Buprenorphin ratiopharm 5 Mikrogramm/h transdermales Pflaster – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Buprenorphin ratiopharm 5 Mikrogramm/h Transdermales Pflaster

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2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

5 Mikrogramm/h

Jedes transdermale Pflaster enthält 5 mg Buprenorphin auf einer 6,25 cm² Fläche und setzt nominal 5 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde über einen Zeitraum von 7 Tagen frei.

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Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster

5 Mikrogramm/h

Rechteckiges, beiges Pflaster mit abgerundeten Ecken und blau aufgedrucktem „Burprenorphin“ und „5 μg/h“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von mittelstarken nicht-malignen Schmerzen, wenn ein Opioid notwendig zum Erreichen einer adäquaten Analgesie ist.

Buprenorphin ratiopharm ist nicht zur Behandlung akuter Schmerzen geeignet.

Buprenorphin ratiopharm wird bei Erwachsenen angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Buprenorphin ratiopharm ist jeden 7.Tag zu applizieren.

Patienten mit 18 Jahren oder älter

Als Initialdosis ist als niedrigste Dosis Buprenorphin ratiopharm 5 Mikrogramm/h transdermales Pflaster zu verwenden. Die Opioidanamnese des Patienten (siehe Abschnitt 4.5), sowie der derzeitige Allgemeinzustand und klinische Zustand des Patienten sind zu berücksichtigen.

Dosistitration

Bei der Einleitung der Therapie mit Buprenorphin ratiopharm können die Patienten zusätzlich kurz wirksame Analgetika (siehe Abschnitt 4.5) benötigen, bis die analgetische Wirkung von Buprenorphin ratiopharm eingetreten ist.

Während der Dosistitration kann die Dosis alle 3 Tage (72 Stunden) angepasst werden. Danach soll das 7-Tage-Dosisintervall aufrechterhalten werden. Weitere Dosissteigerungen können dann je nach Notwendigkeit einer weiteren Schmerzlinderung und entsprechend des analgetischen Ansprechens des Patienten auf das Pflaster erfolgen.

Zur Dosissteigerung ist das gegenwärtig applizierte Pflaster durch ein Pflaster mit höherer Wirkstärke zu ersetzen oder eine Kombination von Pflastern an verschiedenen Körperstellen zu verwenden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Es wird empfohlen, nicht mehr als zwei Pflaster gleichzeitig zu applizieren, bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 40 Mikrogramm/Stunde Buprenorphin ratiopharm. 3 bis 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.2) müssen mindestens vergangen sein, bevor ein neues Pflaster auf dieselbe Hautpartie geklebt wird. Patienten sind sorgfältig und regelmäßig zu überwachen, um die optimale Dosis und Behandlungsdauer zu bestimmen.

Im Falle des Ausbleibens einer entsprechenden Schmerzkontrolle soll die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Toleranz oder eines Fortschreitens der zugrundeliegenden Erkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Dosisreduktion von Buprenorphin ratiopharm oder ein Absetzen der Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm bzw. eine Überprüfung der Behandlung könnte in einem solchen Fall indiziert sein.

Umstellung von Opioiden

Buprenorphin ratiopharm kann als alternative Behandlung zu anderen Opioiden verwendet werden. Bei solchen Patienten ist die Behandlung mit der niedrigsten Dosis (Buprenorphin ratiopharm 5 Mikrogramm/h transdermales Pflaster) einzuleiten und während der Dosistitration je nach Bedarf zusätzlich ein kurz wirksames Analgetikum (siehe Abschnitt 4.5) anzuwenden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin ratiopharm bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Änderung der Dosierung von Buprenorphin ratiopharm erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine spezielle Dosisanpassung von Buprenorphin ratiopharm erforderlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung von Buprenorphin ratiopharm bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Buprenorphin wird in der Leber metabolisiert. Ausmaß und Dauer seiner Wirkung kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verändert sein. Deshalb sind Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion bei der Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm sorgfältig zu beobachten. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion kann es während der Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm zu einer Kumulation von Buprenorphin kommen. Bei solchen Patienten ist eine alternative Behandlung in Erwägung zu ziehen und Buprenorphin ratiopharm, wenn überhaupt, mit Vorsicht anzuwenden.

Art der Anwendung

Buprenorphin ratiopharm ist zur transdermalen Anwendung bestimmt.

Das Pflaster darf nicht geteilt oder in Stücke geschnitten werden.

