Sabril 500 mg lösliches Pulver - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sabril 500 mg lösliches Pulver

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel enthält 500 mg Vigabatrin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Weißes bis weißliches granuliertes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

In Kombination mit anderen Antiepileptika zur Behandlung von Patienten mit pharmakoresistenten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung, bei denen alle anderen adäquaten Arzneimittelkom­binationen nicht ausreichend wirksam waren oder nicht vertragen wurden.

Als Monotherapie zur Behandlung infantiler Spasmen (West-Syndrom).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Sabril sollte nur durch einen Spezialisten auf dem Gebiet der Epilepsie, der Neurologie oder der Neuropädiatrie eingeleitet werden. Die Folgebehandlungen sollten unter Überwachung eines Spezialisten auf dem Gebiet der Epilepsie, der Neurologie oder der Neuropädiatrie erfolgen.

Dosierung

Sabril wird ein- oder zweimal täglich vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen. Der Inhalt eines Beutels wird unmittelbar vor der Einnahme in Flüssigkeit (z. B. Wasser, Fruchtsaft oder Milch) gelöst.

Wurde nach einer ausreichenden Behandlungsdauer keine klinisch signifikante Besserung der Anfälle erreicht, soll die Vigabatrin-Behandlung nicht fortgeführt werden. Vigabatrin sollte dann unter enger medizinischer Überwachung stufenweise abgesetzt werden.

Die maximale Wirksamkeit wird normalerweise bei einer Dosierung von 2–3 g/Tag erreicht. Als Anfangsdosis wird in der Regel 1 g Vigabatrin pro Tag zusätzlich zur bisherigen medikamentösen Epilepsiebehandlung des Patienten gegeben. Abhängig vom klinischen Ansprechen und von der Verträglichkeit sollte anschließend die tägliche Dosis in wöchentlichen Abständen um 0,5 g erhöht werden. Die höchste empfohlene Dosis beträgt 3 g/Tag.

Es besteht keine direkte Korrelation zwischen Plasmakonzentration und Wirkung. Die Wirkdauer des Arzneimittels hängt eher von der Neusyntheserate der GABA-Transaminase ab als von der Wirkstoffkonzen­tration im Plasma (siehe auch Abschnitte 5.1 und 5.2).

Resistente partielle Epilepsie

Die empfohlene Anfangsdosis bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen beträgt 40 mg/kg/Tag. Bezogen auf das Körpergewicht, wird als Erhaltungsdosis empfohlen:

Körpergewicht: 10–15 kg 0,5–1 g/Tag

15–30 kg 1–1,5 g/Tag

30–50 kg 1,5–3 g/Tag

> 50 kg 2–3 g/Tag

Die jeweils empfohlene Maximaldosis sollte nicht überschritten werden.

Monotherapie bei infantilen Spasmen (West-Syndrom)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/kg/Tag. Diese kann erforderlichenfalls innerhalb einer Woche erreicht werden. Dosierungen von bis zu 150 mg/kg/Tag wurden gut vertragen.

Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Vigabatrin über die Nieren ausgeschieden wird, ist Vorsicht geboten, wenn das Arzneimittel älteren Patienten und vor allem Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min verabreicht wird. Eine Anpassung der Dosis oder der Häufigkeit der Einnahme sollte erwogen werden. Diese Patienten können bereits auf eine niedrigere Erhaltungsdosis ansprechen. Die Patienten sollten hinsichtlich Nebenwirkungen wie Sedierung und Verwirrtheit überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mit Ausnahme zur Behandlung infantiler Spasmen darf Sabril nicht zur Monotherapie eingesetzt werden.

Gesichtsfelde­inengungen wurden mit hoher Prävalenz (etwa % der Patienten) bei Patienten unter Behandlung mit Vigabatrin berichtet. Häufigkeiten, die in einer offenen klinischen Studie ermittelt wurden, werden in Abschnitt 5.1 angegeben. Sie traten meistens erst nach mehreren Monaten oder Jahren nach Beginn einer Vigabatrin-Behandlung auf. Die Gesichtsfelde­inengung kann ein beträchtliches Ausmaß annehmen. Die meisten der Patienten mit perimetrisch bestätigten Störungen zeigten keine klinischen Symptome. Deshalb kann diese Nebenwirkung nur durch systematische perimetrische Untersuchungen zuverlässig erkannt werden, die jedoch normalerweise erst bei Patienten ab einem Entwicklungsalter über neun Jahre durchgeführt werden können.

