Convulex 500 mg Retardtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Convulex 500 mg-Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Retardtablette enthält 500 mg Natriumvalproat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 70 mg Natrium pro Retardtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Weiße bis gebrochen weiße, ovale Retardtablette, mit Bruchrille und Prägung „CC5“ auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Convulex 500 mg-Retardtabletten werden angewendet bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung primär generalisierter, sekundär generalisierter und partieller epileptischer Anfallsformen.

Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproat bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Convulex-Retardtabletten sind eine Natriumvalproat-Formulierung, die Plasmaspitzen reduziert und den ganzen Tag über annähernd gleichbleibende Plasmaspiegel ermöglicht. Die erforderliche Tagesdosis richtet sich nach Alter und Körpergewicht. Die optimale Dosierung soll vor allem anhand der Anfallskontrolle bestimmt werden; Routinemessungen der Plasmaspiegel sind nicht erforderlich. Wenn jedoch keine ausreichende Anfallskontrolle erzielt werden kann oder der Verdacht auf Nebenwirkungen besteht, ist eine Methode zur Messung der Plasmakonzentrationen verfügbar, die hilfreich sein kann (siehe Abschnitt 5.2).

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramm verschrieben und abgegeben (Abschnitte 4.3 und 4.4).

Valproat ist vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis zu verschreiben, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Dosis ist in mindestens zwei Einzeldosen aufzuteilen (siehe Abschnitt 4.6).

Männer

Es wird empfohlen, dass Convulex von einem in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Epilepsie:

Monotherapie

Im Allgemeinen sind folgende Dosierungen angebracht:

Erwachsene

Initial werden 600 mg (5 - 10 mg/kg Körpergewicht) täglich verabreicht, dann schrittweise Dosiserhöhung um 5 - 10 mg/kg in 3- bis 7-tägigen Intervallen, bis Anfallsfreiheit erreicht ist. Im Allgemeinen liegt die dafür erforderliche Dosierung im Bereich von 1000 - 2000 mg (20 - 30 mg/kg Körpergewicht) täglich. Kann damit keine ausreichende Anfallskontrolle erzielt werden, ist eine weitere Erhöhung der Dosis auf bis zu 2500 mg pro Tag möglich.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder liegt die Initialdosis bei 10 - 20 mg Natriumvalproat pro kg Körpergewicht und die Erhaltungsdosis zwischen 20 und 30 mg pro kg; in Einzelfällen können auch Dosierungen über 40 mg/kg/Tag erforderlich sein. (Siehe auch Dosiertabelle zur Orientierung.)

Kinder ab 20 kg Körpergewicht

Die empfohlene Anfangsdosis für Convulex-Retardtabletten beträgt 300 mg pro Tag; anschließend wird die Dosis schrittweise in 3- bis 7-tägigen Intervallen erhöht, bis Anfallsfreiheit erreicht ist. Die dafür erforderliche Dosierung beträgt im Allgemeinen 20 - 30 mg/kg Körpergewicht täglich. Kann damit keine ausreichende Anfallskontrolle erzielt werden, ist eine weitere Dosissteigerung auf 35 mg/kg Körpergewicht pro Tag möglich. Bei Kindern, die Dosierungen von mehr als 40 mg/kg/Tag benötigen, sind klinisch-chemische und hämatologische Parameter regelmäßig zu kontrollieren.

Kinder unter 20 kg Körpergewicht

Für diese Patientengruppe soll wegen der erforderlichen Dosistitration eine andere Darreichungsform von Valproat verwendet werden.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Valproat kann bei älteren Patienten verändert sein. Die Dosierung soll sich nach der Anfallskontrolle richten (siehe auch Abschnitt 5.2).

Folgende Tagesdosen werden für Natriumvalproat empfohlen (Tabelle zur Orientierung):

Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es erforderlich sein, die Dosis zu verringern, oder bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, die Dosis zu erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Die Dosierung soll entsprechend der klinischen Überwachung des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosisanpassung soll sich bei diesen Patienten am klinischen Bild orientieren, da die Plasmaspiegel falsch interpretiert werden könnten (siehe Abschnitt 5.2).

Kombinationstherapie

Wird bei Patienten, die bereits mit anderen Antiepileptika behandelt werden, eine Therapie mit Convulex-Retardtabletten begonnen, muss die Dosierung der bestehenden Medikation langsam verringert werden. Die Therapie mit Convulex-Retardtabletten hat einschleichend zu erfolgen, wobei die Zieldosis nach etwa 2 Wochen erreicht werden soll. Wenn Convulex-Retardtabletten in Kombination mit Antiepileptika angewendet werden, die eine Induktion der Aktivität von Leberenzymen bewirken, wie z.B. Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin, kann eine Dosiserhöhung um 5 - 10 mg/kg/Tag erforderlich sein.

Nach Absetzen bekannter Leberenzyminduktoren kann unter Umständen auch mit einer verringerten Dosierung von Convulex-Retardtabletten eine ausreichende Anfallskontrolle aufrechterhalten werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Barbituraten ist vor allem bei Anzeichen von Sedierung (besonders bei Kindern) deren Dosis zu reduzieren.

Manische Episoden bei bipolaren Störungen:

Erwachsene

Die tägliche Dosis ist individuell vom behandelnden Arzt festzulegen und zu kontrollieren. Die initial empfohlene tägliche Dosis beträgt 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Valproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardformulierungen können ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die Dosis ist so schnell wie möglich zu steigern, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis ist an das klinische Ansprechen anzupassen, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell zu ermitteln.

Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1000 und 2000 mg Valproat. Patienten, die tägliche Dosierungen über 45 mg/kg Körpergewicht/Tag erhalten, sind sorgfältig zu überwachen.

Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung ist unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell anzupassen.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Convulex bei der Behandlung von manischen Episoden einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Zu Sicherheitsinformationen bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.8. Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Convulex-Retardtabletten sind ein- oder zweimal täglich einzunehmen. Die Tabletten sollen im Ganzen mit Flüssigkeit geschluckt und nicht zerrieben oder zerkaut werden. Falls zu Beginn oder während der Behandlung gastrointestinale Beschwerden auftreten, wird empfohlen, Convulex-Retardtabletten während oder nach Mahlzeiten einzunehmen (siehe Abschnitt 4.8).