Das Pflaster darf nicht verwendet werden, wenn die Versiegelung der Beutelpackung beschädigt ist.

Applikation des Pflasters

Um eine wirksame Analgesie mit Buprenorphin sicherzustellen und die Möglichkeit von Hautreaktionen (siehe Abschnitt 4.4) auf ein Minimum zu beschränken, sind folgende Anwendungshinweise zu beachten:

Buprenorphin ratiopharm ist auf nicht gereizte, intakte Haut an der Außenseite des Oberarms, am oberen Brustkorb, oberen Rücken oder seitlich am Brustkorb zu applizieren, nicht jedoch auf Hautpartien mit großen Narben. Buprenorphin ratiopharm ist auf relativ unbehaarte oder fast unbehaarte Hautpartien aufzukleben. Wenn keine solchen Stellen zur Verfügung stehen, sind die Haare an der Applikationsstelle mit der Schere zu entfernen und nicht zu rasieren.

Wenn die Applikationsstelle gereinigt werden muss, ist dazu nur sauberes Wasser zu verwenden. Seifen, Alkohol, Öle, Lotionen oder Scheuermittel dürfen nicht verwendet werden. Die Haut muss vor Aufkleben des Pflasters trocken sein. Buprenorphin ratiopharm muss unmittelbar nach der Entnahme aus dem Siegelbeutel aufgeklebt werden. Nach Entfernen der Abdeckfolie muss das transdermale Pflaster mit der Handfläche ungefähr 30 Sekunden lang fest angedrückt werden. Dabei ist sicherzustellen, dass das Pflaster vollständig in Kontakt mit der Haut ist, vor allem an den Rändern. Wenn sich die Ränder des Pflasters abzulösen beginnen, können diese mit einem geeigneten Hautpflaster wieder festgeklebt werden, um einen Anwendungszeitraum von 7 Tagen sicherzustellen. Das Pflaster ist kontinuierlich 7 Tage lang zu tragen. Das Pflaster wird durch Baden, Duschen oder Schwimmen normalerweise nicht beschädigt. Wenn sich ein Pflaster ablöst, muss ein Neues aufgeklebt und 7 Tage lang getragen werden.

Dauer der Behandlung

Buprenorphin ratiopharm soll nicht länger als absolut notwendig angewendet werden. Ist aufgrund der Art und des Schweregrads der Erkrankung eine langfristige Schmerzbehandlung mit Buprenorphin ratiopharm erforderlich, soll sorgfältig und regelmäßig überprüfen werden (gegebenenfalls durch Einlegen von Anwendungspausen), ob und in welchem Umfang eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Behandlungsziele und Absetzen der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm soll eine Behandlungsstrategie, einschließlich Behandlungsdauer und Behandlungszielen sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zur Schmerztherapie vereinbart werden. Während der Behandlung soll ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Therapie mit Buprenorphin ratiopharm nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugserscheinungen zu vermeiden. Bei unzureichender Schmerzkontrolle soll die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Gewöhnung (Toleranz) und einer Progression der Grunderkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Buprenorphin-Serumkonzentrationen langsam ab, so dass der analgetische Effekt über einen gewissen Zeitraum weiter besteht. Dies ist zu berücksichtigen, wenn sich an eine Therapie mit Buprenorphin ratiopharm eine Therapie mit anderen Opioiden anschließen soll. Allgemein gilt, dass ein Opioid zur Folgebehandlung nicht vor Ablauf von 24 Stunden nach Entfernung des Pflasters verabreicht werden darf. Derzeit liegen nur begrenzte Informationen über die Initialdosis eines anderen Opioids nach Absetzen von Buprenorphin ratiopharm vor (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Fieber oder äußerer Wärmeeinwirkung

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während des Tragens eines Buprenorphin ratiopharm-Pflasters die Applikationsstelle keiner externen Wärmequellen wie Heizkissen, elektrischen Heizdecken, Wärmeflaschen, Wärmelampen, Sauna, Whirlpools und beheizten Wasserbetten usw. auszusetzen ist, da es dadurch zu einer verstärkten Resorption von Buprenorphin kommen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit Fieber ist zu beachten, dass Fieber ebenfalls die Resorption steigern kann. Dadurch kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und damit zu einem erhöhten Risiko für Opioidreaktionen kommen.

