Benzylpenicillin-Natrium Noridem 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Benzylpenicillin-Natrium Noridem 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Benzylpenicillin-Natrium Noridem 2 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Benzylpenicillin-Natrium Noridem 5 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Benzylpenicillin-Natrium Noridem 10 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 1 000 000 I.E. (entsprechend ca. 600 mg) Benzylpenicillin als Natrium-Salz.

Jede Durchstechflasche enthält 38,7 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche enthält 2 000 000 I.E. (entsprechend ca. 1 200 mg) Benzylpenicillin als Natrium-Salz.

Jede Durchstechflasche enthält 77,4 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche enthält 5 000 000 I.E. (entsprechend ca. 3 000 mg) Benzylpenicillin als Natrium-Salz.

Jede Durchstechflasche enthält 193,5 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche enthält 10 000 000 I.E. (entsprechend ca. 6 000 mg) Benzylpenicillin als Natrium-Salz.

Jede Durchstechflasche enthält 387 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung [Pulver zur Injektion/Infusion].

Weißes oder fast weißes, kristallines Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Benzylpenicillin-Natrium Noridem ist zur Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern, Neu- und Frühgeborenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1): - Akute bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen (ABSSSI)

• Diphtherie (zusätzlich zu Antitoxin)
• Ambulant erworbene Pneumonie
• Empyem
• Bakterielle Endokarditis
• Peritonitis
• Meningitis
• Hirnabszesse
• Osteomyelitis
• Infektionen des Genitaltraktes, verursacht durch Fusobakterien
• Komplikationen bei Gonorrhoe (gonorrhoische Endokarditis oder Arthritis) - Syphilis (kongenitale Syphilis)
• Lyme-Borreliose (Meningopolyneuritis Garin-Bujadoux-Bannwarth, Acrodermatitis chronica atrophicans, Lyme-Arthritis, Lyme-Karditis)

Benzylpenicillin-Natrium Noridem wird weiterhin zur Behandlung folgender spezifischer Infektionen indiziert:

• Milzbrand
• Tetanus
• Gasbrand
• Listeriose
• Pasteurellose
• Rattenbissfieber
• Fusospirochätose
• Aktinomykose

Die offiziellen Leitlinien für die angemessene Verwendung antibakterieller Arzneimittel sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Für internationale Einheiten (I.E.) und Masseangaben gelten folgende Verhältnisse: 1 mg Benzylpenicillin-Natrium entspricht 1 670 I.E. Benzylpenicillin.

1 Million I.E. Benzylpenicillin entsprechen 598,9 mg Benzylpenicillin-Natrium. Im Allgemeinen betrachtet man 600 mg Benzylpenicillin-Natrium als entsprechend zu 1 Million I.E. Benzylpenicillin.

Benzylpenicillin hat einen weiten Dosisbereich, der sich nach der Art der Anwendung, der Höhe der Dosis und dem Dosierungsintervall in Abhängigkeit von Art und Empfindlichkeit des Erregers, der Schwere der Infektion und dem Zustand des Patienten richtet.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren):

Standarddosierung (intramuskulär oder intravenös): 0,03 Millionen I.E./kg/Tag,

kg/Tag, 18 mg/kg/Tag, entsprechend ca. 1 bis 5 Millionen I.E. pro Tag

g pro Tag,

pro Tag verteilt auf 4 bis 6 Anwendungen.

Hohe Dosierung (intravenös): 0,3 Millionen I.E./kg/Tag, 0

g/kg/Tag,

/kg/Tag, entsprechend ca. 10 bis 40 Millionen I.E. pro Tag,

pro Tag,

g pro Tag verteilt auf 4 bis 6 Anwendungen.

Kleinkinder (ab dem 1. Lebensmonat) und Kinder (bis 12 Jahre):

Standarddosierung (intramuskulär oder intravenös): 0,03 bis 0,1 Millionen I.E./kg/Tag, 0,018 bis 0,06 g/kg/Tag,

/kg/Tag verteilt auf 4 bis 6 Anwendungen. Hohe Dosierung (intravenös): 0,1 bis 0,5 (-1,0) Millionen I.E./kg/Tag, 0,06

kg/Tag, 60

/kg/Tag verteilt auf 4 bis 6 Anwendungen.

Vorsicht: Bei zu rascher Infusion kann es zu zerebralen Krämpfen und Elektrolytstörungen kommen. Eine Rate von nicht mehr als 500 000 I.E./Minute, 0,3 g/Minute, 300 mg/Minute wird bei intravenösen Dosen über 2 000 000 I.E., 1

empfohlen.