4.3 Gegenanzeigen

Convulex-Retardtabletten sind in folgenden Fällen kontraindiziert:

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• bei akuter Hepatitis,
• bei chronischer Hepatitis,

• bei schweren Lebererkrankungen in der Familienanamnese, besonders, wenn sie auf

  Arzneimittel zurückzuführen sind (speziell auf Valproat),

• bei manifester schwerer Pankreasfunktionsstörung,
• bei hepatischer Porphyrie,

• bei Patienten mit bekannten Harnstoffzyklusstörungen (siehe Abschnitt 4.4), - bei Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen eines

  Kerngens verursacht sind, welches das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodiert, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung von Epilepsie

• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen

  Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

  Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Behandlung von bipolaren Störungen

• während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

  Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 4.6).

Convulex ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

Behandlung von Epilepsie

• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

  Schwangerschaftsverhütungsprogramms s werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Behandlung von bipolaren Störungen

• während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

  Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:

Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

• dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.
• dass die Gebärfähigkeit aller Patientinnen beurteilt wird.
• dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.

• dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die

  Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Informationen sind im Unterabschnitt „Empfängnisverhütung“ in diesem eingerahmten Warnhinweis zu finden).

• dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen)

  Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist.

• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um sicherzustellen, dass eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, möglich sind.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.
• dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.

• dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen

  Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

Mädchen

• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.

• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von

  Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

• Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles daran setzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen.

Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen. Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen.

Östrogenhaltige Arzneimittel

Die gleichzeitige Einnahme von östrogenhaltigen Arzneimittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Abschnitt 4.5). Die behandelnden Ärzte sollten die klinische Reaktion (Anfallskontrolle oder Stimmungssteuerung) überwachen, wenn sie östrogenhaltige Arzneimittel initiieren oder absetzen.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

Schwangerschaftsplanung

Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen(siehe Abschnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.

Schwangerschaft

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und alternative Optionen erwogen werden können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann (siehe Abschnitt 4.6).

Apotheker müssen sicherstellen,

• dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen.
• dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen.

Schulungsmaterial

Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat-Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen.

Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu verwenden.

Anwendung bei männlichen Patienten

Eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren (siehe Abschnitt 4.6) und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Es stehen Schulungsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung. Männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Meta-Analyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus. Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Leberfunktionsstörungen

Maßnahmen zur Früherkennung von Leberschäden

Routinemessungen von Leberfunktionsparametern sind vor Behandlungsbeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der ersten 6 Monate der Therapie, vor allem bei Patienten mit hohem Risiko und solchen mit Lebererkrankungen in der Anamnese, durchzuführen; diese Patienten sind engmaschig klinisch zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Leberfunktionstests sollten Thromboplastinzeit, Transaminasen und/oder Bilirubin und/oder Fibrinogen-Abbaustoffe einschließen. Zu Beginn kann eine Erhöhung der Transaminasen auftreten; diese ist üblicherweise vorübergehend und spricht auf Dosisreduktion an. Patienten mit abnormen biochemischen Parametern sind zusätzlich klinisch zu beurteilen und ihre Leberfunktionswerte (einschließlich Thromboplastinzeit) bis zur Normalisierung laufend zu kontrollieren. Eine deutlich verlängerte Thromboplastinzeit ist, vor allem wenn sie von weiteren einschlägigen Laborwertveränderungen (signifikante Abnahme von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren; erhöhte Bilirubinwerte und erhöhte Transaminasen) begleitet ist, ein Grund für eine Beendigung der Therapie.

Der behandelnde Arzt darf sich nicht ausschließlich auf die Laborparameter verlassen, da diese nicht notwendigerweise verändert sein müssen. Die Patientenvorgeschichte und der klinische Zustand sind essentiell für die klinische Untersuchung. Falls notwendig sind Dosisanpassungen in Erwägung zu ziehen.

Es ist zu berücksichtigen, dass die Leberenzyme in einzelnen Fällen vorübergehend erhöht sein können (auch ohne Leberfunktionsstörung), besonders zu Beginn der Behandlung. Leberfunktionsstörungen, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten beobachtet, die unter anderem Valproinsäure oder Natriumvalproat erhalten hatten. Die von diesem Risiko am stärksten betroffene Patientengruppe sind Kinder, besonders jene unter 3 Jahren die an schweren Anfallsformen leiden. Das Risiko einer Leberschädigung ist insbesondere bei einer Kombinationstherapie mit mehreren Antiepileptika oder bei Vorliegen einer organischen Gehirnerkrankung, geistiger Behinderung, angeborenen Stoffwechsel- und / oder degenerativen Erkrankungen erhöht. Bei dieser Patientengruppe ist eine Monotherapie vorzuziehen und besondere Vorsicht ist geboten.

Die meisten Fälle von Leberschäden traten in den ersten 6 Monaten der Therapie auf, vorwiegend zwischen der 2. und 12. Woche. Bei Kindern über 3 Jahren wurde eine signifikante Abnahme der Inzidenz beobachtet. Das Ergebnis dieser Erkrankungen kann tödlich sein. Die gleichzeitige Entwicklung von Hepatitis und Pankreatitis erhöht das Risiko für einen tödlichen Ausgang.

In den frühen Stadien einer Leberinsuffizienz ist die klinische Symptomatik hilfreicher für die Diagnosestellung als Laborbefunde.

Bei Verdacht auf schwere Leberfunktionsstörung oder Pankreasschädigung muss Valproat sofort abgesetzt werden. Vorsorglich sollten auch andere begleitende Arzneimittel abgesetzt werden, wenn sie aufgrund gemeinsamer Stoffwechselwege ähnliche Nebenwirkungen hervorrufen können. In Einzelfällen kann sich der klinische Zustand trotz der oben genannten Vorsichtsmaßnahmen verschlechtern.

