Atorvalan comp. 10 mg/10 mg-Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atorvalan comp. 10 mg/5 mg-Filmtabletten

Atorvalan comp. 10 mg/10 mg-Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Atorvalan comp. 10 mg/5 mg-Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat) und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 0,01 mg Natrium.

Atorvalan comp. 10 mg/10 mg-Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat) und 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 0,01 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Atorvalan comp. 10 mg/5 mg-Filmtabletten

Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift „AA“ auf einer Seite.

Atorvalan comp. 10 mg/10 mg-Filmtabletten

Blaue, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift „AA1“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Atorvalan comp. ist angezeigt zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Hypertonie mit drei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren, normalem bis leicht erhöhtem Cholesterinspiegel, ohne klinisch nachweisbare KHK, bei denen eine Kombination von Amlodipin mit einer niedrigen Dosis von Atorvastatin als angemessen betrachtet wird, in Übereinstimmung mit den gültigen Behandlungsrichtlinien (siehe Abschnitt 5.1).

Atorvalan comp. ist anzuwenden, wenn Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Atorvalan comp. ist zum Einnehmen.

Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg Atorvastatin/5 mg Amlodipin einmal täglich. Bei Patienten, die eine stärkere Blutdrucksenkung benötigen, können 10 mg Atorvastatin/ 10 mg Amlodipin einmal täglich gegeben werden.

Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, erfolgen.

Atorvalan comp. kann alleine oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, jedoch nicht zusammen mit einem anderen Calciumkanalblocker oder einem anderen Statin, angewendet werden.

Die gleichzeitige Gabe von Atorvalan comp. zusammen mit Fibraten ist zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen ist Atorvalan comp. kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Atorvastatin-Amlodipin nicht nachgewiesen. Deshalb wird die Anwendung von Atorvalan comp. bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht nötig (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Bei Anwendung gemeinsam mit Ciclosporin, Telaprevir oder der Kombination Tipranavir/ Ritonavir darf die Dosis von Atorvastatin 10 mg nicht übersteigen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, welche die Virostatika Elbasvir/Grazoprevir zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion gemeinsam mit Atorvastatin einnehmen, ist eine Atorvastatin-Tagesdosis von 20 mg nicht zu überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.3 Gegenanzeigen

Atorvalan comp. darf nicht angewendet werden bei Patienten

• mit bestehender Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Dihydropyridine* oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• mit aktiven Lebererkrankungen oder unklaren, anhaltenden Erhöhungen der

  Serumtransaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes. • mit bestehender Schwangerschaft und in der Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen

  Alter, die keine geeignete Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). • mit gleichzeitiger Therapie mit Itraconazol, Ketoconazol, Telithromycin (siehe Abschnitt

  4.5).

• mit schwerwiegender Hypotonie.
• mit Schock (einschließlich kardiogenem Schock).

• mit Verschluss der Ausflussbahn der linken Herzkammer (z.B. hochgradige

  Aortenstenose).

• mit hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt. • die mit den Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Behandlung einer Hepatitis-C-

  Infektion behandelt werden.

* Amlodipin ist ein Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Herzinsuffizienz

Patienten mit Herzinsuffizienz sind mit Vorsicht zu behandeln. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) wurde über eine erhöhte Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden, da sie das Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität erhöhen können.

Wirkungen auf die Leber

Leberfunktionstests sind vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchzuführen sowie auch bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten. Patienten, bei denen es zu einem Transaminasenanstieg kommt, sind bis zur Normalisierung des Befunds zu beobachten.

Falls die Erhöhung der GOT oder GPT auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes fortdauert, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit reduzierter Leberfunktion verlängert, und die AUC-Werte sind höher. Dosierungsempfehlungen sind bisher noch nicht festgelegt worden.

Wegen des Wirkstoffs Atorvastatin muss Atorvalan comp. bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren, eine eingeschränkte Leberfunktion aufweisen und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann auch Atorvastatin die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die in seltenen Fällen zu einer Rhabdomyolyse fortschreiten können, die durch deutlich erhöhte Creatinkinase (CK)-Spiegel (> 10-Faches des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie gekennzeichnet ist und zu Nierenversagen führen und in seltenen Fällen tödlich verlaufen kann.

Bei asymptomatischen Patienten wird unter einer Behandlung mit Statinen keine regelmäßige Kontrolle der CK-Spiegel oder anderer Muskelenzyme empfohlen. Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse und mit Muskelbeschwerden wird jedoch bei jeder Statin-Therapie eine Erhebung der CK-Werte vor und während der Behandlung mit dem Statin empfohlen (siehe unten).

Vor Behandlungsbeginn

Atorvalan comp. muss mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der CK-Werte sind unter folgenden Umständen vor Beginn der Statin-Therapie vorzunehmen:

• Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• Hypothyreose
• erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese

• muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder

  Fibrates in der Anamnese

• Anamnese mit Leberkrankheit oder Konsum erheblicher Mengen Alkohol • in Situationen, in denen es zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel kommen könnte, wie etwa bei Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und bei speziellen Patientengruppen einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2)

• Bei älteren Patienten (> 70 Jahre) ist je nach Vorliegen von prädisponierenden

  Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse die Notwendigkeit solcher Messungen in Erwägung zu ziehen.

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, und eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen.

Wenn die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (> 5-Faches des oberen Normwertes) erhöht sind, darf eine Therapie nicht begonnen werden.

Creatinkinase-Bestimmung

Creatinkinase (CK) sind nicht nach schwerer körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen von anderen plausiblen Ursachen eines CK-Anstieges zu messen, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (> 5-Faches des oberen Normwertes), ist nach 5 bis 7 Tagen eine erneute Messung durchzuführen, um das Ergebnis zu bestätigen.