Neugeborene (2. bis 4. Lebenswoche):

Standarddosierung (intramuskulär oder intravenös): 0,03 bis 0,1 Millionen I.E./kg/Tag, 0,018 bis 0,06 g/kg/Tag,

/kg/Tag in 3 bis 4 Einzelanwendungen. Hohe Dosierung (intravenös): 0,2 bis 0,5 (-1,0) Millionen I.E./kg/Tag,

kg/Tag,

g/kg/Tag in 3 bis 4 Einzelanwendungen. Früh- und Neugeborene (bis zur 2. Lebenswoche):

Standarddosierung (intramuskulär oder intravenös): 0,03 bis 0,1 Millionen I.E./kg/Tag, 0,018 bis 0,06 g/kg/Tag,

/kg/Tag in 2 Einzelanwendungen. Hohe Dosierung (intravenös): 0,2 bis 0,5 (-1,0) Millionen I.E./kg/Tag,

/kg/Tag,

/kg/Tag in 2 Einzelanwendungen.

Bei Früh- und Neugeborenen darf wegen der Unreife und der verminderten Exkretion von Benzylpenicillin das Dosierungsintervall nicht weniger als 12 Stunden betragen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten:

Im hohen Alter können die Eliminationsvorgänge verzögert sein, daher ist die Dosierung der jeweiligen Nierenfunktion anzupassen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion können der Abbau und die Ausscheidung von Penicillinen verzögert sein. Dies ist in der Dosierung zu berücksichtigen. Es wird daher empfohlen, die Einzeldosen bzw. Dosierungsintervalle von Benzylpenicillin-Natrium Noridem den jeweiligen Clearance-Werten anzupassen:

Kleinkinder (ab dem 1. Lebensmonat) und Kinder (bis 12 Jahren): Bei moderat bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate = 10 bis 50 ml/Minute/1,73 m²) wird die Standarddosis alle 8 bis 12 Stunden verabreicht. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion bzw. Nierenversagen (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/Minute/1,73 m²) wird die Standarddosis alle 12 Stunden verabreicht.

Früh- und Neugeborene (bis zur 4. Lebenswoche): Benzylpenicillin-Natrium Noridem ist nicht für die Behandlung von Früh- und Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion geeignet.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Es ist keine Dosisreduktion erforderlich, solange die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist.

Spezielle Dosierungen

Bakterielle Endokarditis: Erwachsene erhalten 10 bis 80 Millionen I.E./Tag,

, 6 000 bis

/Tag intravenös in Kombination mit Aminoglykosiden.

Meningitis: Wegen erhöhter Krampfanfälligkeit und Jarisch-Herxheimer-Reaktionen sollen bei Erwachsenen nicht mehr als 20 bis 30 Millionen I.E./Tag,

g/Tag,

/Tag und bei Kindern nicht mehr als 12 Millionen I.E./Tag,

/Tag,

mg/Tag verabreicht werden.

Lyme-Borreliose: Bei Erwachsenen 20 bis 30 Millionen I.E/Tag,

/Tag,

/Tag intravenös in 2 bis 3 Dosen über 14 Tage und bei Kindern 0,5 Millionen I.E./kg/Tag,

/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag intravenös in 2 bis 3 Dosen über 14 Tage.

Art der Anwendung

Benzylpenicillin-Natrium Noridem kann intravenös (Injektion oder Kurzinfusion bei 10 Millionen I.E./100 ml, 6 g/100 ml,

/100 ml) oder auch intramuskulär angewendet werden.

Hinweise für i.m. Injektion:

Bis zu maximal 10 Millionen I.E. (= ca. 6 g), 6 g, 6 000 mg Benzylpenicillin-Natrium Noridem, gelöst in 6 bis 10 ml Wasser für Injektionszwecke, werden bis zu zweimal täglich tief intramuskulär in den oberen, äußeren Quadranten des Glutaeus maximus oder das ventrogluteale Feld nach Hochstetter appliziert.

Als obere Verträglichkeitsgrenze gelten 5 ml pro Injektionsstelle. Bei wiederholter Injektion sind die Injektionsseiten zu wechseln. Höhere Dosen können als i.v. Infusion verabreicht werden. Bei intramuskulärer Applikation können, vor allem bei Kleinkindern, schwere lokale Reaktionen auftreten. Wenn möglich, ist eine intravenöse Therapie durchzuführen.

