Colchicin „Agepha“ 0,372 mg -Tabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Colchicin „Agepha“ 0,372 mg - Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 0,372 mg Colchicin

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 89 mg Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weiße bis blass-gelbliche bikonvexe Tabletten ohne Bruchrille.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Zur Behandlung von akutem Gichtanfall
• Zur Kurzzeitprophylaxe zu Beginn einer antihyperurikämischen Therapie. Colchicin „Agepha“ -Tabletten werden angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Akuter Gichtanfall:

So früh wie möglich (innerhalb von 12 Stunden nach Anfallsbeginn): 3 Tabletten, gefolgt von 2 Tabletten nach einer Stunde. Nach einer 12-stündigen Pause kann die Behandlung mit bis zu 3 Tabletten täglich (Prophylaxedosis) fortgesetzt werden.

Eine Maximaldosis von 8 Tabletten (ca. 3 mg) über die ersten 24 h bzw. 14 Tabletten (ca. 5 mg) über die ersten 3 Tage nach Eintritt des Gichtanfalls soll nicht überschritten werden. Höhere Initialdosen (bis 4,8 mg) haben sich in einer klinischen Studie als nicht wirksamer erwiesen, waren aber mit einer höheren Rate gastrointestinaler Beschwerden assoziiert.

Kurzzeitprophylaxe zu Beginn einer antihyperurikämischen Therapie:

bis zu 3 mal täglich 1 Tablette (für maximal 6 Monate).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei milder bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 10-50 ml/min) ist die Dosis zu reduzieren oder die Dosisintervalle sind entsprechend zu verlängern. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <10 ml/min) ist Colchicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Therapie sorgfältig zu überwachen. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Colchicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Mit besonderer Vorsicht anzuwenden. Gegebenenfalls ist die Dosis herabzusetzen oder es sind die Dosisintervalle zu verlängern. Bei Patienten über 70 Jahren wird empfohlen, die Erhaltungs-/prophylaktische Dosis um 50% zu reduzieren.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen weswegen Colchicin in dieser Altersgruppe nicht empfohlen wird.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind unzerkaut mit etwas Wasser einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Colchicin „Agepha“-Tabletten dürfen nicht angewendet werden

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• bei Magen- und Darmerkrankungen,

• bei schweren Nierenerkrankungen (Creatinin-Clearance < 10 ml/min) oder

  Dialysepatienten

• bei schwerer Leberinsuffizienz,
• bei extrahepatischem Gallenwegsverschluß
• bei Blutbildungsstörungen und Anämien,
• während Schwangerschaft und Stillzeit.

• Bei Patienten mit Leber -oder Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig mit einem P-

  Glycoprotein- oder starkem CYP3A4-Inhibitor behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Wirkstoff Colchicin hat eine geringe therapeutische Breite.

Besondere Vorsicht ist daher geboten bei Patienten mit Herzerkrankungen, mit reduziertem Allgemeinzustand, mit Einschränkungen der Nieren- und Leberfunktion, sowie älteren Patienten.

Während einer Therapie mit Colchicin ist das Blutbild regelmäßig zu kontrollieren. Beim Auftreten von Magen-Darm-Beschwerden sollte Colchicin abgesetzt oder die Dosis reduziert werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ciclosporin

Colchicin kann in Kombination mit Ciclosporin zu Myopathien (Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Rhabdomyolyse, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase- Aktivität) führen. Weitere Symptome einer Ciclosporin-Überdosierung (eingeschränkte Nierenfunktion, Leberfunktionsstörungen, gastrointestinale Störungen und (Poly)Neuropathien) können hinzukommen. Vermutlich wird die aktive biliäre Sekretion von Colchicin über P-Glycoprotein durch Ciclosporin inhibiert, was in erhöhten Colchicin-Plasmakonzentrationen resultiert. Ciclosporin-behandelte Patienten sollen daher nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung gleichzeitig Colchicin erhalten, gegebenenfalls auf Anzeichen verstärkter Toxizität hin überwacht, sowie über das Risiko einer Myopathie und deren Symptome aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf eine Myopathie soll einer der beiden Arzneistoffe sofort abgesetzt werden. Eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht das Risiko für die Wechselwirkung mit Ciclosporin. Da die Inzidenz von Hyperurikämie und Gicht bei Ciclosporin- und Tacrolimus-behandelten Patienten hoch ist, erhalten sie häufig auch Colchicin.

Zu Tacrolimus liegen bislang keine Daten über eine Wechselwirkung mit Colchicin vor.