Während der Therapie

• Die Patienten müssen aufgefordert werden, ungewöhnliche Schmerzen, Krämpfe oder

  Schwäche der Skelettmuskeln umgehend zu melden, insbesondere, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

• Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atorvalan comp. auftreten, sind die

  CK-Werte zu messen. Wenn diese wesentlich (> 5-Faches des oberen Normwertes) erhöht sind, muss die Therapie abgebrochen werden.

• Bei starken und anhaltenden täglichen Muskelbeschwerden muss auch dann ein Abbruch der Therapie erwogen werden, wenn die CK-Werte nicht wesentlich erhöht sind (≤ 5-Faches des oberen Normwertes).
• Wenn die Symptome abgeklungen und die CK-Werte auf ein normales Niveau gesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Atorvalan comp. in der niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.

• Atorvalan comp. muss abgesetzt werden, falls eine klinisch signifikante Erhöhung der CK-

  Werte (> 10-Faches des oberen Normwertes) festgestellt oder eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Es konnte keine Wirkung von Amlodipin auf die Laborparameter festgestellt werden.

Begleitende Behandlung mit anderen Arzneimitteln

Wie auch bei anderen Arzneimitteln aus der Klasse der Statine ist das Risiko für Rhabdomyolyse und Myopathie erhöht, wenn Atorvalan comp. gemeinsam mit bestimmten anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen könnten, wie etwa starke Inhibitoren von CYP3A4 oder Transportproteine (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delaviridin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Proteasehemmer einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir usw.). Darüber hinaus kann die Gefahr einer Myopathie erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderen Fibraten, Virostatika zur Behandlung von Hepatitis C (HCV) (Boceprevir, Telaprevir, Elbasvit/Grazoprevir), Erythromycin, Niacin oder Ezetimib. Wenn möglich, sind alternative (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen statt dieser Arzneimittel in Erwägung zu ziehen.

Es gibt einige sehr seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Mypoathie während oder nach einer Therapie mit Statinen einschließlich Atorvastatin. Die klinischen Zeichen und Merkmale einer immunvermittelten nekrotisierenden Myopathie sind proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasewerte, die trotz eines Absetzens der Statintherapie weiterbestehen können.

In Fällen, in denen eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvalan comp. notwendig ist, müssen der Nutzen und die Risiken der gemeinsamen Behandlung sorgfältig berücksichtigt werden, und eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Atorvalan comp. darf nicht zusammen mit systemisch verabreichter Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Dosis Fusidinsäure gegeben werden. Bei Patienten, bei denen die systemische Gabe von Fusidinsäure als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sind darüber zu informieren, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. Ist in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig, wie z.B. zur Behandlung von schweren Infektionen, darf eine gemeinsame Gabe von Atorvalan comp. mit Fusidinsäure nur im Einzelfall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Prävention von Schlaganfällen durch aggressive Cholesterinsenkung (SPARCL)

In einer Post-hoc-Analyse verschiedener Formen von Schlaganfall bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit, die vor kurzem einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) gehabt hatten, zeigte sich bei Patienten mit einer Therapie mit Atorvastatin 80 mg eine höhere Inzidenz von hämorrhagischem Schlaganfall als mit Placebo. Dieses erhöhte Risiko wurde vor allem bei Patienten mit vorhergehendem hämorrhagischem Schlaganfall oder Lakunarinfarkt vor Eintritt in die Studie beobachtet. Bei Patienten mit vorhergehendem hämorrhagischem Schlaganfall oder Lakunarinfarkt ist das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Atorvastatin 80 mg unsicher, und das potenzielle Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall oder Lakunarinfarkt ist vor Einleitung der Therapie sorgfältig zu überprüfen (siehe Abschnitt 5.1).

Interstitielle Lungenerkrankungen

Seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung wurden mit einigen Statinen berichtet, vor allem bei einer Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8). Zu den klinischen Zeichen zählen Dyspnoe, trockener Husten und eine allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustandes (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber). Wenn der Verdacht einer interstitiellen Lungenerkrankung besteht, ist die Therapie mit Statinen abzusetzen.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise, dass Statine als Arzneimittelklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei bestimmten Patienten, die ein erhöhtes Diabetesrisiko haben, zu einem Blutzuckeranstieg führen können, der eine entsprechende Therapie erforderlich macht. Dieses Risiko wird jedoch durch Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine ausgeglichen und ist keinen Grund für einen Abbruch der Statin-Therapie. Gefährdete Patienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l; BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sind entsprechend den nationalen Leitlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wechselwirkungen aufgrund der Wirkstoffkombination

Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit 10 mg Amlodipin und 80 mg Atorvastatin an gesunden Probanden zeigen, dass die Pharmakokinetik von Amlodipin bei gleichzeitiger Gabe der Arzneimittel unverändert ist. Amlodipin hatte keinen Einfluss auf die C_max von Atorvastatin. Bei Anwesenheit von Amlodipin erhöhte sich jedoch die AUC von Atorvastatin um 18% (IC_90% [109 bis 127%]).

Mit Atorvastatin-Amlodipin und anderen Arzneimitteln wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Für die einzelnen Bestandteile Amlodipin und Atorvastatin liegen jedoch die nachfolgend angeführten Studien vor:

Durch Amlodipin bedingte Wechselwirkungen

Nicht zu empfehlende Kombination

Dantrolen (als Infusion): Im Tiermodell werden Kammerflimmern mit letalem Ausgang und Herz-Kreislauf-Kollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie bei Gabe von Verapamil und intravenösem Dantrolen beobachtet. Aufgrund des Risikos einer Hyperkaliämie wird empfohlen, die gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern, wie etwa Amlodipin, bei Patienten, die für maligne Hyperthermie anfällig sind, und bei der Behandlung maligner Hyperthermie zu vermeiden.