Eine speziell entwickelte Methode, die auf der Messung von visuell evozierten Potenzialen (VEP) basiert und mit welcher das periphere Sehvermögen bei Kindern im Alter ab drei Jahren getestet werden kann, ist auf Anfrage bei der Firma erhältlich. Derzeit ist diese Methode jedoch noch nicht im Hinblick auf die Erkennung von Vigabatrin-assoziierten Gesichtsfelde­inengungen validiert. Eine Elektroretinografie kann nützlich sein, sollte jedoch nur bei Erwachsenen, die nicht in der Lage sind, bei der Perimetrie zu kooperieren, oder nur bei sehr jungen Patienten eingesetzt werden (siehe „Gesichtsfelde­inengungen“).

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Gesichtsfelde­inengungen auch nach dem Absetzen von Vigabatrin irreversibel sind. Eine Verschlechterung der Gesichtsfelde­inengung nach Absetzen der Therapie kann nicht ausgeschlossen werden.

Aus diesem Grund sollte Vigabatrin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung im Vergleich zu alternativen Therapien eingesetzt werden.

Vigabatrin wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit bereits bestehender klinisch signifikanter Gesichtsfelde­inengung empfohlen.

Zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen sollten die Patienten zur Erkennung von Gesichtsfelde­inengungen und beeinträchtigter Sehschärfe einer systematischen Untersuchung unterzogen werden. Untersuchungen des Gesichtsfeldes und Sehtests sollten während der gesamten Behandlung in regelmäßigen Abständen von 6 Monaten erfolgen (siehe „Gesichtsfelde­inengungen und Sehschärfe“).

Basierend auf den verfügbaren Daten, kommt es meist zu einer konzentrischen Einengung des Gesichtsfeldes beider Augen, die gewöhnlich nasal stärker ausgeprägt ist als temporal. Im zentralen Gesichtsfeld (innerhalb 30° exzentrisch) wird häufig ein ringförmiger, nasaler Defekt beobachtet. Die Gesichtsfelde­inengungen bei mit Vigabatrin behandelten Patienten reichten von gering bis schwerwiegend. Schwerwiegende Fälle können durch Tunnelblick gekennzeichnet sein. Es wurde auch von Blindheit in schwerwiegenden Fällen berichtet.

Die meisten Patienten mit perimetrisch bestätigten Störungen hatten zuvor keine Beschwerden, auch nicht die Fälle, bei denen eine schwere Störung durch die Perimetrie festgestellt wurde. Es gibt Hinweise, dass die Gesichtsfelde­inengung selbst nach Absetzen von Vigabatrin irreversibel ist. Eine Verschlechterung der Gesichtsfelde­inengung nach Absetzen der Therapie kann nicht ausgeschlossen werden.

Gepoolte Daten aus Prävalenzstudien deuten darauf hin, dass bei % der mit Vigabatrin behandelten Patienten Gesichtsfelde­inengungen auftreten. Für Männer kann dieses Risiko höher sein als für Frauen. Häufigkeiten, die in einer offenen klinischen Studie ermittelt wurden, werden in Abschnitt 5.1 angegeben. Eine mögliche Verbindung zwischen dem Risiko einer Gesichtsfelde­inengung und dem Ausmaß der Vigabatrin-Exposition, sowohl hinsichtlich der Tagesdosis (1 g bis mehr als 3 g) als auch der Behandlungsdauer (am größten während der ersten 3 Jahre), wurde gezeigt.

Alle Patienten müssen vor Beginn der Behandlung mit Vigabatrin einer augenärztlichen Untersuchung, einschließlich einer Kontrolle des Gesichtsfeldes, unterzogen werden.