Mögliche Symptome

Das Bewusstsein für die potenziellen klinischen Symptome ist für eine frühzeitige Diagnose unerlässlich. Die folgenden Symptome und Anzeichen, die einer Leberschädigung vorausgehen können, sollten insbesondere bei Risikopatienten berücksichtigt werden:

• Unspezifische Symptome eines plötzlichen Beginns, z.B. Asthenie, Appetitverlust,

  Unwohlsein, Ödeme, Anorexie, Lethargie und Benommenheit, manchmal verbunden mit wiederholtem Erbrechen und Bauchschmerzen, Gelbsucht;

• bei Patienten mit Epilepsie Wiederauftreten von Anfällen.

Bei Auftreten dieser Symptome soll das Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Die Patienten (bzw. deren Angehörige bei Kindern) sind anzuweisen, beim Auftreten derartiger Symptome sofort einen Arzt zu kontaktieren. In diesem Fall sind sofort klinische Untersuchungen und eine Beurteilung der Leberfunktion durchzuführen.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten etwaige gleichzeitig verabreichte Salicylate abgesetzt werden, da sie dem gleichen Metabolismus unterliegen und damit das Risiko eines Leberversagens erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Hämatologische Untersuchungen

Vor Beginn der Therapie und auch vor einer Operation sowie bei Hämatomen oder spontanen Blutungen sollten geeignete Bluttests (Blutbild, Thrombozytenzahl, Blutungszeit, Gerinnungstests) durchgeführt werden, um zu klären, ob ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen besteht (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten, wenn eine deutlich verlängerte Thromboplastinzeit (reduzierter Quick-Wert) mit anderen veränderten Laborergebnissen assoziiert ist, wie z.B. einem verringerten Fibrinogenspiegel, verminderten Gerinnungsfaktoren, erhöhtem Bilirubin oder erhöhten Leberenzymen.

Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse

Selten wurde vom Auftreten schwerer Pankreatitis berichtet, die auch tödlich verlaufen kann. Das Risiko eines tödlichen Ausgangs ist bei Kleinkindern am höchsten und verringert sich mit zunehmendem Alter. Mögliche Risikofaktoren für die Entstehung einer schweren Pankreatitis sind schwere Anfallsformen bzw. schwere neurologische Störungen bei gleichzeitiger antikonvulsiver Kombinationstherapie. Leberversagen mit Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Ausgangs. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten möglicher Anzeichen einer Pankreatitis (wie etwa Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen) unverzüglich den Arzt zu konsultieren. Bei diesen Patienten hat eine genaue medizinische Abklärung (einschließlich Bestimmung der Serumamylase) zu erfolgen; falls eine Pankreatitis diagnostiziert wird, ist Natriumvalproat abzusetzen. Patienten mit vorausgegangener Pankreatitis sind engmaschig klinisch zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Langzeittherapie

Bei einer Langzeittherapie zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Anzeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen (vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche, Bewegungsstörungen (Parkinsonismus, Dystonie, choreatiforme Dyskinesien), schwere Allgemeinveränderungen im EEG) (siehe Abschnitt 4.5).

Gewichtszunahme

Valproat führt sehr häufig zu Gewichtszunahme, die ausgeprägt und progredient sein kann. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn auf dieses Risiko aufmerksam zu machen und über geeignete Maßnahmen zu informieren, mit deren Hilfe die Gewichtszunahme möglichst gering gehalten werden kann.

Systemischer Lupus erythematodes

Valproat kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematodes induzieren oder einen bestehenden Lupus erythematodes verstärken. Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes sollte Valproat nur nach gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Schwere Hautreaktionen und Angioödem

Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und Angioödem wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Valproat berichtet. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Symptome schwerer Hautreaktionen oder eines Angioödems beobachtet werden, ist eine sofortige Abklärung erforderlich und die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Diagnose einer schweren Hautreaktion oder eines Angioödems bestätigt wird.

Hyperammoniämie

Die Behandlung mit Valproat kann eine Hyperammonämie verursachen. Daher sollten bei Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie oder einer Zunahme der Anfallshäufigkeit die Ammoniak- und Valproat-Serumspiegel bestimmt werden; möglicherweise muss die Valproat-Dosis reduziert werden. Bei Verdacht auf einen Enzymmangel des Harnstoffzyklus sollten wegen des Risikos einer durch Valproat induzierten Hyperammonämie vor Beginn der Behandlung Stoffwechseluntersuchungen durchgeführt werden.

Knochenmarkschäden

Patienten mit Knochenmarkschäden in der Anamnese sollten engmaschig überwacht werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Dosierung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen angepasst werden, da die alleinige Überwachung der Plasmakonzentrationen irreführend sein kann.

Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT-) II-Mangel

Patienten mit vorbestehendem Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT-) II-Mangel sollten vor einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse unter Valproat-Therapie gewarnt werden.

Kleinkinder unter 3 Jahren

Bei Kindern unter 3 Jahren wird eine Monotherapie mit Valproat empfohlen. Vor Beginn der Therapie muss der Nutzen einer antiepileptischen Behandlung gegen das Risiko einer Leberschädigung oder Pankreatitis abgewogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten muss bei diesen Patienten aufgrund des Risikos einer Hepatotoxizität vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schilddrüsenhormone

Abhängig von seiner Plasmakonzentration kann Valproat Schilddrüsenhormone aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und ihren Metabolismus erhöhen, was zur fälschlichen Diagnose einer Hypothyreose führen kann.

Diabetiker

Da Valproat überwiegend renal – teilweise in Form von Ketonkörpern – ausgeschieden wird, kann der Harntest zur Feststellung von Diabetes zu falsch-positiven Ergebnissen führen.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. Insbesondere wurde bei Patienten mit hereditären neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen berichtet.