Kombinationen, die Vorsicht erfordern

Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut. Um die Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die zusätzlich Amlodipin erhalten, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und die Tacrolimusdosis gegebenenfalls angepasst werden.

Baclofen: Steigerung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des arteriellen Blutdrucks sowie Dosisanpassung des Antihypertonikums, falls notwendig.

CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Gabe von Amlodipin und starken oder mittelstarken CYP3A4-Hemmern (Proteasehemmer, Azol-Antimykotika, Makrolide wie Erythromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann einen signifikanten Anstieg der Amlodipin-Exposition hervorrufen. Die klinische Bedeutung dieser pharmakokinetischen Veränderungen kann bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Klinische Überwachung und Dosisanpassungen sind daher unter Umständen erforderlich.

Clarithromycin ist ein Hemmer von CYP3A4. Bei Patienten, die Clarithromycin zusammen mit Amlodipin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Amlodipin wird daher eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen.

CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung bekannter CYP3A4-Induktoren kann der Amlodipin-Plasmaspiegeln abweichen. Daher ist der Blutdruck zu überwachen und eine Dosiseinstellung zu erwägen, sowohl während als auch nach gleichzeitiger Anwendung insbesondere starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Die Verabreichung von Amlodipin zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da die Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten erhöht sein kann, was zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führt.

Einfluss von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin summiert sich zur blutdrucksenkenden Wirkung anderer Arzneimittel mit antihypertensiven Eigenschaften.

In klinischen Interaktionsstudien hatte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin, Warfarin bzw. Ciclosporin.

Kombinationen, die beachtet werden müssen

Alpha-1-Blocker in der Urologie (Prazosin, Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin): Steigerung der blutdrucksenkenden Wirkung. Gefahr einer schweren orthostatischen Hypotonie.

Amifostin: Steigerung der blutdrucksenkenden Wirkung durch Addition von unerwünschten Wirkungen.

Antidepressiva vom Imipramin-Typ, Neuroleptika: Steigerung der antihypertensiven Wirkung und erhöhtes Risiko für eine orthostatische Hypotonie (additiver Effekt).

Betablocker in der Behandlung der Herzinsuffizienz (Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol): Risiko für Hypotonie und Herzinsuffizienz bei Patienten mit latenter oder unbehandelter Herzinsuffizienz (der in vitro negativ inotrope Effekt der Dihydropyridine kann sich, in Abhängigkeit vom Wirkstoff, zum negativ inotropen Effekt der Betablocker addieren). Die Behandlung mit einem Betablocker kann die reflektorische Sympathikus-Reaktion, die durch eine hypotensive Wirkung ausgelöst werden kann, verringern.

Corticosteroide, Tetracosactid: Verringerung der antihypertensiven Wirkung (Wasser- und Natriumretention durch Corticosteroide).

Andere Antihypertonika: Der blutdrucksenkende Effekt von Amlodipin kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel (Betablocker, Angiotensin-II-Hemmer, Diuretika, ACE-Hemmer) verstärkt werden. Eine Behandlung mit Trinitraten, Nitraten oder anderen Vasodilatatoren muss vorsichtig erfolgen.

Sildenafil: Eine Einzeldosis von 100 mg Sildenafil bei Personen mit essenzieller Hypertonie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin. Bei gleichzeitiger Gabe von Amlodipin und Sildenafil hat jedes Arzneimittel für sich genommen seinen eigenen hypotensiven Effekt.

Interaktionsstudien zeigten auch, dass Cimetidin, Atorvastatin und Aluminium-/ Magnesiumsalze sowie Digoxin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin haben.

Wirkungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln auf Atorvastatin

Atorvastatin wird durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat von MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2). Eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und zu einem erhöhten Risiko von Myopathie führen. Dieses Risiko könnte auch bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit anderen Arzneimitteln erhöht sein, die das Potenzial für eine Induktion von Myopathie besitzen, wie etwa Fibrinsäurederivate und Ezetimib (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

CYP3A4-Hemmer: Es konnte gezeigt werden, dass starke CYP3A4-Hemmer zu deutlich erhöhten Konzentrationen von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 1 und spezifische Informationen weiter unten). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delaviridin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, einigen Virostatika zur Behandlung von HCV [z.B. Elbasvir/Grazoprevir] und HIV-Proteasehemmer einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir etc.) ist, wenn möglich, zu vermeiden. In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin nicht vermieden werden kann, sind niedrigere Anfangs- und Maximaldosen für Atorvastatin in Erwägung zu ziehen, und es wird eine entsprechende klinische Überwachung empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mäßige CYP3A4-Hemmer (z.B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Für die Anwendung von Erythromycin gemeinsam mit Statinen wurde ein erhöhtes Risiko für eine Myopathie beschrieben. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien zur Untersuchung der Wirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin durchgeführt. Es ist bekannt, dass Amiodaron und Verapamil die CYP3A4-Aktivität hemmen und eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin zu einer vermehrten Exposition mit Atorvastatin führen kann. Daher ist eine niedrigere Maximaldosis für Atorvastatin in Erwägung zu ziehen, und bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A4-Hemmern wird eine entsprechende klinische Überwachung empfohlen. Eine entsprechende klinische Überwachung wird nach Einleitung der Therapie oder nach einer Dosisanpassung für den CYP3A4-Hemmer empfohlen.