Geeignete Gesichtsfeldun­tersuchungen (Perimetrie) unter Verwendung standardisierter statischer Perimetrie (Humphrey oder Octopus) oder kinetischer Perimetrie (Goldmann) müssen vor Behandlungsbeginn und danach in sechsmonatigen Abständen während der gesamten Behandlungsdauer durchgeführt werden. Die statische Perimetrie ist die bevorzugte Methode zur Erkennung Vigabatrin-assoziierter Gesichtsfelde­inengungen.

Eine Elektroretinografie kann nützlich sein, sollte jedoch nur bei Erwachsenen eingesetzt werden, die nicht in der Lage sind, bei der Perimetrie zu kooperieren. Basierend auf den verfügbaren Daten, scheinen das erste oszillatorische Potenzial und die 30-Hz-Flicker-Antwort des Elektroretinogramms mit einer Vigabatrin-assoziierten Gesichtsfelde­inengung zu korrelieren. Diese Ergebnisse sind zeitlich verzögert und reduziert gegenüber normalen Werten. Derartige Veränderungen wurden bei mit Vigabatrin behandelten Patienten ohne Gesichtsfelde­inengung nicht beobachtet.

Während der Vigabatrin-Behandlung muss der Patient und/oder die Pflegeperson ausführlich über Häufigkeit und Auswirkungen der Gesichtsfelde­inengung aufgeklärt werden. Die Patienten müssen ausdrücklich darauf hingewiesen werden, jegliche neuen visuellen Probleme und Symptome, die mit Gesichtsfelde­inschränkungen in Verbindung stehen könnten, zu melden. Falls sich visuelle Symptome entwickeln, muss der Patient an einen Ophthalmologen überwiesen werden.

Wird in den Kontrollunter­suchungen eine Gesichtsfelde­inschränkung beobachtet, so sollte ein stufenweises Absetzen von Vigabatrin in Betracht gezogen werden. Entscheidet man sich zur Weiterführung der Behandlung, sollten perimetrische Kontrollunter­suchungen in kürzeren Abständen durchgeführt werden, um ein Fortschreiten der Erkrankung oder die das Sehvermögen schwächenden Defekte zu erkennen.

Vigabatrin sollte nicht gleichzeitig mit anderen retinotoxischen Arzneimitteln angewendet werden.

Eine Perimetrie ist bei Kindern mit einem Entwicklungsalter unter neun Jahren nur in seltenen Fällen möglich. Die Risiken der Behandlung müssen bei Kindern sehr sorgfältig gegen einen möglichen Nutzen abgewogen werden. Derzeit gibt es keine etablierte Methode zur Diagnose oder zum Ausschluss von Gesichtsfelde­inengungen bei Kindern, bei denen keine standardisierte Perimetrie durchgeführt werden kann. Eine speziell entwickelte Methode, die auf der Messung von visuell evozierten Potenzialen (VEP) basiert und mit welcher das periphere Sehvermögen bei Kindern im Alter ab drei Jahren getestet werden kann, ist auf Anfrage bei der Firma erhältlich. Derzeit ist diese Methode nicht zur Erkennung von Vigabatrin-assoziierten Gesichtsfelde­inengungen validiert. Zeigen die mit der Methode erzielten Ergebnisse ein normales zentrales Gesichtsfeld, jedoch eine fehlende periphere Response, so muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Vigabatrin überprüft und ein stufenweises Absetzen in Betracht gezogen werden. Auch ein intaktes peripheres Sehvermögen schließt die Entwicklung einer Gesichtsfelde­inengung nicht aus. Eine Elektroretinografie kann nützlich sein, sollte jedoch nur bei Kindern unter drei Jahren durchgeführt werden.

Die Häufigkeit einer verminderten Sehschärfe bei Patienten, die mit Vigabatrin behandelt wurden, ist unbekannt. Netzhauterkrankung, Seheintrübung, Optikusatrophie oder optische Neuritis können zu einer Verminderung der Sehschärfe führen (siehe Abschnitt 4.8). Die Sehschärfe sollte während augenärztlicher Konsultationen, vor Beginn der Vigabatrin-Behandlung und in Abständen von 6 Monaten während der Behandlung, ermittelt werden.

Aufgrund der Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen zur Sicherheit (siehe Abschnitt 5.3) wird empfohlen, mit Vigabatrin behandelte Patienten hinsichtlich unerwünschter Wirkungen auf neurologische Funktionen streng zu überwachen.