Vorsicht: Bei zu rascher Infusion kann es zu zerebralen Krämpfen und Elektrolytstörungen kommen. Eine Rate von nicht mehr als 500 000 I.E./Minute,

/Minute, 300 mg/Minute wird bei intravenösen Dosen über 2 000 000 I.E. 1,2 g/Minute,

Minute empfohlen.

Die rekonstituierte Lösung muss eine klare, farblose bis leicht gelbe Lösung und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein.

Weitere Angaben zur Zubereitung, siehe Abschnitt 6.6.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer mit Benzylpenicillin-Natrium Noridem kann in Abhängigkeit von der spezifischen Indikation variieren und muss den Empfehlungen aktueller Leitlinien nationaler Behörden folgen.

Nach Empfehlungen der WHO soll bei Streptokokkenerkrankungen eine Therapiedauer von mindestens 10 Tagen eingehalten werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Überempfindlichkeit gegenüber Penicillin in der Anamnese
• schwere allergische Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Anaphylaxie) gegenüber einem anderen Betalaktam-Antibiotikum (z. B. Cephalosporin, Carbapenem oder Monobaktam) in der Anamnese

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Kreuzallergie bei Cephalosporin-Überempfindlichkeit ist möglich (Häufigkeit laut Literatur 5 bis 10 %).

Vor der Behandlung ist ein Überempfindlichkeitstest durchzuführen. Patienten sind über das mögliche Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion zu informieren. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit allergischer Diathese oder Asthma bronchiale geboten.

Nach Anwendung des Arzneimittels sind die Patienten 30 Minuten lang zu beobachten und eine Adrenalin-Lösung muss für den Notfall injektionsbereit sein. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion ist die Therapie abzubrechen und wenn notwendig eine symptomatische Therapie einzuleiten.

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Betalaktam-Antibiotika (einschließlich Penicillinen) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Benzylpenicillin ist bei Patienten kontraindiziert, die überempfindlich gegen Penicilline sind. Patienten, die in der Vorgeschichte eine Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, Penicilline oder andere Betalaktam-Antibiotika haben, können auch gegen Benzylpenicillin überempfindlich sein (siehe Abschnitt 4.3).

Benzylpenicillin muss bei Patienten mit einer Vorgeschichte von nicht schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Betalaktam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine oder Carbapeneme) mit Vorsicht und bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen überhaupt nicht angewendet werden. Wenn während der Behandlung mit Benzylpenicillin eine schwere allergische Reaktion oder SCAR auftritt, muss die Behandlung mit dem Arzneimittel abgebrochen und geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Vorsicht ist bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen geboten:

• allergische Diathese (Urtikaria oder Heuschnupfen) oder Asthma (erhöhtes Risiko von

  Überempfindlichkeitsreaktionen)

• schweren Herzerkrankungen oder schweren Elektrolytstörungen anderer Genese (in dieser

  Patientengruppe muss auf die Elektrolytzufuhr geachtet werden, insbesondere auf die Kaliumzufuhr)

• Niereninsuffizienz (für Dosisanpassung siehe Abschnitt 4.2)
• Leberschädigung (für Dosisanpassung siehe Abschnitt 4.2)
• Epilepsie, Hirnödem oder Meningitis (erhöhtes Risiko von Krampfanfällen vor allem bei hochdosierter Anwendung (> 20 Millionen I.E., 12 g,

) von Benzylpenicillin-Natrium Noridem; siehe Abschnitt 4.8)

• bestehender Mononukleose (erhöhtes Risiko von Hautausschlag)

• bei Behandlung von Begleitinfektionen bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie

  (erhöhtes Risiko von Hautreaktionen)

• Dermatomykosen (para-allergische Reaktionen sind möglich, da zwischen Penicillinen und

  Stoffwechselprodukten von Dermatophyten eine Antigengemeinschaft bestehen kann; siehe Abschnitt 4.8)

In seltenen Fällen wurde von einer Verlängerung der Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die Penicilline erhielten. Eine entsprechende Überwachung muss durchgeführt werden, wenn gleichzeitig Antikoagulantien angewendet werden. Eine Anpassung der Dosis der oralen Antikoagulantien kann notwendig sein, um das gewünschte Ausmaß an Antikoagulation zu erhalten (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Es muss beachtet werden, dass die Resorption von Benzylpenicillin-Natrium Noridem nach intramuskulärer Anwendung bei Patienten mit Diabetes verzögert ist (siehe Abschnitt 5.2).

Bei venerischen Erkrankungen sind vor Beginn der Therapie bei Verdacht auf eine gleichzeitig bestehende Syphilis Dunkelfelduntersuchungen durchzuführen. Zudem sind mindestens 4 Monate lang serologische Tests zur Überwachung durchzuführen.

