus).

Antibakterielle Wirkung gegen andere relevante Erreger

Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Erreger wurde nicht nachgewiesen, obwohl In-vitro-Studien darauf hindeuten, dass sie in Abwesenheit von erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Dalbavancin sind:

• Streptokokken der Gruppe G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

Kinder und Jugendliche

Dalbavancin wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ab Geburt bis < 18 Jahren mit ABSSSI oder vermuteter oder bestätigter Sepsis, wenn sie weniger als 3 Monate alt waren, in einer offenen, randomisierten, mit einer Vergleichstherapie kontrollierten klinischen Phase-3-Studie beurteilt. Die Studie umfasste 168 mit Dalbavancin behandelte Patienten (90 Patienten wurden mit einer Einzeldosis Dalbavancin behandelt und 78 Patienten, alle im Alter von 3 Monaten oder älter, wurden mit einem Dosierungsschema mit zwei Dosen Dalbavancin behandelt) und 30 mit dem Vergleichspräparat behandelte Patienten. 7 von 10 Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten wurden mit vermuteter oder bestätigter Sepsis eingeschlossen. Das primäre Ziel war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von Dalbavancin und das sekundäre Ziel die Beurteilung der Wirksamkeit und Pharmakokinetik. Die Wirksamkeit war ein deskriptiver Endpunkt. Die klinische Heilungsrate bei TOC (mITT) betrug 95,2 % (79/83) im Arm mit einer Einzeldosis von Dalbavancin, 97,3 % (72/74) im Arm mit zwei Dosen von Dalbavancin und 100 % (30/30) im Vergleichsarm.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wurde bei gesunden Probanden, Patienten und besonderen Patientengruppen untersucht. Die systemischen Expositionen gegenüber Dalbavancin ist nach Einzeldosen in einem Bereich von 140 bis 1 120 mg dosisproportional, was auf eine lineare Pharmakokinetik von Dalbavancin hinweist. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen, die bei gesunden Erwachsenen einmal wöchentlich für bis zu 8 Wochen (1 000 mg an Tag 1, gefolgt von bis zu 7 wöchentlichen 500 mg-Dosen) angewendet wurden, wurde keine Akkumulation von Dalbavancin beobachtet.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) betrug 372 Stunden (Bereich: 333 bis 405 Stunden) und ist nicht dosisabhängig. Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wird am besten mit einem 3-Kompartiment-Modell beschrieben (α- und β-Verteilungsphasen gefolgt von einer terminalen Eliminationsphase). Somit lag die Distributionshalbwertszeit (t_1/2β), die den größten Teil des klinisch relevanten Konzentrationszeitprofils ausmacht, im Bereich von 5 bis 7 Tagen und ist konsistent mit der einmal wöchentlichen Dosierung.

Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Dalbavancin nach dem Dosierungsschema mit zwei Dosen und dem Dosierungsschema mit einer Dosis sind in Tabelle 2 unten aufgelistet. Tabelle 2: Mittelwert (SD) der pharmakokinetischen Parameter von Dalbavancin für

Erwachsene unter Verwendung der populationsbasierten PK-Analyse¹

Die Plasmakonzentrationszeit von Dalbavancin nach dem Dosierungsschema mit zwei Dosen und dem Dosierungsschema mit einer Dosis ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Dalbavancin-Plasmakonzentrationen vs. Zeit bei einem typischen erwachsenen

ABSSSI-Patienten (Simulation unter Verwendung des populationsbasierten Pharmakokinetik-Modells) für das Dosierungsschema mit einer Dosis und das Dosierungsschema mit zwei Dosen

Verteilung

Die Clearance und das Verteilungsvolumen im Steady State bei gesunden Probanden und Patienten mit Infektionen sind vergleichbar. Das Verteilungsvolumen im Steady State war mit dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen vergleichbar. Dalbavancin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Dalbavancin beträgt 93 % und verändert sich nicht in Abhängigkeit der Arzneimittelkonzentration, Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 1 000 mg bei gesunden Probanden betrug die AUC in der Hautblasenflüssigkeit (gebundenes und ungebundenes Dalbavancin) ca. 60 % der Plasma-AUC an Tag 7 nach der Dosis.