In seltenen Fällen wurden enzephalopathische Symptome wie starke Sedierung, Stupor und Verwirrtheit in Verbindung mit unspezifischer Verlangsamung im EEG kurz nach Therapiebeginn mit Vigabatrin beschrieben. Risikofaktoren dafür schließen höhere Anfangsdosen als die empfohlenen, eine raschere Dosiserhöhung mit höheren Dosissteigerungen als empfohlen und Niereninsuffizienz ein. Diese Ereignisse waren nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen von Vigabatrin reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von abnormalen Hirn-MRT-Befunden berichtet, v. a. bei jungen Kindern, die aufgrund von infantilen Spasmen mit hohen Dosen Vigabatrin behandelt wurden. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist gegenwärtig nicht bekannt. Darüber hinaus wurde über Fälle von intramyelinischen Ödemen (IME) berichtet, insbesondere bei Kleinkindern, die gegen infantile Spasmen behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3). Es wurde berichtet, dass IME nach dem Absetzen des Arzneimittels reversibel sind, und es wird daher empfohlen, Vigabatrin schrittweise abzusetzen, wenn IME beobachtet werden.

Bewegungsstörungen einschließlich Dystonie, Dyskinesie und Hypertonus wurden bei Patienten, die aufgrund von infantilem Spasmus behandelt werden, beschrieben. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Vigabatrin sollte individuell erhoben werden. Sollten neue Bewegungsstörungen während der Behandlung mit Vigabatrin auftreten, müssen Überlegungen angestellt werden, die Dosis zu reduzieren oder sukzessive die Behandlung zu beenden.

Wie bei anderen Antiepileptika kann bei einigen Patienten die Anfallshäufigkeit erhöht sein oder es können unter Vigabatrin neue Anfallstypen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Phänomene können ebenfalls die Folge einer Überdosierung oder einer Verringerung der Plasmakonzentra­tionen gleichzeitig verabreichter, anderer antiepileptischer Arzneimittel oder ein paradoxer Effekt sein.

Wie bei anderen Antiepileptika kann ein plötzliches Absetzen einen Rebound-Effekt hervorrufen. Muss bei einem Patienten die Vigabatrin-Behandlung abgesetzt werden, so wird eine stufenweise Dosisreduzierung über einen Zeitraum von zwei bis vier Wochen empfohlen.

Vigabatrin muss bei Patienten mit Psychosen, Depressionen oder Verhaltensstörungen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.

Psychiatrische Störungen (z. B. Agitation, Depression, anormales Denken, paranoide Reaktionen) wurden während der Behandlung mit Vigabatrin beschrieben. Diese Ereignisse traten sowohl bei Patienten mit als auch bei solchen ohne frühere psychiatrische Störungen auf und waren üblicherweise nach Reduzierung der Dosis oder stufenweisem Absetzen von Vigabatrin reversibel.

Suizidgedanken und -verhalten

Suizidgedanken und -verhalten wurden bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse von randomisierten placebokontro­llierten Studien mit Antiepileptika zeigte ein gering erhöhtes Risiko von Suizidgedanken und -verhalten (siehe Abschnitt 5.1). Der Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt, und verfügbare Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Vigabatrin nicht aus.

Patienten müssen daher auf Anzeichen von Suizidgedanken und -verhalten überwacht werden, und eine entsprechende Therapie muss in Betracht gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sind anzuweisen, unverzüglich medizinischen Rat zu suchen, wenn Anzeichen von Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Da Vigabatrin über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min und bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Diese Patienten sollten hinsichtlich Nebenwirkungen wie Sedierung und Verwirrtheit engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Berücksichtigung von Wechselwirkungen

Die gemeinsame Verabreichung von Vigabatrin und Clonazepam kann den sedativen Effekt verschlimmern (siehe Abschnitt 4.5). Die Notwendigkeit der gemeinsamen Verabreichung muss sorgfältig bewertet werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Vigabatrin weder metabolisiert noch an Proteine gebunden wird und kein Induktor des hepatischen Cytochrom-P450-Enzymsystems ist, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich. In kontrollierten klinischen Studien wurde jedoch eine allmähliche Abnahme der Phenytoin-Plasmakonzentra­tionen von 16–33 % beobachtet. Die genaue Art dieser Wechselwirkung ist derzeit nicht geklärt, jedoch ist in den meisten Fällen eine therapeutische Signifikanz unwahrscheinlich.