An POLG-verwandte Erkrankungen ist zu denken bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen hat entsprechend der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Verschlimmerung der Krämpfe

Wie bei anderen Antiepileptika kann bei einigen Patienten unter Valproat anstelle einer Besserung zu einer reversiblen Verschlechterung der Krampfhäufigkeit und des Schweregrades (einschließlich Status epilepticus) oder zum Auftreten neuer Krampfarten kommen. Im Falle einer Verschlimmerung der Krämpfe sollten die Patienten angewiesen werden, sofort ihren Arzt aufzusuchen (siehe Abschnitt 4.8).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 70 mg Natrium pro Retardtablette, entsprechend 3,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von Valproat auf andere Arzneimittel

Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva, Benzodiazepine

Valproat kann die Wirkung anderer psychotroper Substanzen, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, verstärken; es empfiehlt sich daher eine sorgfältige medizinische Überwachung und gegebenenfalls Dosisanpassung. Die Kombination mit Clonazepam kann Absencen induzieren.

Lithium

Valproat beeinflusst die Serumkonzentrationen von Lithium nicht.

Alkohol

Valproat kann die Wirkungen von Alkohol verstärken. Daher ist Alkoholkonsum während der Behandlung mit Valproat zu vermeiden.

Phenobarbital

Valproat erhöht (über eine Hemmung des hepatischen Metabolismus) die Phenobarbital-Plasmakonzentration und kann dadurch, vor allem bei Kindern, zu Sedierung führen. Während der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie wird daher eine konsequente medizinische Überwachung und bei Auftreten von Sedierung eine unverzügliche Verringerung der Phenobarbitaldosierung empfohlen. Die Bestimmung der Plasmaspiegel von Phenobarbital kann erforderlich sein.

Primidon

Valproat erhöht die Primidonplasmaspiegel, wodurch es zu verstärkten Nebenwirkungen von Primidon (wie etwa Sedierung) kommen kann; derartige Symptome gehen bei längerfristiger Behandlung üblicherweise zurück. Besonders zu Beginn einer Kombinationsbehandlung empfiehlt sich eine sorgfältige medizinische Überwachung. Falls erforderlich, ist eine Dosisanpassung durchzuführen.

Phenytoin

Valproat bewirkt eine Senkung der Gesamt-Plasmakonzentration von Phenytoin. Darüber hinaus führt es zu einem Anstieg der freien Phenytoinanteile und dadurch möglicherweise zu Symptomen einer Überdosierung (Valproinsäure verdrängt Phenytoin aus der Plasma-proteinbindung und hemmt seinen hepatischen Metabolismus). Daher wird eine sorgfältige medizinische Überwachung empfohlen. Bei Bestimmung der Phenytoinplasmaspiegel sind besonders die freien Anteile zu berücksichtigen.

Carbamazepin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Valproat und Carbamazepin wurde über das Auftreten klinisch-toxischer Effekte berichtet, da Valproat die toxischen Wirkungen von Carbamazepin verstärken kann. Eine sorgfältige medizinische Überwachung empfiehlt sich besonders zu Beginn einer Kombinationsbehandlung; gegebenenfalls ist die Dosierung entsprechend anzupassen.

Lamotrigin

Valproat kann den Metabolismus von Lamotrigin verringern und zu einer Verlängerung seiner mittleren Halbwertszeit führen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung durchzuführen (Senkung der Lamotrigin-Dosis). Die kombinierte Anwendung von Lamotrigin und Valproat kann das Risiko von (schweren) Hautreaktionen, vor allem bei Kindern, erhöhen. Daher wird eine klinische Überwachung und Dosisreduktion von Lamotrigin (falls erforderlich) empfohlen.

Zidovudin

Valproat kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch es zu einer Verstärkung von dessen toxischen Wirkungen kommen kann.

Vitamin-K-abhängige Antikoagulanzien und Acetylsalicylsäure

Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ sowie der thrombozytenaggregationshemmende Effekt von Acetylsalicylsäure können infolge ihrer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung durch Valproinsäure erhöht sein. Häufige Kontrollen der Thromboplastinzeit während der oralen Antikoagulation sind angezeigt.

Temozolomid

Die gleichzeitige Anwendung von Temozolomid und Valproat kann die Temozolomid-Clearance geringfügig herabsetzen. Dies scheint jedoch klinisch nicht relevant zu sein.

Felbamat

Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50% erhöhen (durch Verringerung der durchschnittlichen Clearance von Felbamat um bis zu 16%). Die Dosierung muss entsprechend der klinischen Überwachung angepasst werden.

Diazepam

Bei gesunden Probanden wurde Diazepam von Valproat aus der Plasmaeiweißbindung verdrängt und seine Metabolisierung gehemmt. Bei Kombinationstherapie können die Konzentration des ungebundenen Diazepams erhöht und Plasmaclearance sowie Verteilungsvolumen des freien Diazepamanteils erniedrigt sein (um 25 bzw. 20%). Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Lorazepam

Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Lorazepam zu einer Verringerung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis zu 40%.

Topiramat, Acetazolamid

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat mit Topiramat und Acetazolamid wurde mit Enzephalopathie und / oder Hyperammonämie in Zusammenhang gebracht. Patienten sollten daher entsprechend überwacht werden.

Olanzapin

Valproat kann die Olanzapin-Plasmaspiegel reduzieren.

Rufinamid

Valproat kann dazu führen, dass die Plasmakonzentrationen von Rufinamid ansteigen. Dieser Effekt hängt von den Valproat-Plasmaspiegeln ab. Vorsicht ist besonders bei Kindern geboten, da diese Patientengruppe eher von dieser Interaktion betroffen ist.

Propofol

Valproat kann die Propofol-Blutkonzentration erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproat muss die Propofol-Dosis reduziert werden.

Nimodipin

Die gleichzeitige Behandlung mit Nimodipin und Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Nimodipin um 50% führen.

Clozapin

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clozapin kann das Risiko für eine Neutropenie und eine clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Clozapin erforderlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf beide Nebenwirkungen erforderlich.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Valproat

Enzyminduzierende Antiepileptika

Enzyminduzierende Antiepileptika (einschließlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) senken die Valproinsäurekonzentration im Plasma. Bei Kombinationstherapie sollte die Dosierung anhand der Blutspiegel angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat mit Phenytoin oder Phenobarbital können die Plasmaspiegel von Valproinsäure-Metaboliten ansteigen. Daher sollten Patienten, die mit diesen Substanzen kombiniert behandelt werden, engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer Hyperammonämie überwacht werden.