4.3 Gegenanzeigen

Buprenorphin ratiopharm ist kontraindiziert bei:

• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• opioidabhängige Patienten und zur Drogensubstitution

• Krankheitszustände, bei denen eine schwergradige Störung des Atemzentrums und der

  Atemfunktion vorliegt oder sich entwickeln kann

• Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 2 Wochen erhalten haben (siehe

  Abschnitt 4.5)

• Patienten mit Myasthenia gravis
• Patienten mit Delirium tremens

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Buprenorphin ratiopharm ist mit besonderer Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit: • Atemdepression

• gleichzeitiger Anwendung von ZNS-dämpfenden Arzneimitteln (siehe nachstehend und

  Abschnitt 4.5)

• serotonergen Arzneimitteln (siehe nachstehend und Abschnitt 4.5)

• psychischer Abhängigkeit [Sucht], Missbrauchsprofil und Anamnese mit Drogen- und/oder

  Alkoholmissbrauch (siehe nachstehend)

• Schlafapnoe
• akuter Alkoholintoxikation

• Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen oder erhöhtem intrakraniellem Druck, Schock,

  Bewusstseinsstörungen unbekannter Genese

• schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)
• Obstipation

Atemdepression

Mit Buprenorphin wurde eine signifikante Atemdepression in Verbindung gebracht, insbesondere bei intravenöser Gabe. Einige Todesfälle traten nach Überdosierung bei intravenösem Missbrauch von Buprenorphin bei Drogenabhängigen auf, meist bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen. Weitere Todesfälle wurden nach Überdosierung von Alkohol und Benzodiazepinen in Kombination mit Buprenorphin berichtet (siehe Abschnitt 4.9). Bei der Verschreibung von Buprenorphin ratiopharm an Patienten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie Probleme mit Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder schwere psychische Erkrankungen haben, ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden wie Buprenorphin und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und zum Tod führen. Aufgrund dieser Risiken soll die gleichzeitige Verschreibung mit diesen Sedativa nur Patienten vorbehalten sein, für die alternative Behandlungsmöglichkeiten nicht in Frage kommen. Falls entschieden wird, Buprenorphin gleichzeitig mit Sedativa zu verschreiben, soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung beobachtet werden. Insofern wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuer zu informieren, sich dieser Symptome bewusst zu sein (siehe Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin ratiopharm mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome. Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Buprenorphin ist ein µ-Opioidagonist, der hinsichtlich der Analgesie als voller Agonist und hinsichtlich seiner atemdepressiven Eigenschaften als partieller Agonist wirkt (siehe Abschnitt 5.1).

Langzeittherapieeffekte und Toleranz

Toleranz für analgetische Wirkungen, Hyperalgesie, körperliche Abhängigkeit und psychische Abhängigkeit können bei allen Patienten mit wiederholter Anwendung von Opioiden auftreten, während für einige Nebenwirkungen, wie opioidinduzierter Obstipation, eine unvollständige Toleranz entwickelt werden kann. Vor allem bei Patienten mit chronischen nicht-krebsbedingten Schmerzen wurde berichtet, dass unter Umständen langfristig keine relevante Verbesserung der Schmerzintensität mit einer kontinuierlichen Opioidtherapie erreicht werden kann. Es wird daher empfohlen, die Angemessenheit einer weiteren Anwendung von Buprenorphin ratiopharm regelmäßig zum Zeitpunkt einer erneuten Verschreibung zu überprüfen. Falls die Entscheidung getroffen wird, dass eine Fortsetzung der Behandlung keinen Nutzen mit sich bringt, soll die Behandlung langsam ausgeschlichen werden, um Entzugssymptome zu vermeiden.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Buprenorphin ratiopharm können sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Die wiederholte Anwendung von Buprenorphin ratiopharm kann zu einer Opioidgebrauchsstörung führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Buprenorphin ratiopharm kann es zu einer Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm und während der Behandlung sollen die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung soll der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten soll geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung soll die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden. Im Falle einer Absetzung der Opioidtherapie, siehe Abschnitt 4.4 „Langzeittherapieeffekte und Toleranz“.