Induktoren von CYP3A4: Die gemeinsame Anwendung von Atorvastatin mit Induktoren von Cytochrom P450 3A (z.B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu einer Verminderung der Plasmaspiegel von Atorvastatin von unterschiedlichem Ausmaß führen. Aufgrund der dualen Wechselwirkungsmechanismen von Rifampicin (Cytochrom P450 3A Induktion und Hemmung des Hepatozyten-Aufnahmetransporters OATP1B1) wird eine gleichzeitige Anwendung mit Atorvastatin empfohlen, da eine zeitversetzte Anwendung von Atorvastatin nach der Anwendung von Rifampicin mit einer signifikanten Verminderung der Plasmaspiegel von Atorvastatin verbunden war. Die Wirkung von Rifampicin auf die Atorvastatin-Spiegel in Hepatozyten ist jedoch nicht bekannt. Falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, sind die Patienten sorgfältig auf die Wirksamkeit der Behandlung zu überwachen.

Transporterinhibitoren: Hemmer von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin) können die systemische Exposition mit Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Wirkung einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetransportern auf die Konzentrationen von Atorvastatin in Hepatozyten ist nicht bekannt. Falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine Dosisreduktion sowie eine klinische Überwachung auf Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Gemfibrozil/Fibrinsäurederivate: Die Anwendung von Fibraten alleine ist gelegentlich mit muskelbezogenen Ereignissen einschließlich einer Rhabdomyolyse verbunden. Das Risiko solcher Ereignisse kann sich mit der gleichzeitigen Anwendung von Fibrinsäurederivaten und Atorvastatin erhöhen. Falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, ist die niedrigste Dosis zur Erreichung der therapeutischen Ziele einzusetzen und die Patienten sind entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib: Die Anwendung von Ezetimib alleine ist mit muskelbezogenen Ereignissen einschließlich einer Rhabdomyolyse verbunden. Das Risiko solcher Ereignisse kann sich daher mit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin erhöhen. Es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol und Atorvastatin erniedrigt (ungefähr um 25%). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe eines der beiden Arzneimittel.

Fusidinsäure:

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit nicht bekannt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten.

Sofern die Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist die Therapie mit Atorvalan comp. während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Wirkung von Atorvastatin auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Digoxin: Bei gleichzeitiger Gabe von mehrfachen Dosen von Digoxin und 10 mg Atorvastatin erhöhten sich die Steady-State-Konzentrationen geringfügig. Patienten, die Digoxin anwenden, sind entsprechend zu überwachen.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin gemeinsam mit einem oralen Kontrazeptivum führte zu Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Norethindron und Ethinylestradiol.

Warfarin: In einer klinischen Studie an Patienten mit chronischer Warfarin-Therapie führte die gemeinsame Anwendung von Atorvastatin 80 mg täglich mit Warfarin zu einer geringen Verminderung der Prothrombinzeit um 1,7 Sekunden während der ersten 4 Tage der Anwendung. Diese ging innerhalb von 15 Tagen mit Atorvastatin wieder auf Normalwerte zurück. Obwohl nur sehr seltene Fälle einer klinisch signifikanten antikoagulatorischen Wechselwirkung berichtet wurden, ist die Prothrombinzeit bei Patienten mit Cumarin-Antikoagulanzien vor Beginn einer Behandlung mit Atorvastatin zu bestimmen und ist auch während der Anfangsphase der Therapie häufig zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass keine signifikanten Veränderungen der Prothrombinzeit auftreten. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert werden konnte, können die Prothrombinzeiten in den für Patienten mit Cumarin-Antikoagulanzien üblichen Zeitabständen überwacht werden. Falls die Dosis von Atorvastatin geändert oder Atorvastatin abgesetzt wird, ist die gleiche Vorgehensweise zu befolgen. Die Therapie mit Atorvastatin war bei Patienten ohne Antikoagulanzien nicht mit Blutungen oder mit Veränderungen der Prothrombinzeit verbunden.

Tabelle 1: Wirkung von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

^& Daten mit Angabe der x-fachen Veränderung zeigen ein einfaches Verhältnis zwischen gemeinsamer Anwendung und Anwendung von Atorvastatin allein (d.h. 1-fach = keine Veränderung). Daten mit Angabe als %-Veränderung zeigen den prozentuellen Unterschied im Vergleich zu Atorvastatin alleine (d.h. 0% = keine Veränderung).

^# Klinische Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

* Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A4 hemmen und die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen können, die durch CYP3A4 metabolisiert werden. Die Aufnahme von 240 ml Grapefruitsaft führte darüber hinaus zu einer um 20,4% verminderten AUC für den aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen an Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich für 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache und die AUC der aktiven Bestandteile (Atorvastatin und Metaboliten).

^ Gesamte Atorvastatin-äquivalente Aktivität.

Erhöhung ist angegeben mit „↑“, Verminderung mit „↓“

BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich

Tabelle 2: Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln

^& Daten mit Angabe als %-Veränderung zeigen prozentuellen Unterschied im Vergleich zu

Atorvastatin alleine (d.h. 0% = keine Veränderung)

* Gleichzeitige Anwendung von Mehrfachdosen von Atorvastatin und Phenazon zeigte nur einen geringen oder keinen feststellbaren Effekt auf die Clearance von Phenazon. Erhöhung ist angegeben mit „↑“, Verminderung mit „↓“

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Atorvalan comp. ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht bestimmt. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin bei schwangeren Frauen durchgeführt. Seltene Berichte von kongenitalen Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktasehemmern liegen vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann die fötalen Spiegel von Mevalonat, einem Vorläuferprodukt der Cholesterinbiosynthese, reduzieren. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess. Normalerweise sollte ein Absetzen einer cholesterinsenkenden Therapie während der Schwangerschaft wenig Einfluss auf das Langzeitrisiko in Verbindung mit primärer Hypercholesterinämie haben.