Felbamat

Die kombinierte Anwendung von Felbamat und Valproat verringert die Valproat-Clearance um 22 - 50% und kann somit den Valproat-Serumspiegel erhöhen. Die Valproat Dosierung sollte auf der Grundlage der Überwachung angepasst werden.

Mefloquin/Chloroquin

Vorsicht ist geboten, da sowohl Mefloquin als auch Chloroquin die Anfallsschwelle senken können. Darüber hinaus kann Mefloquin die Valproatspiegel senken und somit möglicherweise epileptische Anfälle während der kombinierten Therapie auslösen. Die Dosierung von Valproat muss möglicherweise angepasst werden.

Präparate mit ausgeprägter Proteinbindung

Arzneimittel mit einer hohen Proteinbindung, wie z.B. Acetylsalicylsäure, können Natrium-valproat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und den Anteil an freier Valproinsäure im Plasma erhöhen. Eine gleichzeitige Gabe von Natriumvalproat und Acetylsalicylsäure sollte bei Kindern unter 12 Jahren vermieden werden und darf bei Jugendlichen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden.

Cimetidin, Erythromycin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat mit Cimetidin oder Erythromycin können die Plasmaspiegel von Valproinsäure als Folge eines reduzierten Lebermetabolismus erhöht sein.

Carbapenem-Antibiotika (z. B. Panipenem, Meropenem, Imipenem)

Wenn Carbapene gleichzeitig verabreicht wurden, wurde über einen Abfall der Valproinsäure im Blut berichtet, was zu einem Abfall der Valproinsäurewerte um 60-100% innerhalb von etwa zwei Tagen führte. Aufgrund des schnellen Beginns und des Ausmaßes der Abnahme wird die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenem-Wirkstoffen bei Valproat-stabilisierten Patienten nicht als beherrschbar angesehen und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Behandlung mit dieser Gruppe von Antibiotika erforderlich ist, sollte eine engmaschige Überwachung der Valproinsäure-Blutspiegel durchgeführt werden. Rifampicin

Rifampicin kann die Valproinsäure-Blutspiegel senken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führt. Daher kann eine Valproat-Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin erforderlich sein.

Colestyramin

Colestyramin kann die Resorption von Valproat verringern.

Fluoxetin

Vorsicht ist geboten, da die gleichzeitige Anwendung von Fluoxetin den Serumspiegel von Valproinsäure verändern (erhöhen oder verringern) kann. Daher wird eine Überwachung des Serumspiegels von Valproinsäure empfohlen.

Protease-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat mit Proteasehemmern wie Lopinavir und Ritonavir kann dazu führen, dass die Werte der Valproinsäure-Metaboliten abnehmen.

Östrogenhaltige Arzneimittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva Östrogene sind Induktoren der UDP-Glukuronosyltransferase-Isoformen, die an der Valproat-Glukuronidierung beteiligt sind und können die Clearance von Valproat erhöhen, was zu einer verminderten Serumkonzentration von Valproat und möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Berücksichtigen Sie die Überwachung des Valproat Serumspiegels.

Im Gegensatz dazu hat Valproat keinen enzyminduzierenden Effekt. Dadurch verringert Valproat nicht die Wirksamkeit von östroprogestativen Wirkstoffen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva erhalten.

Metamizol

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat mit Metamizol, einem Induktor von metabolisierenden Enzymen, einschließlich CYP2B6 und CYP3A4, kann zu einer Verringerung des Plasmaspiegels von Valproat, sowie zu einer möglichen Abnahme der klinischen Wirksamkeit führen.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Metamizol und Valproat gleichzeitig verabreicht werden; klinisches Ansprechen und/oder Medikamentenspiegel sollen angemessen überwacht werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Bei kombinierter Anwendung von Natriumvalproat mit neueren Antiepileptika, deren pharmakodynamische Eigenschaften noch nicht hinreichend geklärt sind, ist Vorsicht geboten.

Potenziell hepatotoxische Arzneimittel, sowie Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken.

Da Valproat überwiegend in Form von Ketonkörpern über die Nieren ausgeschieden wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie / Leukopenie erhöhen.

Valproinsäure kann die Verdrängung von Schilddrüsenhormonen aus Proteinbindungsstellen verursachen und ihren Stoffwechsel fördern. Dies kann zu einer falschen Verdachtsdiagnose von Hypothyreose führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter

Behandlung von Epilepsie

• Valproat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung

• Valproat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, die

  Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Behandlung von biopolaren Störungen

• Valproat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

• Valproat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, die

  Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung durch eine Exposition im Mutterleib Bei Frauen ist Valproat sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem höheren Risiko für angeborene Missbildungen führt als eine Valproat-Monotherapie.

Es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Plazentaschranke passiert (siehe Abschnitt 5.2).

Teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Angeborene Missbildungen durch eine Exposition im Mutterleib

Daten aus einer Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73% der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95% KI: 8,16 - 13,29). Dies stellt ein höheres Risiko für schwerwiegende Missbildungen als in der Allgemeinbevölkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2 - 3% liegt. Das Risiko ist dosisabhängig, doch es lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den häufigsten Arten von Missbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie multiple Anomalien verschiedener Körpersysteme.

Die Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib kann durch Missbildungen des Ohres und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte Toxizität auf die Hörfunktion auch zu Hörstörung/Taubheit führen. Es wurden Fälle sowohl mit einseitiger als auch mit beidseitiger Taubheit oder Hörstörung beschrieben. Der Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet. Wenn der Ausgang berichtet wurde, erholte sich die Mehrheit der Betroffenen nicht.

Die Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib kann zu Augenfehlbildungen (einschließlich Kolobom, Mikrophthalmus) führen, die in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen gemeldet wurden. Diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen.

Neurologische Entwicklungsstörungen durch eine Exposition im Mutterleib Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30 - 40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7 - 10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine höhere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) auftreten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Östrogenhaltige Arzneimittel

Östrogenhaltige Arzneimittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, können die Clearance von Valproat erhöhen, was zu einer verminderten Serumkonzentration von Valproat und möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen kann (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant

Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es ist alles daran zu setzen, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.