Entzugssyndrom

Im Falle einer abrupten Einstellung der Therapie kann es zu einem Entzugssyndrom kommen. Entzugserscheinungen (Abstinenzsyndrom), wenn sie überhaupt auftreten, sind im Allgemeinen leicht, beginnen nach 2 Tagen und können bis zu 2 Wochen anhalten. Entzugssymptome sind u. a. Agitiertheit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und Magen-Darm-Störungen. Wenn ein Patient keine Therapie mit Buprenorphin mehr benötigt, ist es ratsam, die Therapie allmählich auszuschleichen, um Entzugssymptome zu vermeiden. Die Verabreichung von Buprenorphin an Personen, die körperlich von vollwertigen µ-Opioid-Agonisten abhängig sind, kann in Abhängigkeit vom Grad der körperlichen Abhängigkeit sowie dem Zeitpunkt und der Dosis von Buprenorphin ein Abstinenzsyndrom auslösen.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, soll eine Verringerung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.

Hautreaktionen an der Applikationsstelle

Um das Risiko von Hautreaktionen an der Applikationsstelle zu minimieren, ist es wichtig, die Dosierungsanweisungen zu befolgen. (siehe Abschnitt 4.2).

Reaktionen an der Applikationsstelle durch Buprenorphin ratiopharm zeigen sich üblicherweise als leichte bis mäßige Hautentzündung (Kontaktdermatitis) und können typischerweise durch Erytheme, Ödeme, Pruritus, Ausschlag, kleine Bläschen (Vesikel), sowie Schmerzen oder Brennen an der Applikationsstelle gekennzeichnet sein. Die häufigste Ursache ist eine Hautreizung (irritative Kontaktdermatitis) und diese Reaktionen bilden sich nach der Entfernung von Buprenorphin ratiopharm spontan zurück.

Patienten und Betreuungspersonen sollen entsprechend darauf hingewiesen werden, die Applikationsstellen auf solche Reaktionen zu überprüfen. Falls eine allergische Kontaktdermatitis vermutet wird, sind entsprechende diagnostische Maßnahmen durchzuführen, um festzustellen, ob eine Sensibilisierung vorliegt und deren tatsächliche Ursache (Buprenorphin und/oder andere Inhaltsstoffe des Pflasters) ist ebenfalls zu bestimmen.

Da die CYP3A4-Inhibitoren die Konzentration von Buprenorphin (siehe Abschnitt 4.5) erhöhen können, muss bei Patienten, die bereit mit CYP43A4-Inhibitoren behandelt wurden, eine sorgfältige Dosiseinstellung mit Buprenorphin ratiopharm erfolgen. Eine Dosisreduktion kann bei diesen Patienten erforderlich sein

Buprenorphin ratiopharm wird nicht zur Schmerzbehandlung unmittelbar postoperativ oder in anderen Situationen mit geringem therapeutischen Index empfohlen, oder wenn sich die Anforderungen an die Analgesie schnell verändern.

Buprenorphin kann die Schwelle für epileptische Anfälle bei Patienten mit Anfallsleiden in der Vergangenheit herabsetzen.

Schwere febrile Erkrankungen können die Resorptionsrate von Buprenorphin aus dem Buprenorphin ratiopharm transdermalen Pflaster erhöhen.

Beim Menschen wurden mit Buprenorphin geringe euphorisierende Wirkungen beobachtet. Dies könnte zu einem gewissen Missbrauch des Arzneimittels führen.

Endokrines System

Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achse beeinflussen. Zu den Veränderungen, die sich zeigen, gehören ein Anstieg des Serumprolaktins und eine Abnahme von Plasma-Cortisol und Testosteron. Klinische Symptome können durch diese hormonellen Veränderungen manifest werden.

Buprenorphin ratiopharm soll nicht in höheren Dosierungen als empfohlen angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneistoffe auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin

Buprenorphin wird primär durch Glukuronidierung und im geringeren Maß (ca. 30%) durch CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4 Inhibitoren könnten deshalb zu höheren Plasmaspiegeln und damit einer stärkeren Wirkung des Buprenorphins führen.

Studien mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol zeigten keine klinisch relevante Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) oder gesamten Verfügbarkeit (AUC) von Buprenorphin nach Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm in Kombination mit Ketoconazol gegenüber der Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm alleine.

Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4-Enzyminduktoren wurde bislang nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin ratiopharm und Enzyminduktoren (wie z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Rifampicin) kann potenziell zu erhöhter Clearance führen, die mit einer reduzierten Wirkung verbunden sein könnte.

Eine Abnahme der Leberdurchblutung, die durch bestimmte Allgemeinanästhetika (z. B. Halothan) und andere Arzneimittel induziert werden kann, kann die hepatische Elimination von Buprenorphin verlangsamen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Buprenorphin ratiopharm darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern oder bei Patienten angewendet werden, die in den vorausgegangenen 2 Wochen MAO-Hemmer erhalten haben (siehe Abschnitt 4.3).