Die Plasmakonzentra­tionen von Carbamazepin, Phenobarbital und Natriumvalproat wurden ebenfalls in den kontrollierten klinischen Studien untersucht, jedoch wurden keine signifikanten Wechselwirkungen festgestellt.

Vigabatrin kann zu einer Abnahme der Plasmaaktivität der Alanin-Aminotransferase (ALT) führen und in geringerem Ausmaß zu jener der Aspartat-Aminotransferase (AST). Das Ausmaß der ALTSuppression variierte zwischen 30 und 100 %. Daher ist die quantitative Bestimmung dieser Leberwerte bei Patienten, die Vigabatrin erhalten, unzuverlässig (siehe Abschnitt 4.8).

Vigabatrin kann den Aminosäuregehalt im Urin erhöhen, was möglicherweise zu einem falsch positiven Test für bestimmte seltene, genetisch bedingte Stoffwechseler­krankungen (z. B. Alphaaminoadi­pinaceturie) führen kann.

Die gemeinsame Verabreichung von Vigabatrin und Clonazepam kann den sedativen Effekt verschlimmern (siehe Abschnitt 4.4).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko in Bezug auf Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen

Bei den Nachkommen von Frauen, die mit Antiepileptika behandelt wurden, ist die Prävalenz der Missbildung zwei- bis dreimal größer als bei der allgemeinen Population. Am meisten wurde von Lippenspalte, kardiovaskulären Defekten und Neuralrohrdefekten berichtet. Eine Polytherapie kann mit einem höheren Risiko für kongenitale Missbildungen verbunden sein als eine Monotherapie; daher ist es maßgeblich, wenn möglich, eine Monotherapie durchzuführen.

Die Beratung durch einen Facharzt muss für alle Patienten, die eine Schwangerschaft beginnen könnten oder sich im gebärfähigen Alter befinden, gewährleistet werden. Die Notwendigkeit einer antiepileptischen Behandlung muss neu bewertet werden, wenn eine Patientin eine Schwangerschaf­t plant.

Wenn eine Patientin schwanger wird, darf die wirksame antiepileptische Therapie nicht plötzlich unterbrochen werden, da sich eine Verschlechterung der Erkrankung nachteilig auf Mutter und Fötus auswirken kann.

Risiko im Hinblick auf Vigabatrin

Basierend auf den Daten von Schwangeren, die mit Vigabatrin behandelt wurden, verfügbar von spontanen Berichten, wurde von abnormalen Auswirkungen (kongenitale Missbildungen oder spontanem Abort) bei den Nachkommen von Müttern, die mit Vigabatrin behandelt wurden, berichtet. Es kann aufgrund der limitierten Daten und der Kombination mit Antiepileptika keine eindeutige Schlussfolgerung gezogen werden, ob Vigabatrin, wenn es während der Schwangerschaft eingenommen wird, ein erhöhtes Risiko für Missbildungen hervorruft.

In Studien an Tieren zeigte sich eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Sabril darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Vigabatrin.

Es gibt begrenzte Daten über das mögliche Auftreten von Gesichtsfelde­inengungen bei Kindern, die im Uterus gegenüber Vigabatrin exponiert waren.

Stillzeit

Vigabatrin tritt in die Muttermilch über. Es gibt nur unzureichende Informationen über den Effekt von Vigabatrin auf Neugeborene/Kinder. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen beendet oder ob auf eine Therapie mit Sabril verzichtet wird, unter der Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und der Therapie für die Frau.

Fertilität

Fertilitätsstudien mit Ratten zeigten keinen Effekt auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Generell gilt, dass Patienten mit unkontrollierter Epilepsie nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen dürfen, die potenziell gefährdend sind. Da Benommenheit in den klinischen Untersuchungen mit Sabril beobachtet wurde, sollten die Patienten bei Therapiebeginn darauf hingewiesen werden.