Aus diesen Gründen darf Atorvalan comp. bei Frauen, die schwanger sind, versuchen, schwanger zu werden, oder vermuten, dass sie schwanger sind, nicht eingesetzt werden. Die Behandlung mit Atorvalan comp. muss für die Dauer der Schwangerschaft oder bis festgestellt wurde, dass die Frau nicht schwanger ist, unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Falls während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Atorvalan comp. sofort abgesetzt werden.

Stillzeit

Amlodipin geht in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, den der Säugling aufnimmt, liegt in einem lnterquartilbereich von etwa 3 bis 7% mit maximal 15%. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin eine Auswirkung auf Säuglinge hat.

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin (und seine Metaboliten) in die Muttermilch übertritt. Bei Ratten sind die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ähnlich jenen in der Muttermilch (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen dürfen Frauen, die Atorvalan comp. einnehmen, ihre Kinder nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Atorvastatin ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Im Tiermodell hatte Atorvastatin keinen Effekt auf die weibliche oder männliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalblockern behandelt wurden, wurden reversible biochemische Veränderungen an den Spermienköpfen berichtet. Die klinischen Daten sind in Bezug auf die potenzielle Wirkung von Amlodipin auf die Fertilität unzureichend. In einer Studie an Ratten wurden Nebenwirkungen in Bezug auf die Fertilität männlicher Tiere beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen von Atorvastatin-Amlodipin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht.

Der Bestandteil Atorvastatin in Atorvalan comp. hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Wenn man jedoch die pharmakodynamischen Eigenschaften des in Atorvalan comp. enthaltenen Wirkstoffs Amlodipin berücksichtigt, muss mit einem möglichen Auftreten von Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit gerechnet werden. Dies ist beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Atorvastatin-Amlodipin wurde in doppelblinden, placebokontrollierten Studien an 1.092 Patienten geprüft, die an Hypertonie und gleichzeitig an Dyslipidämie litten. In den klinischen Studien mit Atorvastatin-Amlodipin wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die speziell auf diese Kombination zurückzuführen gewesen wären. Die Nebenwirkungen gingen nicht über die vorher bereits unter Amlodipin und/oder Atorvastatin berichteten hinaus (bitte beachten Sie die nachfolgende Nebenwirkungstabelle).

In kontrollierten klinischen Studien war ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen oder veränderten Laborwerten lediglich bei 5,1% der mit Amlodipin und Atorvastatin behandelten Patienten notwendig, im Vergleich zu 4,0% in der Placebo-Gruppe.

Die nachfolgenden Nebenwirkungen sind, getrennt für Amlodipin und Atorvastatin, entsprechend den MedDRA-Organsystemen und nach ihrer Häufigkeit aufgelistet.

Sehr häufig: ≥ 1/10, häufig: ≥ 1/100 und < 1/10, gelegentlich: ≥ 1/1.000 und < 1/100, selten: ≥ 1/10.000 und < 1/1.000, sehr selten: < 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* Diabetes mellitus wurde bei einigen Statinen berichtet: Die Häufigkeit hängt von verschiedenen Risikofaktoren (Nüchternglukose ≥ 5,6 mmol/l; BMI > 30 kg/m²; erhöhte Triglyzeridwerte; Hypertonie in der Anamnese) ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Es gibt keine Informationen zu Überdosierungen mit Atorvastatin-Amlodipin beim Menschen.

Amlodipin

Für Amlodipin liegen nur begrenzte Erfahrungen mit beabsichtigter Überdosierung beim Menschen vor. Eine starke Überdosierung kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise Reflextachykardie führen. Es wurde über deutliche und wahrscheinlich anhaltende systemische Hypotonie bis zu und einschließlich Schock mit letalem Ausgang berichtet. Eine durch Überdosierung von Amlodipin verursachte Hypotonie bedingt in jedem Fall eine engmaschige Überwachung in einer kardiologischen Intensivstation. Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein. Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht von Nutzen.

Atorvastatin

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung mit Atorvastatin ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung hat eine symptomatische Behandlung zu erfolgen und, falls erforderlich, sind unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CK-Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer, andere Kombinationen (Atorvastatin und Amlodipin)

ATC-Code: C10BX03

Atorvastatin-Amlodipin hat einen dualen Wirkmechanismus: Die Dihydropyridin-Calciumantagonisten-Wirkung (Calcium-Ionen-Antagonist oder Blocker der langsamen Calciumkanäle) von Amlodipin und die HMG-CoA-Reduktase-Hemmung durch Atorvastatin. Die Amlodipin-Komponente von Atorvalan comp. hemmt den transmembranen Einstrom von Calciumionen in die glatten Gefäßmuskelzellen und die Herzmuskelzellen. Die Atorvastatin-Komponente von Atorvalan comp. ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins.

Es wurde beobachtet, dass das in der Kombination mit Atorvastatin enthaltene Amlodipin die gleiche Wirkung auf den systolischen Blutdruck hat wie Amlodipin alleine. Ebenso verhält es sich mit der Wirksamkeit von Atorvastatin in Kombination mit Amlodipin, im Vergleich zu Atorvastatin alleine, auf das LDL-C.