Schwangere Frauen

Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Valproat zur Behandlung von bipolaren Störungen kontraindiziert. Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann. Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann. Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:

• Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen

  Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

• Auf eine Kombination mit anderen Antiepileptika verzichten. - Zusätzlich ist eine regelmäßige Kontrolle der Serumkonzentration vorzunehmen.

  Nach einer etwa gleichbleibenden Konzentration der freien Valproinsäure im ersten und zweiten Trimenon wurde im dritten Trimenon bis zum Geburtstermin ein Anstieg von freiem Valproat auf das Dreifache beobachtet.

• Valproat passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Serum höhere

  Konzentrationen als im maternalen Serum.

Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollen gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen. Eine Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Daten nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert.

Risiken für Neugeborene

• In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der

  Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hämorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde darüber hinaus über Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollen bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgeführt werden.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer

  Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet. - Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer

  Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfe und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Männer und das potenzielle Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden Eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeuropäischen Ländern weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden, mit einer gepoolten adjustierten Hazard Ratio (HR) von 1,50 (95 %-Konfidenzintervall: 1,09-2,07). Das adjustierte kumulative Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen lag zwischen 4,0 % und 5,6 % in der Valproat-Monotherapie-Gruppe gegenüber 2,3 % und 3,2 % in der kombinierten Lamotrigin/Levetiracetam-Monotherapie-Gruppe. Die Studie war nicht groß genug, um Zusammenhänge mit spezifischen Subtypen neurologischer Entwicklungsstörungen zu untersuchen und zu den Limitationen der Studie gehörten eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproat-Gruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat, nicht als belegt angesehen werden. Außerdem wurde in der Studie das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter die Behandlung mit Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, nicht untersucht (d. h. es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1% und 10% des mütterlichen Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Convulex verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Convulex zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitätsstörungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Die aus der Behandlung mit Convulex-Retardtabletten resultierende Anfallskontrolle befähigt in vielen Fällen die Patienten erst zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr. Die Patienten, die ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, sind jedoch darauf aufmerksam zu machen, dass vor allem bei antiepileptischer Kombinationstherapie oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Benzodiazepinen vorübergehend Benommenheit auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

* Diese unerwünschten Reaktionen wurden vorwiegend bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.

** Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Valproinsäure hemmt die sekundäre Phase der Thrombozytenaggregation, wodurch es zu einer Verlängerung der Blutungszeit und häufig zu Thrombozytopenie kommt. Diese Veränderungen treten zumeist bei Überschreiten der empfohlenen Dosierung auf und sind reversibel. Thrombozytopathie aufgrund eines Mangels an Faktor VIII/Willebrand-Faktor kann ebenfalls zu einer Verlängerung der Blutungszeit führen. Auch eine isolierte Abnahme des Fibrinogens kann auftreten.

Häufig kann eine leichte reversible Knochenmarksdepression auftreten. Falls es spontan zu Hämatomen oder Blutungen kommt, ist ein Absetzen der Medikation bis zur Klärung der Ursachen zu erwägen. Agranulozytose und gelegentlich Lymphozytose können auftreten. Selten wurde von Erythrozytenhypoplasie und Panzytopenie berichtet, häufig wurde von Leukopenie berichtet; das Blutbild normalisierte sich jedoch nach Behandlungsende wieder.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Eine Hyperammoniämie ohne Veränderung der Leberfunktionswerte kann auftreten. Isolierte, mittelgradige Hyperammoniämien können relativ häufig auftreten, sind üblicherweise vorübergehend und im Allgemeinen kein Grund für einen Therapieabbruch. Sie können jedoch von klinischen Symptomen wie Erbrechen, Ataxie und zunehmender Bewusstseinstrübung begleitet sein. Bei Auftreten derartiger Symptome ist Natriumvalproat abzusetzen. Auch über Hyperammoniämie mit neurologischen Begleitsymptomen wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4). In solchen Fällen werden weitere Untersuchungen empfohlen.

Eine Gewichtszunahme sollte genau überwacht werden, da dies ein Risiko für die Entwicklung des polyzystischen Ovarialsyndroms darstellen kann. Magersucht oder erhöhter Appetit können ebenfalls auftreten.

Psychiatrische Erkrankungen

Depression kann mit unbekannter Häufigkeit auftreten.

Die Vigilanz kann gesteigert werden. Diese Wirkung ist im Allgemeinen positiv, doch kann es gelegentlich auch zu Aggression, Hyperaktivität und Verhaltensauffälligkeit kommen.

Erkrankungen des Nervensystems

Von Parästhesien wurde berichtet. Tremor, Somnolenz, Ataxie und Schwindel können als vorübergehende und / oder dosisabhängige Nebenwirkungen auftreten. Von Sedierung wurde berichtet, zumeist bei Kombinationsbehandlung mit anderen Antiepileptika. Bei Monotherapie tritt diese Wirkung in seltenen Fällen in einem frühen Behandlungsstadium auf und ist im Allgemeinen vorübergehend. Von Lethargie, die sich unter Umständen bis zum Stupor und Verwirrung bis zu vorübergehender Bewusstlosigkeit (Enzephalopathie) steigern kann und manchmal von Halluzinationen oder Krampfanfällen begleitet ist, wurde berichtet. Derartige Wirkungen wurden häufig mit überhöhten Anfangsdosen, zu schneller Dosissteigerung oder gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika, vor allem Phenobarbital oder Topiramat, in Verbindung gebracht. Sie bildeten sich üblicherweise nach Absetzen der Medikation oder Dosissenkung zurück.

Eine Enzephalopathie kann kurz nach der Verabreichung von Valproat enthaltenden Arzneimitteln auftreten. Dieser Effekt ist nach Absetzen des Arzneimittels reversibel; seine Pathogenese bleibt unklar. In Verbindung mit diesem Effekt wurden erhöhte Ammoniumkonzentrationen und bei gleichzeitiger Anwendung von Phenobarbital erhöhte Phenobarbital-Konzentrationen berichtet (siehe Abschnitt 4.5).