Auf das mögliche Überwuchern resistenter Keime bei Langzeittherapie ist zu achten. Bei Auftreten von Sekundärinfektionen sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudo-membranöse Colitis zu denken (blutig-schleimige, wässrige Durchfälle, dumpfer, diffuser bis kolikartiger Bauchschmerz, Fieber, gelegentlich Tenesmus), die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Benzylpenicillin-Natrium Noridem sofort abzusetzen und eine dem Erregernachweis gemäße Therapie einzuleiten. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert.

Bei Behandlung einer Lyme-Borreliose oder Syphilis kann in Folge der bakteriziden Wirkung von Penicillin auf die Erreger eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion auftreten, die durch Fieber, Schüttelfrost, Allgemein- und Herdsymptome gekennzeichnet ist (meist 2 bis 12 Stunden nach der ersten Dosis). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass dies eine übliche vorübergehende Folge der antibiotischen Therapie ist. Zur Unterdrückung bzw. Milderung einer Jarisch- Herxheimer-Reaktion (siehe Abschnitt 4.8) ist eine entsprechende Therapie einzuleiten.

Bei Erkrankungen, wie schwere Pneumonie, Empyem, Sepsis, Meningitis oder Peritonitis, die höhere Serumpenicillinspiegel erfordern, soll die Behandlung mit dem wasserlöslichen Alkalisalz von Benzylpenicillin eingeleitet werden.

Wenn eine neurologische Beteiligung bei Patienten mit kongenitaler Syphilis nicht ausgeschlossen werden kann, sollen Penicilline verwendet werden, die einen höheren Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit erreichen.

Bei intramuskulärer Applikation an Säuglingen können schwere lokale Reaktionen aufgetreten. Wenn möglich ist eine intravenöse Therapie durchzuführen.

Bei intravenöser Applikation sehr hoher Dosen (über 10 Millionen I.E./Tag, 6 g/Tag,

/Tag) ist die Applikationsstelle alle 2 Tage zu wechseln, um Superinfektionen und Thrombophlebitis zu vermeiden.

Wegen möglicher Elektrolytstörungen bei Anwendungen von mehr als 10 Millionen I.E., 6 g/Tag,

/Tag bzw. wegen möglicher Krampfreaktionen bei Anwendungen von mehr als 20 Millionen I.E., 12 g/Tag,

/Tag sollen Infusionen von Benzylpenicillin-Natrium Noridem langsam angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einer länger dauernden Behandlung (länger als 5 Tage) mit hohen Penicillindosen werden Kontrollen des Elektrolythaushalts, Blutbildkontrollen und Nierenfunktionstests empfohlen.

Beeinflussung labordiagnostischer Verfahren:

• Ein positiver direkter Coombs-Test entwickelt sich häufig (≥ 1 % bis < 10 %) bei Patienten, die

  10 Millionen I.E. (entsprechend 6 g), 6 g,

Benzylpenicillin oder mehr pro Tag erhalten. Nach Absetzen des Penicillins kann der direkte Antiglobulin-Test noch während 6 bis 8 Wochen positiv bleiben (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

• Die Eiweißbestimmung im Urin mittels Präzipitationsverfahren (Sulfosalicylsäure,

  Trichloressigsäure), der Folin-Ciocalteu-Lowry-Methode oder der Biuret-Methode kann zu falsch positiven Ergebnissen führen. Daher ist bei Patienten, die Benzylpenicillin-Natrium Noridem erhalten, bei der Interpretation der Ergebnisse solcher Tests Vorsicht geboten. Die Proteinbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.

• Ebenfalls zu falsch positiven Ergebnissen kann die Aminosäurebestimmung im Urin mittels der

  Ninhydrin-Methode führen.

• Penicilline binden an Albumin. In elektrophoretischen Methoden zur Albumin-Bestimmung kann dadurch eine Pseudobisalbuminämie vorgetäuscht werden.

• Unter der Therapie mit Benzylpenicillin-Natrium Noridem können der nicht-enzymatische

  Harnzuckernachweis und der Urobilinogennachweis falsch positiv ausfallen. Bei Patienten die mit Benzylpenicillin-Natrium Noridem behandelt werden sind enzymatische Harnzuckertests zu verwenden, da diese nicht durch diese Wechselwirkung beeinflusst werden. - Bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden (mittels der Zimmermann-Reaktion) im Urin können während der Therapie mit Benzylpenicillin-Natrium Noridem erhöhte Werte auftreten.