In Verbindung mit Sabril wurde häufig über Gesichtsfelde­inengungen, die die Fähigkeit zum Autofahren und Bedienen von Maschinen signifikant herabsetzen können, berichtet. Die Patienten sollten auf das Vorliegen einer Gesichtsfelde­inengung untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Auto fahren, Maschinen bedienen oder andere Aufgaben mit erhöhtem Risiko durchführen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Geringfügige bis schwere Gesichtsfelde­inengungen wurden bei Patienten, die Vigabatrin erhielten, häufig beobachtet. Schwere Fälle sind potenziell behindernd. Sie treten meist nach mehreren Monaten oder Jahren einer Vigabatrin-Behandlung auf. Gepoolte Daten aus Prävalenzstudien deuten darauf hin, dass es bei % der mit Vigabatrin behandelten Patienten zu einer Gesichtsfelde­inengung kommt (siehe auch Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten klinischen Studien traten bei ca. 50 % der Patienten während der Vigabatrin-Behandlung Nebenwirkungen auf. Bei Erwachsenen betrafen diese meistens das zentrale Nervensystem, z. B. Sedierung, Benommenheit, Müdigkeit und Konzentration­sschwierigkei­ten. Bei Kindern kommt es hingegen häufig zu Exzitation und Agitation. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen ist im Allgemeinen zu Behandlungsbeginn höher und nimmt allmählich ab.

Wie bei anderen Antiepileptika kann es unter Vigabatrin bei einigen Patienten zu einer Erhöhung der Anfallshäufigkeit, einschließlich des Status epilepticus, kommen. Patienten mit myoklonischen Anfällen dürften dazu besonders neigen. In seltenen Fällen kann es zu einem neuen myoklonischen Anfall und der Verschlechterung eines bestehenden Myoklonus kommen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Über psychiatrische Reaktionen wurde während der Vigabatrin-Behandlung berichtet. Diese Reaktionen traten sowohl bei Patienten mit als auch bei solchen ohne frühere psychiatrische Störungen auf und waren üblicherweise nach Reduzierung der Dosis oder stufenweisem Absetzen von Vigabatrin reversibel (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien waren Depressionen eine häufige psychiatrische Reaktion, erforderten jedoch nur selten das Absetzen von Vigabatrin.

In seltenen Fällen wurden enzephalopathische Symptome wie starke Sedierung, Stupor und Verwirrtheit in Verbindung mit unspezifischer Verlangsamung im EEG kurz nach Therapiebeginn mit Vigabatrin beschrieben. Diese Reaktionen waren nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen von Vigabatrin vollständig reversibel (siehe Abschnitt 4.4).

Labordaten zeigen, dass Vigabatrin keine renale Toxizität besitzt. Abnahmen der ALT- oder ASTWerte, die als Ergebnis der Inhibition dieser Aminotransferasen durch Vigabatrin gewertet werden, wurden beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Exzitation, Agitation.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website:

anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Über Überdosierungen mit Vigabatrin wurde berichtet. Die eingenommene Dosis lag in den meisten Fällen zwischen 7,5 und 30 g; es wurden jedoch bis zu 90 g eingenommen. In knapp der Hälfte der betreffenden Fälle wurden mehrere Arzneimittel eingenommen. Die am häufigsten genannten Symptome waren Benommenheit oder Koma.

Andere, weniger häufig genannte Symptome waren Vertigo, Kopfschmerzen, Psychosen, Atemdepression oder Apnoe, Bradykardie, Hypotonie, Agitation, Gereiztheit, Verwirrtheit, anormales Verhalten und Sprachstörungen. Keine der Überdosierungen führte zum Tod.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten ergriffen werden. Maßnahmen zur Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels sollten in Betracht gezogen werden. In einer In-vitro-Studie zeigte sich keine signifikante Absorption von Vigabatrin durch Aktivkohle. Die Effizienz einer Hämodialyse zur Behandlung der Vigabatrin-Überdosierung ist nicht bekannt. In vereinzelten Fallberichten über Patienten mit Nierenversagen, die Vigabatrin in therapeutischen Dosen erhielten, reduzierte die Hämodialyse die Vigabatrin-Konzentration im Plasma um 40 bis 60 %.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika,

ATC-Code: N03AG04.