Buprenorphin ratiopharm ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln mit Vorsicht anzuwenden:

Serotonerge Arzneimittel wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Andere ZNS-dämpfende Arzneimittel: andere Opioidderivate (Analgetika und Antitussiva, die z. B. Morphin, Dextropropoxyphen, Codein, Dextromethorphan oder Noscapin enthalten). Bestimmte Antidepressiva, sedierende H1-Rezeptorantagonisten, Alkohol, Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen. Diese Kombinationen verstärken die ZNS-dämpfenden Wirkungen.

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin ratiopharm und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin ratiopharm und Anticholinergika oder Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (z.B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Muskelrelaxantien, Antiparkinson-Arzneimittel) kann zu verstärkten anticholinergen Nebenwirkungen führen.

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöhen bei gleichzeitiger Einnahme das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund der additiven dämpfenden Wirkung auf das ZNS. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollen begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Zu diesen Wirkstoffen gehören Sedativa oder Hypnotika, Vollnarkosemittel, andere Opioid-Analgetika, Phenothiazine, zentral wirkende Antiemetika, Benzodiazepine und Alkohol.

Bei typischen analgetischen Dosierungen wird Buprenorphin jedoch als reiner µ-Rezeptor-Agonist beschrieben. In klinischen Studien mit Buprenorphin ratiopharm, wurden Patienten mit reinen µ-Opioid-Agonisten vorbehandelt (bis zu 90 mg orales Morphin oder orales Morphinäquivalent pro Tag) und dann auf Buprenorphin ratiopharm umgestellt. Es gab keine Berichte von Entzugserscheinungen während der Umstellung vom Ausgangsopioid auf Buprenorphin ratiopharm (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Buprenorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Buprenorphin passiert die Plazentaschranke und kann in so einem Fall, ebenso wie sein aktiver Metabolit Norbuprenorphin, in Serum, Harn und Mekonium von Neugeborenen detektiert werden.

Gegen Ende der Schwangerschaft können hohe Dosen von Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression bei Neugeborenen induzieren. Eine längere Anwendung von Buprenorphin während der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioid-Entzugssyndrom führen.

Buprenorphin ratiopharm soll während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Verhütungsmethode nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Buprenorphin kann in die Muttermilch übergehen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmen kann. Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten bei Tieren zeigen die Ausscheidung von Buprenorphin in die Muttermilch (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Buprenorphin ratiopharm soll während des Stillens mit Vorsicht verwendet werden.

Fertilität

Daten über die Auswirkungen von Buprenorphin auf die Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. In einer Fertilitäts- und frühen embryonalen Entwicklungsstudie konnten keine Auswirkungen auf die Parameter zur Reproduktion bei männlichen und weiblichen Raten festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Buprenorphin ratiopharm hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Buprenorphin ratiopharm kann auch bei bestimmungemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt insbesondere zu Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit zentralwirksamen Mitteln, einschließlich Alkohol, Beruhigungsmitteln, Sedativa und Hypnotika. Eine individuelle Empfehlung ist vom behandelnden Arzt zu geben. Eine generelle Einschränkung ist nicht erforderlich in Fällen mit stabiler Dosierung.

Patienten, die am Beginn der Behandlung oder bei einer Titration zu höheren Dosen Nebenwirkungen bemerken (z. B. Bewusstseinsstörungen, Schwindel, verschwommenes Sehen), dürfen bis zu 24 Stunden nach dem Entfernen des Pflasters nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen, die unter Buprenorphin ratiopharm in der klinischen Anwendung beobachtet wurden, sind ähnlich, wie die bei anderen Opioid-Analgetika, z. B. Atemdepression (insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen) und Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgetreten:

¹ Inkludiert häufige Zeichen und Symptome von Kontaktdermatitis (irritativ oder allergisch): Erythem, Ödem, Pruritus, Ausschlag, Bläschen, schmerzhaftes/brennendes Gefühl an der Applikationsstelle.