Benzylpenicillin-Natrium Noridem enthält Natrium

[1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung]

Dieses Arzneimittel enthält 38,7 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

[2 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung]

Dieses Arzneimittel enthält 77,4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

[5 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung]

Dieses Arzneimittel enthält 193,5 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 9,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

[10 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung]

Dieses Arzneimittel enthält 387 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 19,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung von Benzylpenicillin-Natrium Noridem wird nicht empfohlen: Basierend auf dem allgemeinen Grundsatz, bakterizide und bakteriostatische Antibiotika nicht zu kombinieren, darf Benzylpenicillin-Natrium Noridem nicht mit bakteriostatischen Antibiotika kombiniert werden.

Gemischte Injektionen oder Infusionen: Um unerwünschte chemische Reaktionen zu vermeiden, soll die Anwendung von gemischten Injektionen oder Infusionen oder auch das Vermischen mit Lösungen, die Kohlenhydrate wie Glukose enthalten, vermieden werden (siehe Abschnitt 6.2).

Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Anwendung geboten bei:

Probenecid: Die Anwendung von Probenecid führt zur Hemmung der tubulären Sekretion von Benzylpenicillin, wodurch die Serumkonzentration erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird. Darüber hinaus hemmt Probenecid den Penicillin-Transport aus der Zerebrospinalflüssigkeit, sodass bei gleichzeitiger Anwendung von Probenecid die Penetration von Benzylpenicillin in das Gehirngewebe noch weiter verringert wird.

Antiphlogistika, Antirheumatika und Antipyretika: Bei gleichzeitiger Anwendung von Benzylpenicillin-Natrium Noridem mit Antiphlogistika, Antirheumatika oder Antipyretika (insbesondere Indometacin, Phenylbutazon, Salicylaten in hohen Dosen) wird auf die kompetitive Ausscheidungshemmung hingewiesen, wodurch die Serumkonzentration erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird.

Digoxin: Bei Patienten unter Digoxin-Behandlung soll Benzylpenicillin-Natrium Noridem nur mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko einer Bradykardie aufgrund von Wechselwirkungen besteht.

Methotrexat: Die Ausscheidung von Methotrexat ist bei gleichzeitiger Einnahme mit Benzylpenicillin-Natrium Noridem reduziert. Dies kann zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Penicillin ist, wenn möglich, zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, muss eine Reduktion der Methotrexat-Dosis in Betracht gezogen werden und Methotrexat-Serumspiegel sind zu kontrollieren. Der Patient ist auf mögliche zusätzliche Methotrexatnebenwirkungen zu überwachen, einschließlich Leukopenie, Thrombozythopenie und Hauteiterung.

Orale Antikoagulantien: Orale Antikoagulantien und Penicillin-Antibiotika wurden in der Praxis weitgehend ohne Wechselwirkungen verwendet. Jedoch wird in der Literatur über eine erhöhte Anzahl von Patienten berichtet, bei denen ein Blutungsereignis auftrat, wenn sie Acenocoumarol oder Warfarin gleichzeitig mit Penicillin verschrieben bekommen haben. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollen die Prothrombinzeit oder andere geeignete Gerinnungsparameter sorgfältig bei gleichzeitiger Anwendung oder Absetzen von Penicillin überwacht werden. Darüber hinaus kann eine Anpassung der oralen Dosis der Antikoagulantien notwendig sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Synergismus zwischen Antibiotika

Benzylpenicillin-Natrium Noridem soll nur dann in Kombination mit anderen Antibiotika verabreicht werden, wenn eine synergistische Wirkung oder zumindest ein additiver Effekt zu erwarten ist. Die einzelnen Wirkstoffe einer Kombination werden im Allgemeinen in voll wirksamer Dosis verabreicht (Ausnahme: bei nachgewiesenem Synergismus kann die Dosis des toxischeren Kombinationspartners reduziert werden).

Bei entsprechender Indikation wird insbesondere auf die Kombinationsmöglichkeit von Benzylpenicillin-Natrium Noridem mit folgenden bakteriziden Antibiotika hingewiesen: - Isoxazolylpenicilline (z. B. Flucloxacillin und andere Schmalspektrumbetalaktame) - Aminopenicilline

• Aminoglykoside

Die oben genannten Penicilline werden vor der Benzylpenicillin-Natrium Noridem-Infusion langsam intravenös injiziert. Aminoglykoside sollen nach Möglichkeit separat intramuskulär angewendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Benzylpenicillin ist plazentagängig. 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung werden im fetalen Serum Konzentrationen erreicht, die den mütterlichen Serumwerten entsprechen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität.