P-Glykoprotein-und starke CYP3A4-Hemmer

Da Colchicin ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 Enzym CYP3A als auch für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp) ist und eine sehr geringe therapeutische Breite hat (therapeutische Plasmakonzentrationen: 0,3-2,5 ng/ml; toxische Plasmakonzentrationen: ≥ 5 ng/ml), können P-Glykoprotein-Hemmer und starke CYP3A4-Hemmer Wechselwirkungen verursachen. Dazu gehören u.a:

• Makrolidantibiotika (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin)
• Ritonavir, Atazanavir oder Indinavir
• Ciclosporin
• Ketoconazol oder Itraconazol
• Verapamil
• Chinidin
• Amiodaron

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Colchicin kann es durch die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A zu erhöhter Colchicin-Konzentration und somit erhöhter Colchicin-Toxizität mit Symptomen wie Fieber, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Myalgien und Blutbildschäden kommen. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Colchicin und einem dieser Arzneimittel nötig ist, soll die Colchicin-Dosierung vermindert und der Patient auf klinische Intoxikationssymptome sowie hämatologisch besonders sorgfältig überwacht werden.

Da Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz von dieser Wechselwirkung besonders gefährdet sind, dürfen diese nicht gleichzeitig mit P-glycoprotein- oder starken CYP3A4- Inhibitoren und Colchicin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). In Kombination mit Daptomycin ist das Risko von einer Myopathie möglicherweise aufgrund von additiven pharmakodynamischen Effekten erhöht.

Cholesterol-Synthese-Hemmer

Cholesterol-Synthese-Hemmer können in Kombination mit Colchicin aufgrund von additiven pharmakodynamischen Wechselwirkungen sowie eventuell auch pharmakokinetischen Mechanismen zu einem erhöhten Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen mit Nierenversagen führen. Symptome wie Muskel(Bein-)schwäche und –schmerzen, dunkler Urin sowie eine massiv ums 10- bis 100-fach erhöhte Creatinkinase-Aktivität können auftreten. Die Myopathien sind einige Wochen bis Monate nach Beginn der Kombinationstherapie oder nach Dosiserhöhung des Statins sowie nach verstärkter Muskelanstrengung aufgetreten. Häufig hatten die betroffenen Patienten eine präexistente Niereninsuffizienz. Im Falle einer auftretenden Myopathie reichen Absetzen des Cholesterol-Synthese-Hemmers, Hydrierung und Diurese, sowie die Gabe von Glukokortikoiden im Allgemeinen aus. In schweren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein.

Weiters können folgende Substanzen die Wirksamkeit von Colchicin verringern und/oder dessen Toxizität erhöhen: nichtsteroidale Antirheumatika (speziell Phenylbutazon), antineoplastische Arzneimittel, Diuretika (Ethacrynsäure, Furosemid, Thiazide, Triamteren, Bumetanid), Antihypertensiva (Diazoxid, Mecamylamin), Antihypoglykämika (Diazoxid), Antituberkulotika (Isoniazid, Pyrazinamid), Substanzen, die die Knochenmarksfunktion unterdrücken, Antikoagulanzien und andere die Gerinnungsparameter beeinflussende Arzneimittel (Heparin etc.).

Interaktionen mit Labortests: Harntests auf Erythrocyten und Hämoglobin; Bluttests (AP- und GOT), Thrombozytenzahl.

Alkohol, Grapefruitsaft

Alkohol kann, ebenso wie Grapefruit-Saft die Toxizität von Colchicin erhöhen.

Colchicin kann die Absorption von Vitamin B12 vermindern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Colchicin in der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert. Bei Frauen im gebährfähigem Alter muss vor der Behandlung eine bestehende Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während und bis 3 Monate nach der Behandlung ist eine entsprechende Kontrazeption durchzuführen.

Fertilität

Tierklinische Studien wiesen auf eine Oligo-bzw. Azoospermie bei höheren Dosen hin. Beim Menschen gilt diese Beobachtung bislang nicht als eindeutig erwiesen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Colchicin „Agepha“-Tabletten haben keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen wurde gemäß MedDRA Konvention klassifiziert:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Viele der genannten Nebenwirkungen resultieren aus Hyperinhibition der Mitose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten kommt es während einer Langzeittherapie zur Knochenmarksdepression mit Agranulozytose, Thrombozyotpenie und aplastischer Anämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten kommt es bei Langzeittherapie zu Myoneuropathie, die sowohl Skelettmuskeln, als auch periphere Nerven betrifft. Diese Nebenwirkungen treten gewöhnlich meist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion auf (Dosisanpassungen sind empfehlenswert) und zeigen sich üblicherweise in proximaler Muskelschäche, die immer mit erhöhten Creatinkinase-Konzentrationen im Blutserum einhergeht. Therapieabbruch führt innerhalb weniger Wochen zum Nachlassen dieser Symptome. Der Rückgang der Polyneuropathien erfolgt allerdings langsam.

Es wurde auch über Einzelfälle von Myopathien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion berichtet.

Weiters können Riechstörungen (Hyposmie und Anosmie) auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig kommt es bei Patienten, welche die volle therapeutische Dosis zur Vorbeugung eines akuten Gichtanfalles nehmen, zu verstärkter Peristaltik, abdominalen Krämpfen und Schmerzen, wässrigen Diarrhoen, Übelkeit und/oder Erbrechen. Diese Nebenwirkungen sind meist die ersten Anzeichen der Toxizität von Colchicin und ein Hinweis, dass die Therapie mit Colchicin entweder abgebrochen oder eine Dosisreduktion vorgenommen werden muß. Höhere Dosen können gastrointestinale Blutungen verursachen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig treten Lebertoxizität und allergische Cholestase bei Behandlung mit höheren Dosen auf.