Biotransformation

Im menschlichen Plasma wurden keine signifikanten Mengen von Metaboliten festgestellt. Die Metaboliten Hydroxy-Dalbavancin und Mannosyl-Aglykon wurden im Urin nachgewiesen (< 25 % der angewendeten Dosis). Die Stoffwechselwege, die für die Bildung dieser Metaboliten

Schema

— 1 500 mg, Tag 1

• – 1 000 mg, Tag 1 + 500 mg, Tag 8

Zeit (Tage)

verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert; jedoch sind aufgrund des relativ geringen Beitrags des Metabolismus zur Gesamtelimination von Dalbavancin keine Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln durch Hemmung oder Induktion des Metabolismus von Dalbavancin zu erwarten. Hydroxy-Dalbavancin und Mannosyl-Aglykon zeigen gegenüber Dalbavancin eine signifikant geringere antibakterielle Aktivität.

Elimination

Nach Anwendung einer Einzeldosis von 1 000 mg bei gesunden Probanden wurden durchschnittlich 19 % bis 33 % der angewendeten Dalbavancin-Dosis als Dalbavancin und 8 % bis 12 % als Hydroxy-Dalbavancin-Metabolit im Urin ausgeschieden. Etwa 20 % der angewendeten Dosis wurden mit den Fäzes ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Das pharmakokinetische Profil von Dalbavancin wurde bei 28 erwachsenen Patienten mit verschiedenen Graden von Nierenfunktionsstörung und bei 15 vergleichbaren Personen mit normaler Nierenfunktion untersucht. Nach einer Einzeldosis von 500 mg oder 1 000 mg Dalbavancin war die mittlere Plasmaclearance (CLT) bei Probanden mit leichter (CL_CR 50–79 ml/min), mittelschwerer (CL_CR 30–49 ml/min) und schwerer (CL_CR < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung um 11 %, 35 % bzw. 47 % im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion verringert. Die mittlere AUC bei Probanden mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min war ca. 2-mal höher. Die klinische Bedeutung der Verringerung der mittleren Plasma-CLT und des damit verbundenen Anstiegs der AUC_0–∞, die in diesen Studien zur Pharmakokinetik von Dalbavancin bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung festgestellt wurden, wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Dalbavancin bei Probanden mit einer Nierenkrankheit im Endstadium, die eine regelmäßige Nierendialyse (3 Mal/Woche) erhielten, war ähnlich wie bei den Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, und weniger als 6 % der angewendeten Dosis werden nach einer 3-stündigen Hämodialyse eliminiert. Dosierungsanweisungen bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung, siehe Abschnitt 4.2.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosisanpassung für Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min/1,73 m² zu empfehlen. Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten mit einer Nierenfunktionsstörung, bei denen das Kreatinin im Serum ≥ das Zweifache der oberen Grenze des Normalwerts oder die Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/h betrug oder die dialysepflichtig waren, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei den 18 pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten, die in die klinischen Studien aufgenommen wurden, lag die Spanne der normalisierten Kreatinin-Clearance (basierend auf der Schwartz-Gleichung am Krankenbett) zwischen 34 und 118 ml/min/1,73 m². Es liegen keine PK-Beobachtungdaten für pädiatrische Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Die prognostizierte mittlere AUC von Dalbavancin bei pädiatrischen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CL_CR ≤ 30 ml/min/1,73 m²) war etwa 13–30 % höher im Vergleich zu pädiatrischen Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mit derselben Dosis behandelt wurden, basierend auf populations-pharmakokinetischen Modellen.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wurde bei 17 Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz untersucht und mit 9 vergleichbaren gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Die mittlere AUC war bei Probanden mit leichter Leberinsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion unverändert; bei Probanden mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz war die mittlere AUC jedoch um 28 % bzw. 31 % verringert. Die Ursache und klinische Bedeutung der verminderten Exposition bei Probanden mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz sind unbekannt. Für Dosierungsanweisungen bei Probanden mit Leberinsuffizienz, siehe Abschnitt 4.2.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Dalbavancin bei gesunden Probanden oder Patienten mit Infektionen dokumentiert. Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Geschlechts wird nicht empfohlen.