Chronische Enzephalopathien mit neurologischen Symptomen und Störungen höherer kortikaler Funktionen können insbesondere bei höheren Dosen oder Polytherapie auftreten. Die Pathogenese dieser Effekte bleibt unklar.

Es wurde über das Auftreten reversibler extrapyramidaler Symptome einschließlich Parkinsonismus oder reversibler Demenz gemeinsam mit reversibler zerebraler Atrophie berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Über Tinnitus und Hörverlust (reversibel oder irreversibel) wurde berichtet, ein ursächlicher Zusammenhang wurde jedoch nicht festgestellt.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Pankreatitis kann auftreten (manchmal tödlich). Das Risiko ist bei Kindern, insbesondere unter Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, erheblich erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Es kann zu einer Appetitsteigerung kommen, und die Einnahme von Valproat führt sehr häufig zu Gewichtszunahme, die ausgeprägt und progredient verlaufen kann (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde auch von Gewichtsabnahme berichtet. Häufig kommt es zu Behandlungsbeginn zu leichten Irritationen im Magen-Darm-Bereich, zu Oberbauchbeschwerden oder zu Übelkeit. Derartige Erscheinungen können üblicherweise durch Einnahme von Convulex-Retardtabletten während oder nach einer Mahlzeit oder durch Verwendung der magensaftresistenten Convulex-Kapseln verhindert werden. Erbrechen, Diarrhoe, Anorexie und Obstipation können auftreten.

Leber und Gallenerkrankungen

Zu Therapiebeginn kann es zu einer vorübergehenden Erhöhung der Transaminasen kommen. Gelegentlich wurde nach Einnahme von Natriumvalproat über eine schwere Leberschädigung berichtet, manchmal mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4). Selten wurde über das Auftreten von Porphyrie berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Bei einigen Patienten wurde häufig vorübergehender Haarausfall festgestellt, der jedoch dosisabhängig ist. Das Haar beginnt üblicherweise innerhalb von 6 Monaten nachzuwachsen, kann aber danach gewellter sein.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Bei Patienten, die mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln über lange Zeit behandelt wurden, gibt es Berichte über verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen. Der Mechanismus, durch den valproinsäurehaltige Arzneimittel den Knochenmetabolismus beeinflussen, wurde noch nicht identifiziert.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten wurde im Zusammenhang mit Valproat-Behandlung über das Auftreten eines reversiblen Fanconi-Syndroms (proximale Tubulopathie, die zu metabolischer Azidose, Glykosurie, Aminoazidurie, Phosphaturie und Urikosurie führt) berichtet, dessen Entstehungsmechanismus noch nicht geklärt ist.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten kam es zu Gynäkomastie.

Untersuchungen

Gerinnungsfaktoren können verringert sein, abnormale Gerinnungstests (z.B. verlängerte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Thrombinzeit oder INR) sind möglich.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstörungen können vorkommen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Valproat bei Kindern und Jugendlichen ist vergleichbar mit dem von Erwachsenen, aber einige Nebenwirkungen sind schwerwiegender oder werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet. Insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern unter 3 Jahren besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschäden. Kleinkinder sind auch einem besonderen Risiko für Pankreatitis ausgesetzt. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Abschnitt 4.4). Psychiatrische Störungen wie Aggression, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörung, abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernstörung werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Es wurden Fälle von versehentlicher oder absichtlicher Überdosierung berichtet. Bei Plasmakonzentrationen bis zum 5- bis 6-fachen der maximalen therapeutischen Spiegel sind als Symptome lediglich Übelkeit, Erbrechen und Schwindel zu erwarten.

Bei massiver Überdosierung, d.h. bei Plasmakonzentrationen, die um 10- bis 20-mal höher sind als die maximalen therapeutischen Spiegel, kann es zu schwerer zentralnervöser Dämpfung und Atemdepression kommen.

Symptome

Zu den Symptomen und Anzeichen einer massiven Überdosierung gehören Koma, Muskelschwäche, Hyporeflexie / Areflexie, Miosis, eingeschränkte Atemfunktion, metabolische Azidose, Hypotonie und Kreislaufkollaps / Schock. Die Symptomatik kann allerdings stark variieren. Bei sehr hohen Plasmaspiegeln traten auch epileptische Anfälle auf (siehe auch Abschnitt 5.2). Über das Auftreten zerebraler Ödeme und intrakranieller Hypertonie wurde berichtet. Einzelne Fälle von massiver Überdosierung mit tödlichem Ausgang sind veröffentlicht. Aufgrund des in der Valproat-Formulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypernatriämie kommen.

Maßnahmen

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Die Behandlung einer Überdosierung sollte symptomatisch sein, einschließlich Aktivitäten zur Eliminierung des Wirkstoffs und Unterstützung von Vitalfunktionen:

Magenspülung (bis zu 10 bis 12 Stunden nach der Aufnahme) mit Aspirationsschutz und, falls erforderlich, unter intensivmedizinischer Überwachung.

Hämodialyse, Hämoperfusion und forcierte Diurese wurden erfolgreich eingesetzt, jedoch wird nur der freie Anteil an Valproinsäure (ca. 10%) eliminiert. Peritonealdialyse zeigt wenig Wirkung. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen hinsichtlich der Wirkung von Kohle-Hämoperfusion, totalem Plasma-Ersatz und Plasma-Transfusion vor. Daher wird eine intensive internistische Behandlung ohne besondere Entgiftungsmethode empfohlen, insbesondere bei Kindern, jedoch mit einer Überwachung des Wirkstoffspiegels. In einigen Fällen wurde Naloxon erfolgreich zur Verbesserung des Bewusstseinszustandes des Patienten eingesetzt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Fettsäurederivate

ATC-Code: N03A G01

Natriumvalproat ist ein Antikonvulsivum.