Eine Anwendung von Benzylpenicillin-Natrium Noridem während der Schwangerschaft ist bei entsprechender Indikation und Nutzen-Risiko Abwägung möglich.

Stillzeit

Penicilline erscheinen in geringen Mengen in der Muttermilch.

Obwohl bislang bei mit Muttermilch ernährten Kleinkindern keine Nebenwirkungen berichtet wurden, muss jedoch die Möglichkeit einer Sensibilisierung bzw. einer Beeinträchtigung der Darmflora in Betracht gezogen werden.

Bei Kleinkindern, die auch Babynahrung zu sich nehmen, müssen Mütter, die mit Benzylpenicillin-Natrium Noridem behandelt werden, die Muttermilch abpumpen und verwerfen. Das Stillen kann nach Beendigung der Behandlung 24 Stunden später wieder aufgenommen werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Benzylpenicillin-Natrium Noridem auf die Fertilität zu untersuchen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Im Allgemeinen hat Benzylpenicillin-Natrium Noridem keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten möglicher ernster unerwünschter Nebenwirkungen (z. B. anaphylaktischem Schock mit Zusammenbruch und anaphylaktische Reaktionen, siehe auch Abschnitt 4.8), kann Benzylpenicillin-Natrium Noridem Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Körpersystem und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung geordnet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwere kutane Nebenwirkungen SCARs (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, akute generalisierte exanthematische Pustulose) wurden unter Betalaktam-Antibiotika, einschließlich Penicillinen, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Österreich Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung ist mit einer erhöhten neuromuskulären Übererregbarkeit oder zerebraler Krampfbereitschaft zu rechnen. Gegenmaßnahmen: Absetzen, klinische Überwachung und symptomatische Behandlung falls erforderlich. Benzylpenicillin-Natrium Noridem ist hämodialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Benzylpenicillin (Penicillin G) ist ein halbsynthetisches, nicht Betalaktamase-festes Betalaktam- Antibiotikum.

ATC-Code: J01CE01

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Benzylpenicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der MHK des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Benzylpenicillin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: - Inaktivierung durch Betalaktamasen: Benzylpenicillin ist nicht Betalaktamase-fest und wirkt daher nicht gegen Betalaktamase-bildende Bakterien (z. B. Staphylokokken oder Gonokokken). - Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Benzylpenicillin: Die erworbene Resistenz bei

Pneumokokken und einigen anderen Streptokokken gegenüber Benzylpenicillin beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Benzylpenicillin verantwortlich.

• Unzureichende Penetration von Benzylpenicillin durch die äußere Zellwand kann bei Gram- negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden. - Durch Effluxpumpen kann Benzylpenicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden. - Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Benzylpenicillin besteht mit anderen

  Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte

Die Testung von Benzylpenicillin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Benzylpenicillin.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstests

Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte der minimal Hemmkonzentration (MHK) sind auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) gelistet: https://www.ema.europa.eu/en/evaluation-medicinal-products-indicated-treatment-bacterial-infections-scientific-guideline#minimum-inhibitory-concentration-(mic)-breakpoints-section.

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Benzylpenicillin in Frage gestellt ist, ist eine Therapieberatung durch Experten anzustreben. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: April 2019):

Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii °

Corynebacterium diphtheriae °

Erysipelothrix rhusiopathiae °

Gardnerella vaginalis °

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis (Streptokokken der Gruppe C & G)

Streptokokken der “Viridans” Gruppe ° ^{^}

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Borrelia burgdorferi °

Eikenella corrodens ° ^$

Haemophilus influenzae ° ^$

Neisseria meningitidis °

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium perfringens °

Clostridium tetani °

Fusobacterium spp. °

Peptoniphilus spp. °

Peptostreptococcus spp. °

Veillonella parvula °

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis ^$

Staphylococcus aureus ⁺

Staphylococcus epidermidis ⁺

Staphylococcus haemolyticus ⁺

Staphylococcus hominis ⁺

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Neisseria gonorrhoeae ^$

Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Nocardia asteroides

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Üblicherweise empfindliche Spezies

Alle Enterobacterales-Spezies

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. ^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich. ⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Benzylpenicillin ist nicht säurestabil und daher nur parenteral anwendbar. Die Alkalisalze von Benzylpenicillin werden nach i.m. Injektion rasch und vollständig resorbiert. Plasma-Spitzenwerte von 150 bis 200 I.E/ml,

g/ml,

/ml werden 15 bis 30 min. nach i.m. Injektion von 10 Millionen I.E., 6

,

Benzylpenicillin-Natrium Noridem erreicht. Nach Kurzinfusion (30 min.), können Spitzenwerte bis zu 500 I.E./ml, 0,0003 g/ml, 0,3 mg/ml erreicht werden. Ca. 55 % der verabreichten Dosis sind Plasmaprotein-gebunden.