Wirkmechanismus

Vigabatrin ist ein Antiepileptikum mit einem definierten Wirkmechanismus. Die Behandlung mit Vigabatrin führt zu einer Erhöhung der GABA-Konzentration (Gammaaminobut­tersäure), dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Gehirn. Ursache dafür ist, dass Vigabatrin als selektiver irreversibler Inhibitor der GABA-Transaminase des für den GABA-Abbau verantwortlichen Enzyms entwickelt wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Kontrollierte klinische Langzeitstudien haben gezeigt, dass Vigabatrin erfolgreich als Zusatztherapie bei Epilepsiepatienten, die mit einer konventionellen Therapie nicht befriedigend eingestellt werden konnten, eingesetzt werden kann. Dies ist bei Patienten mit fokalen Anfällen besonders ausgeprägt.

Die Epidemiologie von Gesichtsfelde­inengungen bei Patienten mit refraktären fokalen Anfällen wurde in einer offenen, multizentrischen, vergleichenden, in parallelen Gruppen geführten Phase-IV-Studie untersucht. In der Studie waren 734 Patienten mit einem Mindestalter von 8 Jahren und refraktären fokalen Anfällen, die seit mindestens einem Jahr bestanden, eingeschlossen.

Die Patienten wurden in 3 Behandlungsgrup­pen eingeteilt: Patienten, die aktuell mit Vigabatrin behandelt wurden (Gruppe I), Patienten, die zu einem früheren Zeitpunkt Vigabatrin erhalten hatten (Gruppe II), und Patienten, die nie Vigabatrin erhalten hatten (Gruppe III).

Die Tabelle zeigt die wesentlichen Ergebnisse zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie sowie bei der ersten und letzten Untersuchung der auswertbaren Population (n = 524):

2Mittlere Behandlungsdauer: 20,6 Monate, mittlere Tagesdosis 1,39 g.

3Mittlere Behandlungsdauer: 48,8 Monate, mittlere Tagesdosis 2,10 g.

4Mittlere Behandlungsdauer: 23,0 Monate, mittlere Tagesdosis 2,18 g.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Vigabatrin ist eine wasserlösliche Substanz, die im Gastrointesti­naltrakt rasch und vollständig resorbiert wird. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf das Ausmaß der VigabatrinResor­ption. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) beträgt ungefähr 1 Stunde.

Verteilung

Vigabatrin wird gut verteilt, wobei das scheinbare Verteilungsvolumen etwas über dem der gesamten Körperflüssigkeit liegt. Eine Bindung an Plasmaproteine ist vernachlässigbar. Die Konzentrationen im Plasma und in der Zerebrospinal­flüssigkeit korrelieren linear mit der Dosis innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs.

Biotransformation

Vigabatrin wird nicht signifikant metabolisiert. Es konnten im Plasma keine Metaboliten identifiziert werden.

Elimination

Vigabatrin wird renal mit einer terminalen Halbwertszeit von 5–8 Stunden ausgeschieden. Die orale Clearance (Cl/F) von Vigabatrin ist ungefähr 7 L/h (z. B. 0,10 L/h/kg), wobei etwa 70 % einer oralen Einzeldosis innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Einnahme unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Es besteht keine direkte Korrelation zwischen der Plasmakonzentration und der Wirksamkeit. Die Dauer des Arzneimitteleffekts hängt von der GABA-Transaminase-Re-Syntheserate ab.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Eigenschaften von Vigabatrin wurden in Gruppen mit sechs Neugeborenen (Alter 15–26 Tage), sechs Säuglingen (Alter 5–22 Monate) und sechs Kindern (Alter 4,6–14,2 Jahre) mit refraktärer Epilepsie untersucht. Nach Gabe einer Einzeldosis von 37–50 mg/kg einer oralen Lösung von Vigabatrin betrug tmax ungefähr 2,5 Stunden bei Neugeborenen und Säuglingen und 1 Stunde bei Kindern. Die terminale Halbwertszeit von Vigabatrin betrug ungefähr 7,5 Stunden bei Neugeborenen, 5,7 Stunden bei Säuglingen und 5,5 Stunden bei Kindern. Die durchschnittliche Cl/F des aktiven S-Enantiomers von Vigabatrin bei Säuglingen und Kindern betrug 0,591 L/h/kg bzw. 0,446 L/h/kg.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Untersuchungen an Ratte, Maus, Hund und Affe zeigten keine signifikanten Wirkungen von Vigabatrin auf Leber, Nieren, Lunge, Herz oder Gastrointesti­naltrakt.