^* In einigen Fällen traten verzögert lokale allergische Reaktionen (allergische Kontaktdermatitis) mit deutlichen Entzündungszeichen auf. In diesen Fällen ist die Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm zu beenden. Mechanische Verletzungen bei der Entfernung des Pflasters (z. B. Risswunde) sind bei Patienten mit empfindlicher Haut ebenfalls möglich. Eine chronische Entzündung kann zu langfristigen Folgeerscheinungen führen, wie etwa post-inflammatorische Hyper- und Hypopigmentierung sowie trockene und dicke schuppende Hautläsionen, die im Aussehen einer Narbe ähneln können. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Buprenorphin zu beenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Arzneimittelabhängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Buprenorphin ratiopharm kann, auch in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Es sind ähnliche Symptome wie bei anderen zentral wirksamen Analgetika zu erwarten. Dazu können Atemdepression, inklusive Apnoe, Sedierung, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Kollaps und ausgeprägte Miosis gehören.

Behandlung

Alle Pflaster von der Haut des Patienten entfernen. Atemwege freimachen und freihalten, entsprechend der Symptomatik Atmung unterstützen oder kontrollieren und ausreichende Körpertemperatur und Flüssigkeitsbilanz aufrechterhalten. Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeit, Vasopressoren und andere unterstützende Maßnahmen sind entsprechend der Symptomatik einzusetzen.

Ein spezifischer Opioidantagonist wie Naloxon kann die Wirkungen von Buprenorphin aufheben, obwohl Naloxon weniger effektiv in der Aufhebung der Wirkungen von Buprenorphin als andere Mµ-Opioid-Agonisten ist. Die Behandlung ist mit einer kontinuierlichen, intravenösen Gabe von Naloxon in der üblichen Dosierung zu beginnen jedoch können höhere Dosierungen notwendig sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Opioide, Oripavin-Derivate

ATC-Code: N02AE01

Buprenorphin ist ein µ-Opioidagonist und wirkt als voller Agonist hinsichtlich einer Analgesie und als partieller Agonist hinsichtlich seiner atemdepressiven Eigenschaften. Es besitzt auch eine antagonistische Aktivität am κ-Opioidrezeptor.

Andere pharmakologische Wirkungen

In-vitro- und Tierstudien weisen auf verschiedene Wirkungen natürlicher Opioide, wie Morphin, auf Komponenten des Immunsystems hin; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Ob Buprenorphin, ein halbsynthetisches Opioid, ähnliche immunologische Wirkungen wie Morphin hat, ist unbekannt.

Wie andere Opioid-Analgetika hat Buprenorphin ein potenzielles Risiko einer Atemdepression. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Buprenorphin in Bezug auf seine respirationsdepressive Wirkung ein partieller Agonist ist, und es wurde über einen Ceiling Effekt (keine weitere Wirkungssteigerung ab dieser Dosis) nach intravenösen Dosen größer als 2 µg/kg Körpergewicht berichtet. Atemdepression scheint bei therapeutischen Dosen des transdermalen Präparats [bis zu 40 μg/h] selten aufzutreten.

Die Wirksamkeit wurde im Rahmen von sieben Phase-III-Pivotalstudien mit einer Dauer von bis zu 12 Wochen bei Patienten mit nicht-malignen Schmerzen unterschiedlicher Genese, u. a. bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Osteoarthritis und Rückenschmerzen, untersucht. Buprenorphin ratiopharm führte zu einer klinisch signifikanten Senkung der Schmerzscores (etwa 3 Punkte auf der BS-11-Skala) und einer signifikant stärkeren Schmerzkontrolle als Placebo.

Auch eine offene Langzeit-Extensionsstudie (n=384) wurde bei Patienten mit nichtmalignen Schmerzen durchgeführt. Unter Langzeitgabe wurde eine Schmerzkontrolle bei 63 % der Patienten über sechs Monate, bei 39 % der Patienten über 12 Monate, 13 % der Patienten über 18 Monate und bei 6 % der Patienten über 21 Monate erreicht. Etwa 17 % der Patienten wurden unter der 5-mg-Dosis, 35 % unter der 10-mg-Dosis und 48 % unter der 20-mg-Dosis stabilisiert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es gibt Hinweise auf eine enterohepatische Rezirkulation.

Untersuchungen an trächtigen und nicht-trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin sowohl die Blut-Hirn-Schranke als auch die Plazenta-Schranke passiert. Nach parenteraler Gabe waren die Konzentrationen im Gehirn (nur unverändertes Buprenorphin vorhanden) 2- bis 3-fach höher als nach oraler Gabe. Nach intramuskulärer oder oraler Verabreichung kumuliert Buprenorphin offenbar im Gastrointestinallumen des Fötus - vermutlich auf Grund der biliären Ausscheidung, da der enterohepatische Kreislauf noch nicht voll entwickelt ist.