Verteilung

Bei Anwendung einer hochdosierten Penicillin-Therapie werden auch in schlecht zugänglichen Geweben wie Herzklappen, Knochen, sowie in der Zerebrospinalflüssigkeit oder in Empyemen, etc. therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht.

Benzylpenicillin ist plazentagängig. Im fetalen Kreislauf findet man 10 bis 30 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Hohe Konzentrationen werden auch im Fruchtwasser erreicht. Dagegen ist der Übergang in die Muttermilch gering. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3 bis 0,4 l/kg, bei Kindern etwa 0,75 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 55 %.

Biotransformation und Elimination

Die Elimination erfolgt zum größten Teil (50 bis 80 %) als unveränderte Substanz über die Nieren (85 bis 95 %) und zu einem geringeren Teil in aktiver Form mit der Galle (ca. 5 %). Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei nierengesunden Erwachsenen ca. 30 min.

Kinetik bei speziellen Patientengruppen

• Diabetiker: Bei Diabetikern ist mit einer verzögerten Resorption aus dem intramuskulären

  Depot zu rechnen.

• Früh- und Neugeborene: Aufgrund der in diesem Alter bestehenden Unreife von Nieren und

  Leber beträgt die Serum-Halbwertszeit bis zu 3 Stunden (und darüber). Daher ist das Dosierungsintervall mit 8 bis 12 Stunden (je nach Reifegrad) nicht zu unterschreiten. - Ältere Personen: Auch im hohen Alter können die Eliminationsvorgänge verzögert sein; daher ist die Dosierung der jeweiligen Nierenfunktion anzupassen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen haben keinerlei negative Effekte auf die Fruchtbarkeit oder den Fötus ergeben. Langzeituntersuchungen an Labortieren zur Karzinogenese, Mutagenität und Fertilität liegen nicht vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Der Inhalt der Durchstechflasche darf nur in einer Lösung mit Wasser für Injektionszwecke, 5 % (50 mg/ml) Glukoselösung oder 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung verwendet werden, um Inkompatibilitäten zu vermeiden.

Um unerwünschte chemische Reaktionen oder Nebenwirkungen zu vermeiden, dürfen keine Mischungen der bereits gelösten Durchstechflasche mit anderen gemischten Injektionen bzw. Infusionen (z. B. Ringer-Lactat-Lösung) erfolgen.

Oxidierende und reduzierende Substanzen, Alkohol, Glycerol, Macrogole und andere Hydroxyverbindungen können Benzylpenicillin inaktivieren.

Benzylpenicillin-Lösungen sind am stabilsten im pH-Bereich 6 bis 7 (optimaler pH-Wert 6,8). Benzylpenicillin ist in Lösung u. a. inkompatibel mit:

• Cimetidin
• Cytarabin
• Chlorpromazinhydrochlorid
• Dopaminhydrochlorid
• Heparin
• Hydroxyzinhydrochlorid
• Lactat
• Lincomycinhydrochlorid
• Metaraminol
• Natriumhydrogencarbonat
• Oxytetracyclin
• Pentobarbital
• Tetracyclinhydrochlorid
• Thiopental-Natrium
• Vancomycin

Benzylpenicillin ist nicht kompatibel mit Vitamin-B-Komplex und Ascorbinsäure in gemeinsamer Lösung.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

36 Monate

Intramuskuläre Anwendung

Nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke in einer Endkonzentration von 400 bis 545 mg/ml

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde nachgewiesen für:

Endkonzentration 400 mg/ml oder 545 mg/ml:

4 Stunden bei 25 °C unter künstlichem Licht

24 Stunden bei 2 bis 8 °C vor Licht geschützt

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort anzuwenden. Wenn es nicht sofort angewendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und darf normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Intravenöse Injektion/Infusion

Nach Rekonstitution und Verdünnung mit Wasser für Injektionszwecke, Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose 5 % in einer Endkonzentration von 60 mg/ml

2 Stunden bei 25 °C unter künstlichem Licht

12 Stunden bei 2 bis 8 °C vor Licht geschützt

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort anzuwenden, es sei denn, die Methode des Öffnens/der Rekonstitution/Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht sofort angewendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Lösung verwerfen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution/Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Benzylpenicillin-Natrium Noridem 1 Million I.E., 2 Millionen I.E., 5 Millionen I.E., Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung:

20 ml Durchstechflaschen aus farblosem Klarglas Typ III, verschlossen mit Chlorbutyl-Kautschukstopfen und Aluminiumkappen, mit Flip-off-Deckeln aus Polypropylen.