Im Gehirn wurden Mikrovakuolen in der weißen Substanz bei Ratte, Maus und Hund bei Dosierungen von 30–50 mg/kg/Tag beobachtet. Beim Affen sind diese Läsionen minimal bzw. nicht eindeutig. Die Mikrovakuolisi­erungen werden durch ein Abheben der äußeren lamellären Schicht der myelinisierten Nervenfasern verursacht. Es handelt sich hierbei um eine für ein intramyelinisches Ödem charakteristische Veränderung. Sowohl bei der Ratte als auch beim Hund bilden sich die intramyelinischen Ödeme nach Absetzen der Vigabatrin-Behandlung zurück, und selbst bei fortdauernder Behandlung wurde histologisch eine Regression beobachtet. Bei Nagetieren wurden jedoch geringe weiterbestehende Veränderungen in Form von geschwollenen Axonen (eosinophile Sphäroide) und mineralisierten Mikrokörpern beobachtet. Beim Hund zeigten die Ergebnisse einer elektrophysio­logischen Studie, dass intramyelinische Ödeme mit einer Erhöhung der Latenz somatosensorisch evozierter Potenziale einhergehen, die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel sind.

Vigabatrin-assoziierte Retinotoxizität wurde lediglich bei Albino-Ratten festgestellt, nicht jedoch bei pigmentierten Ratten, Hunden oder Affen. Die Retinaveränderungen bei Albino-Ratten zeichneten sich durch fokale oder multifokale Störungen der äußeren Körnerschicht mit Verschiebung der Nuklei in den Stäbchen- und Zapfenbereich aus. Die anderen Schichten der Retina waren nicht betroffen. Diese Läsionen wurden nach Verabreichung einer oralen Dosis von 300 mg/kg/Tag bei 80–100 % der Tiere beobachtet. Das histologische Bild dieser Läsionen war ähnlich dem von Albino-Ratten nach übermäßiger Lichtexposition. Die Veränderungen der Retina können jedoch auch einen unmittelbaren arzneimittelin­duzierten Effekt darstellen.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten keinen negativen Einfluss von Vigabatrin auf die Fertilität oder die Entwicklung von Jungtieren. Es wurden bei Ratten bei Dosen von bis zu 150 mg/kg (dreifache humane Dosis) oder bei Kaninchen bei Dosen von bis zu 100 mg/kg keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Bei Kaninchen wurde bei Dosen von 150–200 mg/kg jedoch eine leichte Erhöhung der Inzidenz von Gaumenspalten beobachtet.

Untersuchungen mit Vigabatrin zeigten keine mutagenen oder kanzerogenen Wirkungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Povidon K30 (E 1201).

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Unmittelbar nach dem Auflösen anwenden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Beschichteter (Polyethylen/A­luminiumfolie/Po­lyethylen/Papi­er), hitzeversiegelter

Verbundfolien­beutel. Ein Karton enthält 50, 60 oder 100 Beutel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Der Inhalt der Beutel wird unmittelbar vor der Anwendung in mindestens 100 ml Wasser, Fruchtsaft oder Milch aufgelöst.

Die Lösung in Wasser ist klar und gelb gefärbt.

7. INHABER DER ZULASSUNG

sanofi-aventis GmbH

Leonard-Bernstein-Straße 10

1220 Wien

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–20114

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juli 1993

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Juni 2006

Mehr Informationen über das Medikament Sabril 500 mg lösliches Pulver

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-20114
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
sanofi-aventis GmbH, Saturn Tower, Leonard-Bernstein-Straße 10, 1220 Wien, Österreich