Jedes Buprenorphin ratiopharm-Pflaster gibt bis zu 7 Tage lang kontinuierlich Buprenorphin ab. Ein Steady-State wird während der ersten Applikation erreicht. Nach Entfernen des Buprenorphin ratiopharm-Pflasters nehmen die Buprenorphin-Konzentrationen zunächst innerhalb von 12 Stunden mit einer Rate von ungefähr 50% ab. Es wurde berichtet, dass die mittleren

Eliminationshalbwertszeiten danach zwischen 30 und 45 Stunden liegen.

Resorption

Nach der Applikation von Buprenorphin ratiopharm diffundiert Buprenorphin aus dem Pflaster durch die Haut. In klinischen pharmakologischen Studien betrug die mediane Zeit für Buprenorphin ratiopharm 10 Mikrogramm/h, bis zur Detektion nachweisbarer Buprenorphin-Konzentrationen (25 Pikogramm/ml) etwa 17 Stunden. Die Analyse des Buprenorphin-Restgehalts in Pflastern nach 7-tägiger Anwendung zeigt, dass etwa 15 % der ursprünglichen Beladung abgegeben wurden. Eine Studie zur Bioverfügbarkeit im Vergleich zur intravenösen Verabreichung bestätigt, dass diese Menge systemisch resorbiert wird. Die Buprenorphin-Konzentrationen im Blut bleiben während der 7-tägigen Applikation des Pflasters relativ konstant.

Applikationsstelle

Eine Studie an gesunden Probanden wies nach, dass das pharmakokinetische Profil von Buprenorphin bei Abgabe aus Buprenorphin ratiopharm ähnlich ist, wenn das Pflaster auf die Außenseite des Oberarms, den oberen Brustkorb, den oberen Rücken oder seitlich am Brustkorb aufgeklebt wird (mittlere axilläre Linie, 5. Interkostalraum). Die Resorption variiert im gewissen Maße in Abhängigkeit von der Applikationsstelle und die Aufnahme ist maximal ca. 26% höher bei Applikation auf den oberen Rücken im Vergleich zur Applikation seitlich am Brustkorb.

In einer Studie an gesunden Probanden, die Buprenorphin ratiopharm wiederholt an derselben Stelle erhielten, zeigte sich eine fast doppelt so hohe Aufnahme von Buprenorphin verglichen mit einer 14-tägigen Ruhephase. Aus diesem Grund wird ein Wechsel der Applikationsstellen empfohlen. Ein neues Pflaster darf erst nach 3 bis 4 Wochen wieder auf dieselbe Hautpartie geklebt werden.

In einer Studie an gesunden Probanden verursachte die Applikation eines Heizkissens direkt auf das transdermale Pflaster einen vorübergehenden Anstieg der Blutkonzentrationen von Buprenorphin um 26 bis 55 %. Die Konzentrationen normalisierten sich innerhalb von 5 Stunden nach Entfernung der Wärmequelle. Aus diesem Grund wird empfohlen, keine Wärmequellen wie Wärmflaschen, Heizkissen oder elektrische Heizdecken direkt mit dem Buprenorphin ratiopharm-Pflaster in Kontakt zu bringen. Wird ein Heizkissen unmittelbar nach Entfernung des Buprenorphin ratiopharm-Pflasters auf die Applikationsstelle gelegt, so verändert dies die Resorption aus dem Hautdepot nicht.

Verteilung

Buprenorphin wird zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden.

Studien mit intravenös appliziertem Buprenorphin zeigten ein großes Verteilungsvolumen; dies impliziert, dass es zu einer extensiven Verteilung von Buprenorphin kommt. In einer Studie mit intravenös verabreichtem Buprenorphin an gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen im Steady-State 430 l; das große Verteilungsvolumen entspricht der Lipophilie des Arzneistoffes. Nach intravenöser Anwendung werden Buprenorphin und seine Metabolite in die Galle sezerniert und innerhalb weniger Minuten in den Liquor cerebrospinalis verteilt. Die Buprenorphin-Konzentrationen im Liquor betragen etwa 15 % bis 25 % der gleichzeitig gemessenen Plasmakonzentrationen.