Die Studie „Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial“ (ASCOT) ist eine randomisierte Studie mit 2 x 2 faktoriellem Design, bei der zwei antihypertensive Therapien bei insgesamt 19.257 Patienten (blutdrucksenkender Studienarm – ASCOT-BPLA) sowie die Auswirkung einer zusätzlichen Behandlung mit Atorvastatin 10 mg im Vergleich zu Placebo auf koronare Ereignisse mit letalem oder nicht-letalem Ausgang bei 10.305 Patienten (Lipidsenker-Arm – ASCOT-LLA) verglichen wurden:

Die Auswirkung von Atorvastatin auf koronare Ereignisse mit letalem und nicht-letalem Ausgang wurde in einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie (ASCOT-LLA) bei 10.305 Hypertonie-Patienten im Alter von 40 bis 79 Jahren untersucht. Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte oder einer Behandlung wegen Angina pectoris wurden ausgeschlossen; das Gesamtcholesterin betrug ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle Patienten wiesen mindestens drei der folgenden, vorab festgelegten kardiovaskulären Risikofaktoren auf: Männliches Geschlecht, Alter ≥ 55 Jahre, Rauchen, Diabetes, frühzeitige koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten ersten Grades, Quotient Gesamt-Cholesterin zu HDL-Cholesterin ≥ 6, periphere arterielle Gefäßerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, zerebrovaskuläre Ereignisse in der Vorgeschichte, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie.

Die Patienten wurden einer antihypertensiven Behandlung auf Basis von Amlodipin (5 bis 10 mg) oder Atenolol (50 bis 100 mg) unterzogen.

Zur Erreichung weiterer Blutdruckzielwerte (< 140/90 mmHg für nicht-diabetische Patienten, < 130/80 mmHg für Diabetiker) konnte bei der Gruppe mit Amlodipin zusätzlich Perindopril (4 bis 8 mg) und bei der Gruppe mit Atenolol zusätzlich Bendroflumethiazid-Kalium (1,25 bis 2,5 mg) verabreicht werden. Die Third-Line-Therapie in beiden Therapiearmen war Doxazosin GITS (4 bis 8 mg). Die Atorvastatin-Gruppe umfasste 5.168 Patienten (2.584 Patienten erhielten Amlodipin und 2.584 Patienten Atenolol) und die Placebo-Gruppe 5.137 Patienten (2.554 Patienten erhielten Amlodipin und 2.583 Patienten Atenolol).

Die Kombination von Amlodipin mit Atorvastatin führte zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für den kombinierten Endpunkt mit letaler koronarer Herzkrankheit (KHK) und nicht-letalem Myokardinfarkt um

• 53% (95% Konfidenzintervall 31% bis 68%, p < 0,0001) im Vergleich zu Amlodipin +

  Placebo

• 39% (95% Konfidenzintervall 8% bis 59%, p < 0,016) im Vergleich zu Atenolol +

  Atorvastatin

Der Blutdruck wurde mit beiden Therapien signifikant gesenkt, wobei die Blutdrucksenkung mit der Therapie auf Basis von Amlodipin plus Atorvastatin signifikant stärker war als mit der Therapie auf Basis von Atenolol plus Atorvastatin (-26,5/-15,6 mmHg versus -24,7/-13,6 mmHg). Die p-Werte für die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen betrugen 0,0036 (für den systolischen Blutdruck) und < 0,0001 (für den diastolischen Blutdruck).

Studie „The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT)

Zum Vergleich der Wirksamkeit von Amlodipin oder Lisinopril gegenüber Chlorthalidon als First-Line-Therapie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie wurde unter der Bezeichnung „The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) eine randomisierte Doppelblindstudie durchgeführt.

Insgesamt wurden hierbei 33.357 Hypertoniker im Alter von mindestens 55 Jahren randomisiert und im Durchschnitt 4,9 Jahre beobachtet. Die Patienten hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit einschließlich Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese (mehr als 6 Monate vor Aufnahme in die Studie) oder andere nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankungen (insgesamt 51,5%), Typ-II-Diabetes (36,1%), HDL-C-Wert unter 35 mg/dl (11,6%), eine durch Elektrokardiogramm oder Echokardiographie bestätigte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9%) oder aktuelles Rauchen (21,9%).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Der primäre kombinierte Endpunkt trat bei 11,3% der Patienten in der Amlodipin- und 11,5% der Patienten in der Chlorthalidon-Gruppe auf (RR von 0,98; 95% KI 0,90 bis 1,07, p = 0,65).

Unter den sekundären Endpunkten

• betrug die Gesamtmortalität 17,3% in der Chlorthalidon-Gruppe und 16,8% in der

  Amlodipin-Gruppe (Amlodipin vs. Chlorthalidon: RR 0,96; 95% KI 0,89 bis 1,02, p = 0,20). • war die Inzidenz für eine Herzinsuffizienz (Bestandteil eines kombinierten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe signifikant höher als in der Chlorthalidon-Gruppe (10,2% vs. 7,7%; RR 1,38; 95% KI 1,25 bis 1,52, p < 0,001).

Bezogen auf den primären Endpunkt zeigte die Studie keine Überlegenheit eines der Präparate. Eine a posteriori durchgeführte Analyse der Ergebnisse zeigte, dass Amlodipin den primären Endpunkt Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlicher Myokardinfarkt sowie Mortalität jeglicher Ursache als sekundären Endpunkt ähnlich ausgeprägt verringerte wie Chlorthalidon.

In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wurde die Wirkung von Atorvastatin 80 mg täglich oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4.731 Patienten untersucht, die innerhalb der vorhergehenden 6 Monate einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) gehabt hatten und keine Anamnese mit koronarer Herzkrankheit (KHK) hatten. Die Patienten waren zu 60% männlich, hatten ein Alter von 21 bis 92 Jahren (Durchschnittsalter 63 Jahre) und wiesen einen durchschnittlichen LDL-Ausgangswert von 133 mg/dl (3,4 mmol/l) auf. Der mittlere LDL-C-Spiegel war 73 mg/dl (1,9 mmol/l) unter Behandlung mit Atorvastatin und 129 mg/dl (3,3 mmol/l) unter Behandlung mit Placebo. Die mediane Beobachtungsdauer war 4,9 Jahre.

Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko für den primären Endpunkt mit Schlaganfall mit tödlichem oder nicht-tödlichem Ausgang um 15% (HR [Hazard Ratio] 0,85; 95% KI 0,72 bis 1,00; p = 0,05 oder 0,84; 95% KI 0,71 bis 0,99; p = 0,03 nach Angleichung für Baseline-Faktoren) im Vergleich zu Placebo. Die Mortalität aus allen Ursachen betrug 9,1% (216/2.365) für Atorvastatin gegenüber 8,9% (211/2.366) für Placebo.

In einer Post-hoc-Analyse reduzierte Atorvastatin 80 mg die Inzidenz von ischämischem Schlaganfall (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p = 0,01) und erhöhte die Inzidenz von hämorrhagischem Schlaganfall (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p = 0,02) im Vergleich zu Placebo.

• Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall war bei Patienten erhöht, die mit einem vorhergehenden hämorrhagischen Schlaganfall in die Studie aufgenommen wurden (7/45 für Atorvastatin vs. 2/48 für Placebo; HR 4,06; 95% KI 0,84 bis 19,57) und das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war für die beiden Gruppen ähnlich (3/45 für Atorvastatin vs. 2/48 für Placebo; HR 1,64; 95% KI 0,27 bis 9,82). • Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall war bei Patienten erhöht, die mit einem vorhergehenden Lakunarinfarkt in die Studie aufgenommen wurden (20/708 für Atorvastatin vs. 4/701 für Placebo; HR 4,99; 95% KI 1,71 bis 14,61), aber das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war bei diesen Patienten vermindert (79/708 für Atorvastatin vs. 102/701 für Placebo; HR 0,76; 95% KI 0,57 bis 1,02). Es ist möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit vorhergehendem Lakunarinfarkt, die Atorvastatin 80 mg pro Tag erhalten, erhöht ist.

Die Mortalität aus allen Ursachen betrug 15,6% (7/45) für Atorvastatin versus 10,4% (5/48) in der Subgruppe von Patienten mit vorhergehendem hämorrhagischem Schlaganfall. In der Subgruppe mit vorhergehendem Lakunarinfarkt betrug die Mortalität aus allen Ursachen für Atorvastatin 10,9% (77/708) versus 9,1% (64/701) für Placebo.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Daten zu Atorvastatin-Amlodipin

Nach oraler Gabe kommt es zu zwei unterschiedlichen Spitzenwerten im Plasma. Der erste, innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung, ist auf das Atorvastatin zurückzuführen, der zweite, nach 6 bis 12 Stunden, auf Amlodipin. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption (Bioverfügbarkeit) von Amlodipin und Atorvastatin als Kombination unterscheiden sich nicht signifikant von der Bioverfügbarkeit der beiden Substanzen, wenn sie gemeinsam als Amlodipin- und Atorvastatin-Tabletten verabreicht werden.

Die Bioverfügbarkeit des Amlodipin aus der Kombination wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Obwohl Nahrung die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Atorvastatin aus der Kombination um ca. 32% bzw. 11% verringert und es bei Atorvastatin alleine auf der Basis von C_max und AUC zu einer ähnlichen Verringerung der Plasmakonzentration nach Nahrungsaufnahme kommt, wird die Wirksamkeit auf LDL-C nicht abgeschwächt (siehe unten).

Daten zu Amlodipin

Resorption

Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden Plasma-Spitzenkonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wird mit 64 bis 80% veranschlagt. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilung

In vitro-Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass bei Hypertonikern ca. 97,5% des zirkulierenden Wirkstoffs an Plasmaproteine gebunden werden.

Biotransformation

Amlodipin wird in der Leber weitgehend (zu ca. 90%) zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt.

Elimination

Die Plasmaelimination von Amlodipin verläuft biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden nach 7- bis 8-tägiger Anwendung erreicht. Im Urin werden 10% unverändertes Amlodipin sowie 60% der Metaboliten ausgeschieden.

Daten zu Atorvastatin

Resorption

Atorvastatin wird rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit der Ausgangssubstanz Atorvastatin beträgt annähernd 12%, und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Obwohl Nahrung auf der Basis von C_max und AUC die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption um ca. 25% bzw. 9% verringert, ist die LDL-C-Reduktion ähnlich, unabhängig davon, ob Atorvastatin mit oder ohne Nahrung eingenommen wird. Im Vergleich zu einer Einnahme am Morgen sind die Atorvastatin-Plasmaspiegel bei Einnahme am Abend erniedrigt (um ca. 30% bezogen auf C_max und AUC). Die Verminderung des LDL-C bleibt jedoch unverändert, unabhängig von der Tageszeit der Einnahme.

Verteilung

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 Liter. Atorvastatin wird zu über 95% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wird weitgehend zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin und seine Metaboliten werden nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen annähernd 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt jedoch wegen der aktiven Metaboliten annähernd 20 bis 30 Stunden. Nach oraler Gabe werden weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis im Urin wiedergefunden.

Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat der Efflux-Transporter MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast cancer resistance protein 1) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten.

Daten zu Amlodipin und Atorvastatin in speziellen Patientengruppen

Ältere Menschen

Die Zeit bis zum Erreichen maximaler Amlodipin-Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten neigt die Amlodipin-Clearance dazu, sich zu verringern, was zu einem Anstieg des AUC-Wertes und einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit führt. Veränderungen von AUC und Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprachen denen, die für Patienten der jeweiligen Altersstufe zu erwarten waren.

Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen (ab 65 Jahre) höher als bei jungen Erwachsenen (C_max um ca. 40% und AUC um 30%). Klinische Ergebnisse lassen vermuten, dass bei älteren Menschen das Ausmaß der LDL-Senkung, unabhängig von der Atorvastatin-Dosis, ausgeprägter ist als bei jüngeren Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.

Geschlecht

Die Konzentrationen von Atorvastatin unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer C_max und ca. 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst. Amlodipin ist nicht dialysierbar. Daher können Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die übliche Initialdosis von Amlodipin erhalten.

In klinischen Studien mit Atorvastatin hatte eine Erkrankung der Nieren keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide. Daher ist eine Anpassung der Atorvastatin-Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die Clearance von Amlodipin verringert, wodurch sich die AUC um ca. 40 bis 60% erhöht.

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Störung der Leberfunktion ist das therapeutische Ansprechen auf Atorvastatin unbeeinflusst, die Wirkstoffexposition ist jedoch deutlich erhöht. Bei Patienten mit einer durch Alkohol bedingten, chronischen Lebererkrankung (Child-Pugh B) sind die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin deutlich erhöht (C_max annähernd 16-fach und AUC etwa 11-fach).

SLCO1B1-Polymorphismus

An der hepatischen Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktasehemmer, einschließlich Atorvastatin, ist der OATP1B1-Transporter beteiligt. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein Risiko für eine vermehrte Exposition mit Atorvastatin, die zu einem erhöhten Risiko von Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Ein Polymorphismus des Gens, das OATP1B1(SLCO1B1 c.521CC) kodiert, ist mit einer um das 2,4-Fache erhöhten Exposition mit Atorvastatin (AUC) verbunden als bei Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT). Eine genetisch beeinträchtigte Aufnahme von Atorvastatin ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Die möglichen Konsequenzen für die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Studien wurden mit der fixen Kombination aus Amlodipin und Atorvastatin nicht durchgeführt.

Präklinische Daten zu Amlodipin, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und dem kanzerogenen Potenzial, ließen keine spezielle Gefahr für Menschen erkennen. In Studien mit Amlodipin bezüglich der Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten eine verlängerte Dauer des Geburtsvorganges sowie eine höhere perinatale Mortalität beobachtet.

Atorvastatin war bei Ratten weder genotoxisch (in vitro und in vivo) noch kanzerogen. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen erhöhte sich die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulären Karzinomen bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, wobei die systemische Exposition bezogen auf AUC_{(0 bis 24)} um das 6- bis 11-Fache höher als die höchste Dosis beim Menschen war. Tierstudien zeigen, dass HGM-CoA-Reduktasehemmer die Entwicklung von Embryonen oder Föten beeinflussen könnten. Die Entwicklung der Nachkommen der Ratten war verzögert, und die postnatale Überlebensrate während der Behandlung der Muttertiere mit Atorvastatin-Dosen über 20 mg/kg/Tag (klinische systemische Exposition) war reduziert. Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten in Rattenmilch war ungefähr gleich hoch wie im Plasma der Muttertiere. Atorvastatin hatte in Dosen bis zu 175 bzw. 225 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere und war nicht teratogen.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien an Ratten und Mäusen zeigten bei Amlodipin-Dosen, die auf mg/kg-Basis um etwa das 50-Fache höher waren als die höchste empfohlene Humandosis, verspätete Geburtstermine, verlängerte Geburtsdauer und vermindertes Überleben der Jungtiere.

Auswirkungen auf die Fertilität

Es zeigte sich keine Wirkung auf die Fertilität von Ratten, die Amlodipin (Männchen 64 Tage lang und Weibchen 14 Tage lang vor der Paarung) in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (auf mg/kg-Basis das 8-Fache* der höchsten empfohlenen Humandosis) erhielten. In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten 30 Tage lang Amlodipinbesilat in einer Dosis erhielten, die auf mg/kg-Basis etwa der Humandosis entsprach, wurde eine Reduzierung von follikelstimulierendem Hormon und Testosteron im Plasma sowie eine Reduzierung der Spermadichte und der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.

Karzinogenese und Mutagenese

Ratten und Mäuse, die zwei Jahre lang mit der Nahrung Amlodipin in Konzentrationen erhielten, die einer täglichen Dosis von 0,5, 1,25 oder 2,5 mg/kg/Tag entsprach, zeigten keine Hinweise auf Kanzerogenität. Die Höchstdosis (auf mg/m²-Basis bei Mäusen entsprechend der höchsten klinischen Dosis von 10 mg und bei Ratten das 2-Fache dieser Dosis) lag bei Mäusen nahe der maximal vertragenen Dosis, nicht jedoch bei Ratten.

Mutagenitätsstudien zeigten weder hinsichtlich der Gene noch hinsichtlich der Chromosomen arzneimittelbedingte Wirkungen.

* Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Atorvalan comp. 10 mg/5 mg-Filmtabletten

Tablettenkern:

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke

Calciumcarbonat

Polysorbat 80

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Polyethylenglycol

Talkum

Atorvalan comp. 10 mg/10 mg-Filmtabletten

Tablettenkern:

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke

Calciumcarbonat

Polysorbat 80

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Polyethylenglycol

Talkum

Indigokarmin-Aluminiumlack

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu/Alu-Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 und 200 Filmtabletten. HDPE-Tablettenbehältnisse mit LDPE-Deckel und Trocknungsmittel mit 30 und 90 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Atorvalan comp. 10 mg/5 mg-Filmtabletten: 136033

Atorvalan comp. 10 mg/10 mg-Filmtabletten: 136034

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Feber 2015

10. STAND DER INFORMATION

April 2019

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.