Ältere Menschen

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin änderte sich mit dem Alter nicht signifikant; daher ist eine Dosisanpassung auf Grundlage des Alters nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Die Erfahrungen mit Dalbavancin bei älteren Menschen sind begrenzt: 276 Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren wurden in die klinischen Phase-2/3-Studien eingeschlossen, von denen 173 Dalbavancin erhielten. In klinischen Studien wurden Patienten im Alter von bis zu 93 Jahren aufgenommen.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wurde bei 219 pädiatrischen Patienten [Alter 4 Tage bis 17 Jahre, darunter ein frühgeborener Säugling (Gestationsalter 32 Wochen bis < 37 Wochen, n = 3) und Neugeborenen mit normalem Geburtstermin (Gestationsalter 37 bis 40 Wochen; n = 5)]. Die vom Modell prognostizierte mittlere Plasma-AUC0-120h von Dalbavancin bei frühgeborenen Säuglingen bei Geburt (Gestationsalter 32 Wochen bis < 37 Wochen) lag bei etwa 62 % des Werts für erwachsene Patienten, während die AUC0-120h bei älteren pädiatrischen Gruppen 84–96 % derjenigen bei erwachsenen Patienten betrug. In allen pädiatrischen Altersgruppen lag jedoch der Prozentsatz der Patienten, die die PK/PD-Ziele in Bezug auf die In vivo-Wirkung des Arzneimittels erreichten, bei einer MHK von bis zu 0,5 mg/l über 90 %.

Tabelle 3: Simulierter Mittelwert (SD) der pharmakokinetischen Parameter von Dalbavancin für pädiatrische Patienten und Erwachsene unter Verwendung der populationsbasierten PK-Analyse¹

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Dalbavancin-Toxizität wurde nach einer täglichen intravenösen Anwendung für eine Dauer von bis zu 3 Monaten bei Ratten und Hunden untersucht. Die dosisabhängige Toxizität umfasste Serumchemie und histologisch nachgewiesene Nieren- und Leberschäden, reduzierte Anzahl der roten Blutkörperchen und Reizung an der Injektionsstelle. Nur bei Hunden wurden dosisabhängig Infusionsreaktionen, charakterisiert durch Hautschwellung und/oder -rötung (nicht in Verbindung mit der Injektionsstelle), blasse Schleimhaut, Salivation, Erbrechen, Sedierung und mäßige Blutdruckabfälle und erhöhte Herzfrequenz, beobachtet. Diese Infusionsreaktionen waren vorübergehend (innerhalb von 1 Stunde nach der Anwendung abgeklungen) und wurden auf Histaminfreisetzung zurückgeführt. Bei heranwachsenden Ratten entsprach das Dalbavancin-Toxizitätsprofil dem Profil, das zuvor bei erwachsenen Tieren mit denselben Dosierungen (mg/kg/Tag) beobachtet wurde.

Studien zur reproduktiven Toxizität mit Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Bei Ratten zeigten sich bei Expositionen, die etwa um das 3-Fache über der klinischen Exposition lagen, eine verminderte Fruchtbarkeit und eine erhöhte embryonale Sterblichkeit, Reduzierungen des fetalen Gewichts und der Skelettossifikation sowie eine erhöhte neonatale Mortalität. Bei Kaninchen traten Aborte in Verbindung mit Toxizität beim Muttertier auf, wobei die Expositionen unterhalb des therapeutischen Bereichs für Menschen lagen.

Langzeitstudien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität hat sich Dalbavancin weder als mutagen noch als klastogen erwiesen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

Lactose-Monohydrat

Salzsäure 1N (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid 1N (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Natriumchlorid-Lösungen können eine Ausfällung verursachen und dürfen nicht zur Rekonstitution oder Verdünnung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenösen Lösungen gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Trockenes Pulver: 30 Monate

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung von Dalbavancin Baxter wurde sowohl für das rekonstituierte Konzentrat als auch für die verdünnte Lösung für 48 Stunden bei 25 °C und bei 2 - 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer der Aufbewahrung im gebrauchsfertigen Zustand und die Bedingungen vor Gebrauch verantwortlich, was normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C sind, außer wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare, transparente 53-ml-Durchstechflasche aus Glas zum Einmalgebrauch mit Chlorobutyl-Gummistopfen und rotem Aluminium Flip-Off-Verschluss.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Dalbavancin Baxter muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und anschließend mit 50 mg/ml (5 %) Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.

Die Durchstechflaschen mit Dalbavancin Baxter sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung

Die Rekonstitution und Verdünnung von Dalbavancin Baxter muss mittels aseptischer Technik erfolgen.