Biotransformation und Elimination

Der Metabolismus von Buprenorphin in der Haut nach Applikation von Buprenorphin ratiopharm ist vernachlässigbar gering. Nach transdermaler Applikation wird Buprenorphin über den hepatischen Metabolismus eliminiert und anschließend biliär und renal in Form löslicher Metaboliten ausgeschieden. Der hepatische Metabolismus, an dem die Enzyme CYP3A4 und UGT1A1/1A3 beteiligt sind, führt zu zwei primären Metaboliten, Norbuprenorphin beziehungsweise Buprenorphin-3-O-Glucuronid. Norbuprenorphin wird vor der Elimination glucuronidiert. Buprenorphin wird auch in den Fäzes ausgeschieden. In einer Studie bei postoperativen Patienten betrug die Gesamteliminationsrate von Buprenorphin etwa 55 l/Stunde.

Norbuprenorphin ist der einzige bekannte aktive Metabolit von Buprenorphin.

Wirkung von Buprenorphin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneistoffe

Basierend auf in vitro Studien mit humanen Mikrosomen und Hepatozyten hat Buprenorphin in Konzentrationen, wie sie durch das Buprenorphin ratiopharm 20 Mikrogramm/h Pflaster erreicht werden nicht die Fähigkeit den durch die CYP450 Enzyme CYP1A2, CYP3A4 vermittelten Metabolismus zu inhibieren. Die Wirkung auf den Metabolismus durch CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 wurde nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder generelle Fortpflanzungsleistung bei Ratten, die mit Buprenorphin behandelt wurden, beobachtet.

In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Buprenorphin die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, konnten keine embryo-/fetotoxischen Effekte beobachtet werden. Eine Studie zur pre- und postnatalen Entwicklungstoxizität mit Buprenorphin zeigte Jungtiersterblichkeit, verringertes Geburtsgewicht und gleichzeitig eine geringere Futteraufnahme bei den Muttertieren als auch klinische Symptome.

Genotoxizität

Eine Standardbatterie an Genotoxizitätstests zeigte, dass Buprenorphin nicht genotoxisch ist.

Kanzerogenität

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Systemische Toxizität und dermale Toxizität

In Toxizitätsstudien bei Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden und Minipigs verursachte einmalige und mehrfache Buprenorphin ratiopharm-Applikation nur minimale oder gar keine unerwünschten systemischen Effekte. Demgegenüber wurden bei allen untersuchten Spezies Hautirritationen beobachtet. Die vorhandenen toxikologischen Daten wiesen nicht auf ein allergisierendes Potenzial der sonstigen Bestandteile der transdermalen Pflaster hin.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Klebeschicht (Matrix) (mit Buprenorphin)

Povidon K90

Lävulinsäure

Oleyloleat

Poly [acrylsäure-co-butylacrylat-co-(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat] (5:15:75:5)

Klebeschicht (Matrix) (ohne Buprenorphin)

Poly [(2-ethylhexyl)acrylat-co-glycidylmethacrylat-co-(2-hydroxyethyl)acrylat-co-vinylacetat] (68:0,15:5:27)

Trennfolie zwischen Klebeschicht mit Buprenorphin und Klebeschicht ohne Buprenorphin Polyethylentherephthalat

Trägerfolie

Polyester

Trennpapier

Silikonisiertes Polyethylentherephthalat

Blaue Drucktinte

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Mikrogramm/h + 10 Mikrogramm/h 21 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

5 Mikrogramm/h + 10 Mikrogramm/h

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jeder kindersichere Beutel besteht aus einem Verbundschichtmaterial, das aus Papier/PET/PE/Aluminium/Poly(acrylsäure-co-ethylen) gefertigt ist. Ein Beutel enthält ein transdermales Pflaster.

Packungsgrößen

Packungen mit 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10 oder 12 einzeln versiegelte transdermale Pflaster.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Beim Wechseln des Pflasters das gebrauchte Pflaster entfernen, mit der Klebeseite nach innen zusammenfalten und sicher und für Kinder unzugänglich entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.-Nr.: +43/1/97007-0

Fax-Nr.: +43/1/97007-66

E-Mail: info@ratiopharm.at

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Buprenorphin ratiopharm 5 Mikrogramm/h Transdermales Pflaster: Z.Nr.: 137261

137262

137263

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. November 2016 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. September 2021

10. STAND DER INFORMATION

06.2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Suchtgift, Abgabe nur auf Suchtgiftrezept, apothekenpflichtig