Benzylpenicillin-Natrium Noridem 10 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung:

50 ml Durchstechflaschen aus farblosem Klarglas Typ III, verschlossen mit Chlorbutyl-Kautschukstopfen und Aluminiumkappen, mit Flip-off-Deckeln aus Polypropylen.

Dieses Arzneimittel ist in Umkartons mit 1 oder 10 Durchstechflaschen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Um Überempfindlichkeitsreaktionen durch Abbau- und Umwandlungsprodukte zu vermeiden, wird empfohlen, die Injektions- oder Infusionslösung sofort nach der Zubereitung zu verwenden. Die Anwendung hat innerhalb der maximal empfohlenen Aufbewahrungsfristen (siehe Abschnitt 6.3) zu erfolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die rekonstituierte Lösung muss eine klare, farblose bis leicht gelbe Lösung und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung.

Zubereitung einer Lösung zur i.v. Injektion oder Infusion:

Eine Lösung zur intravenösen Anwendung kann mit folgenden Lösungsmitteln zubereitet werden: - Wasser für Injektionszwecke (WFI)

• 5 % (50 mg/ml) Glukoselösung
• 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung

Die empfohlene Konzentration zur intravenösen Anwendung beträgt 100 000 I.E/ml, 0,06 g/ml, 60 mg/ml.

Eine isotone Lösung wird erreicht, wenn WFI als Lösungsmittel verwendet wird (Osmolalität von 100 000 I.E./ml 0,06 g/ml, 60 mg/ml in WFI beträgt 337 mOsmol/l). Es ist zu berücksichtigen, dass höher konzentrierte Lösungen und Lösungen in 5 % (50 mg/ml) Glukose- oder 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung hypertonisch sind und dass die Verwendung von 0,9 % Natriumchlorid-Lösung zu einer zusätzlichen Zufuhr von Elektrolyten führt.

Für Benzylpenicillin-Natrium Noridem 5 Millionen I.E. und 10 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung erfolgt die Zubereitung in zwei Schritten, z. B. Auflösen des Pulvers in der Originaldurchstechflasche gefolgt von einer Verdünnung der konzentrierten Lösung in einem weiteren Behältnis.

Die Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung in der untenstehenden Tabelle ergeben eine i.v. Injektion/Infusion mit 100 000 I.E./ml, 0,06 g/ml, 60 mg/ml.

Zubereitung einer Lösung zur i.m. Injektion:

Eine Lösung zur intramuskulären Anwendung kann mit folgendem Lösungsmittel zubereitet werden: - Wasser für Injektionszwecke (WFI)

Durch die konzentrierte Eigenschaft der Lösung zur intramuskulären Injektion ist das empfohlene Lösungsmittel WFI, um die Tonizität so niedrig wie möglich zu halten (jegliche Lösung über 100 000 I.E./ml, 0,06 g/ml, 60 mg/ml ist hypertonisch).

Das maximale Volumen zur intramuskulären Anwendung ist 5 ml je Injektionsstelle und die maximale intramuskuläre Dosis beträgt 10 000 000 I.E,

. Höhere Dosen können als intravenöse Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anweisungen zur Rekonstitution in einem Schritt in der Originaldurchstechflasche mit der kleinsten Lösungsmittelmenge sind in der untenstehenden Tabelle beschrieben. Eine weitere Verdünnung ist möglich, hängt aber von der Kombination der notwendigen Dosis und dem maximalen Injektionsvolumen von 5 ml je Injektionsstelle ab.

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7. INHABER DER ZULASSUNG

Noridem Enterprises Ltd.

Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Suite 115 1065 Nicosia

Zypern

Mitvertrieb

DEMO S.A. Pharmaceutical Industry 21st km National Road Athens-Lamia 14568 KRYONERI, ATTIKI

Griechenland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Z. Nr. Benzylpenicillin-Natrium Noridem 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung:

Z. Nr. Benzylpenicillin-Natrium Noridem 2 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung:

Z. Nr. Benzylpenicillin-Natrium Noridem 5 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung:

Z. Nr. Benzylpenicillin-Natrium Noridem 10 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ERSTZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

03.2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.