1. 1. Der Inhalt jeder Durchstechflasche muss rekonstituiert werden, indem langsam 25 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben werden.
2. 2. Nicht schütteln. Um ein Aufschäumen zu verhindern, die Durchstechflasche abwechselnd vorsichtig schwenken und umdrehen, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Die Rekonstitutionszeit kann bis zu 5 Minuten betragen.
3. 3. Das rekonstituierte Konzentrat in der Durchstechflasche enthält 20 mg/ml Dalbavancin. 4. Das rekonstituierte Konzentrat muss eine klare, farblose bis gelbe Lösung und frei von sichtbaren Partikeln sein.
4. 5. Das rekonstituierte Konzentrat muss mit 50 mg/ml (5 %) Glukose-Infusionslösung weiter verdünnt werden.
5. 6. Zum Verdünnen des rekonstituierten Konzentrats muss das entsprechende Volumen des 20-mg/ml-Konzentrats von der Durchstechflasche in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche, die 50 mg/ml (5 %) Glukose-Infusionslösung enthält, übertragen werden. Zum Beispiel: 25 ml des Konzentrats enthalten 500 mg Dalbavancin.
6. 7.

   Nach der Verdünnung muss die endgültige Konzentration der Infusionslösung 1 bis 5 mg/ml

   Dalbavancin betragen.

7. 8.

   Die Infusionslösung muss eine klare, farblose bis gelbe Lösung und frei von sichtbaren

   Partikeln sein.

8. 9. Wenn Verunreinigungen oder Verfärbungen beobachtet werden, muss die Lösung verworfen werden.

Dalbavancin Baxter darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenösen Lösungen gemischt werden. Natriumchlorid-Lösungen können eine Ausfällung verursachen und dürfen NICHT zur Rekonstitution oder Verdünnung verwendet werden. Die Kompatibilität des rekonstituierten Konzentrats von Dalbavancin Baxter wurde nur mit 50 mg/ml (5 %) Glukose-Infusionslösung nachgewiesen.

Wenn eine gemeinsame Infusionsleitung verwendet wird, um zusätzlich zu Dalbavancin Baxter weitere Arzneimittel anzuwenden, muss die Leitung vor und nach jeder Infusion von Dalbavancin Baxter mit einer Glukose-Infusionslösung (5 %) gespült werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Bei pädiatrischen Patienten kann die Dosis von Dalbavancin Baxter je nach Alter und Gewicht des Kindes bis zu einer Maximaldosis von 1 500 mg variieren. Die erforderliche Dosis rekonstituierter Dalbavancin-Lösung muss gemäß den obigen Anweisungen basierend auf dem Gewicht des Kindes von der Durchstechflasche in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche, die 50 mg/ml (5 %) Glukose-Infusionslösung enthält, übertragen werden. Die endgültige Dalbavancin-Konzentration der verdünnten Lösung muss 1 bis 5 mg/ml betragen.

Tabelle 4 unten enthält Informationen für die Vorbereitung einer Infusionslösung mit einer endgültigen Konzentration von 2 mg/ml oder 5 mg/ml (ausreichend für die meisten Szenarien) zur Anwendung über eine Spritzenpumpe zum Erzielen einer Dosis von 22,5 mg/kg bei pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 3 und 12 Monaten mit einem Gewicht zwischen 3 und 12 kg. Abweichende Konzentrationen können vorbereitet werden, die endgültige Konzentration muss jedoch im Bereich zwischen 1 und 5 mg/ml Dalbavancin liegen. Siehe Tabelle 4 zur Überprüfung der Berechnungen. Die angegebenen Werte sind Näherungswerte. Es muss beachtet werden, dass die Tabelle NICHT alle möglichen berechneten Dosen für jede Altersgruppe enthält, aber verwendet werden kann, um das ungefähre Volumen näherungsweise zu bestimmen und die Berechnung zu verifizieren.

Tabelle 4: Präparation von Dalbavancin Baxter (endgültige Infusionskonzentration von

2 mg/ml oder 5 mg/ml, zu verabreichen über eine Spritzenpumpe) für pädiatrische Patienten ab der Geburt bis zum Alter von 12 Monaten (Dosis: 22,5 mg/kg)

Entsorgung

Nicht verwendete Reste der rekonstituierten Lösung entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter Holding B.V.

Kobaltweg 49

3542 CE, Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 142902

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. September 2025

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2025

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.