Als Wirkmechanismus wird am ehesten eine Verstärkung der inhibitorischen Wirkung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) durch eine Beeinflussung der weiteren Synthese bzw. Metabolisierung der GABA angenommen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Valproat wird gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100 %. Maximale Plasmaspiegel werden, abhängig von der Darreichungsform, nach ca. 1 - 6 Stunden erreicht. Mit Convulex-Retardtabletten werden maximale Plasmawerte im Mittel nach 6 - 14 Stunden erreicht. Steady-State-Plasmaspiegel werden innerhalb von 3 - 4 Tagen erreicht. Therapeutisch wirksame Plasmakonzentrationen liegen im Bereich von 40 - 100 mg/l (278 - 694 µmol/l). Eine große inter- und intraindividuelle Variabilität der Plasmaspiegel wurde beobachtet.

Verteilung

Die Valproinsäurebindung an Serumproteine beträgt etwa 80 - 95%. Bei Plasmaspiegeln über 100 mg/l erhöht sich der freie Anteil. Valproinsäure wird vorwiegend über die Blutbahn verteilt. Die Konzentration von Valproinsäure im Liquor cerebrospinalis ist vergleichbar mit der freien Valproinsäurekonzentration im Plasma. Valproinsäure passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über (1 - 10% der gesamten Serumkonzentration).

Biotransformation

Valproinsäure wird in der Leber metabolisiert, vor allem glucuronidiert. Durch Valproinsäure wird das Zytochrom-P450-Enzymsystem gehemmt.

Elimination

Valproinsäure wird vor allem renal in Form von Glucuronidaten ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 10 - 15 Stunden und ist bei Kindern deutlich kürzer, nämlich 6 - 10 Stunden.

Convulex-Retardtabletten sind eine Darreichungsform mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, die in pharmakokinetischen Studien weniger Fluktuation der Plasmakonzentrationen als andere etablierte konventionelle Darreichungsformen der Valproinsäure gezeigt hat. Bei Convulex-Retardtabletten korrelieren die pharmakologischen Effekte nicht unbedingt mit den gesamten oder freien (ungebundenen) Valproinsäurespiegeln im Plasma. Falls eine Messung von Plasmaspiegeln als notwendig erachtet wird, ist aufgrund der Pharmakokinetik von Convulex-Retardtabletten der Zeitpunkt der Blutabnahme von untergeordneter Bedeutung.

Spezielle Patientengruppen:

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik der Valproinsäure kann bei älteren Patienten aufgrund eines erhöhten Verteilungsvolumens und einer verminderten Proteinbindung verändert sein, wodurch der Anteil der freien Wirkstoffkonzentration steigen kann.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik der Valproinsäure kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wegen einer Verminderung der Proteinbindung, die zu einer Erhöhung der freien Konzentration der Wirksubstanz führt, verändert sein.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Zirrhose und Patienten, die vor kurzem an akuter Hepatitis erkrankt waren, zeigten sich signifikant verlängerte Eliminationshalbwertszeiten im Vergleich zu Patienten der Kontrollgruppe. Dies weist auf eine verminderte Clearance bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen hin.

Convulex-Retardtabletten sind in Bezug auf den Parameter AUC (mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) bioäquivalent mit anderen Retardformulierungen von Valproat. Pharmakokinetische Daten im Steady State zeigen, dass sowohl die maximale (C_max) als auch die minimale Plasmakonzentration (C_min) von Convulex-Retardtabletten innerhalb des therapeutisch wirksamen Bereichs liegen, der allgemein als Standard für Natriumvalproat gilt.

Ab einem Alter von 10 Jahren haben Kinder und Jugendliche ähnliche Valproat-Clearances wie Erwachsene. Bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren variiert die systemische Clearance von Valproat mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von 2 Monaten ist die Valproat-Clearance im Vergleich zu Erwachsenen verringert und direkt nach der Geburt am niedrigsten. In einer Überprüfung der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 1 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren ist die Valproat-Clearance um 50% höher als bei Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In chronischen Toxizitätsstudien mit Valproinsäure zeigte sich eine reduzierte Spermatogenese und Hodenatrophie bei Ratten und Hunden.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei erwachsenen Ratten und Hunden nach oraler Verabreichung einer Dosis von 1.250 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese und eine Abnahme des Hodengewichts festgestellt.

Bei jungen Ratten wurde eine Abnahme des Hodengewichts nur bei Dosen beobachtet, die die maximal tolerierte Dosis überstiegen (ab 240 mg/kg/Tag durch intraperitoneale oder intravenöse Verabreichung), ohne dass damit histopathologische Veränderungen einhergingen. Bei tolerierbaren Dosen (bis zu 90 mg/kg/Tag) wurden keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane festgestellt. Auf der Grundlage dieser Daten wurden jugendliche Tiere nicht als anfälliger für Hodenbefunde angesehen als erwachsene Tiere. Die Relevanz der Hodenbefunde für die pädiatrische Bevölkerung ist nicht bekannt. In einer Fertilitätsstudie an Ratten veränderte Valproat in einer Dosierung von bis zu 350 mg/kg/Tag die männliche Fortpflanzungsleistung nicht. Allerdings wurde männliche Unfruchtbarkeit als Nebenwirkung beim Menschen beobachtet (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8). Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial. In Studien zum karzinogenen Potential zeigte sich bei männlichen Ratten eine höhere Inzidenz subkutaner Fibrosarkome. Die Signifikanz dieser Beobachtungen für Menschen ist unbekannt. Valproinsäure erwies sich beim Tier als potentes Teratogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Citronensäure-Monohydrat

Ethylcellulose

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B) (enthält Sorbinsäure)

Talkum (gereinigt)

Siliciumdioxid-Hydrat

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ A & B) (enthält Sorbinsäure)

Talkum (gereinigt)

Carmellose-Natrium

Titandioxid (E 171)

Triethylcitrat

Vanillin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1. a) Braunglas-Tablettenbehältnis (hydrolytische Resistenz Klasse III, Ph. Eur.) mit weißem HDPE-Originalitäts-Schraubverschluss und weißem HDPE-Bruchring, in einer Außenverpackung aus Karton

bzw. alternativ

1. b) zylindrisches HDPE-Tablettenbehältnis mit LDPE-Originalitäts-Schnappverschluss mit LDPE-Bruchring und LDPE-Dichtlippe, in einer Außenverpackung aus Karton

Packungsgrößen: 30, 50, 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMER

1-24547

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. April 2006

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.