Erkrankungen der Haut und Unterhautzellgewebes

Selten kommt es bei Langzeittherapie zu Hautausschlägen, Alopezie, Purpura und Nagelwachstumsstörungen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten kommt es bei Langzeittherapie zu Myopathie. Siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems“.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig treten Nierenschäden bei höheren Dosen auf.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Es kann zu verminderter Anzahl von Spermien und/oder Fehlen von Samenzellen im Ejakulat kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Nach einer Latenzzeit von 2 bis 6 Stunden kann es zu Brennen und Kratzen in Mund, Rachen sowie der Haut, Schluckbeschwerden, Übelkeit, häufigem und heftigen Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfällen kommen. Die Durchfälle können heftig und blutig sein und mit Gefäßschäden oder paralytischem Ileus verbunden sein, was letztendlich zu Dehydratation, Hypotension und Schock führen kann.

Symptome einer Überdosierung können sogar noch nach bis zu 7 Tagen auftreten und zeigen sich in Form von Verwirrung, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Atemnot, Hyperpyrexie und Knochenmarksdepression. Dies kann in schweren Fällen in ein Multiorganversagen übergehen, mit Zeichen der ZNS-Toxizität (Verwirrung, Delirium, manchmal Koma), Knochenmarksdepression, hepatozellulärer Schädigung, Muskelschäden, Neuropathie, Atemnot, Myokardfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen.

Auch von einer toxischen epidermalen Nekrolyse wurde berichtet.

Der Tod kann eintreten durch Atemdepression, Herz-Kreislauf-Versagen oder Knochenmarksdepression.

Tod kann nach jeder Überdosis, insbesondere aber nach einer Aufnahme von mehr als 40 mg auftreten. Laut Literatur können aber auch beträchtlich niedrigere Dosen (ab 7 mg) tödlich sein.

Als Folge einer Überdosierung können bei Patienten nach ungefähr 10 Tagen Alopezie, Rebound-Leukozytose und Stomatitis auftreten.

Therapie der Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung oder akuten Vergiftung sollte der Patient sorgfältig über einige Zeit beobachtet werden, da die Symptome verzögert auftreten können. Eine Magenspülung kann bei erwachsenen Patienten innerhalb einer Stunde nach der akuten Vergiftung durchgeführt werden. Mehrere Dosen Aktivkohle können (vorausgesetzt der Patient erbricht noch nicht) Erwachsenen und Kindern, die mehr als 300mg Colchicin eingenommen haben, verabreicht werden.

Die Behandlung ist symptomatisch (Kontrolle der Atemfunktion, Erhaltung des Blutdruckes, der Blutzirkulation, des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichtes, Behandlung von Krämpfen und Spasmen).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gichtmittel, Gichtmittel ohne Effekt auf den Harnsäuremetabolismus, ATC-Code: M04AC01

Colchicin ist ein toxischer Sekundärmetabolit aus der Wurzel der Herbstzeitlose. Abgesehen von der Wirkung als Spindelgift in der Mitose hemmt Colchicin die neutrophile Motilität und Aktivität und entfaltet dadurch einen anti-inflammatorischen Effekt. Colchicin hemmt auch die Ablagerung von Harnsäurekristallen, welche bei niedrigem pH-Wert im Gewebe begünstigt ist. Möglicherweise hemmt es die Oxidation von Glucose und folglich die Milchsäureproduktion in Leukozyten. Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf die Ablagerung von Harnsäurekristallen ist es ein Mittel zur Behandlung von akutem Gichtanfall, lindert dabei Schmerzen und hat auch vorbeugende Effekte (Verringerung der Anfallshäufigkeit). Die Anwendung bei einem Anfall sollte möglichst früh erfolgen. Colchicin hat keinen Einfluss auf den Harnsäureblutspiegel.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Colchicin wird im Magen-Darm-Trakt aufgenommen und erreicht nach oraler Gabe in 2 Stunden die maximale Blutkonzentration. Es hat eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 45%.

Verteilung

Hohe Konzentrationen finden sich auch in der Niere, Leber und Milz.

Biotransformation

Es wird teilweise in der Leber deacetyliert (über das Cytochrom-Isoenzym CYP3A4) in zwei primäre und einen sekundären Metaboliten, deren Konzentrationen im Plasma jedoch sehr gering sind.

Elimination

Das unveränderte Colchicin und seine Metaboliten werden mit der Galle ausgeschieden und intestinal reabsorbiert. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend über den Stuhl und nur zu 10-20 % über die Niere. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Durchschnitt ungefähr 28 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Gentoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kartoffelstärke, Lactose-Monohydrat, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Alu/PVC) zu 10, 15, 16 und 20 Stück Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AGEPHA Pharma s.r.o

Diaľničná cesta 5,

903 01 Senec

Slowakei

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 6526

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30/07/1951

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12/12/2014

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2022

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.