RosuASS 5 mg/100 mg Hartkapseln – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

RosuASS 5 mg/100 mg Hartkapseln

RosuASS 10 mg/100 mg Hartkapseln

RosuASS 20 mg/100 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

RosuASS 5 mg/100 mg: Jede Hartkapsel enthält 5 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatincalcium) und 100 mg Acetylsalicylsäure.

RosuASS 10 mg/100 mg: Jede Hartkapsel enthält 10 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatincalcium) und 100 mg Acetylsalicylsäure.

RosuASS 20 mg/100 mg: Jede Hartkapsel enthält 20 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatincalcium) und 100 mg Acetylsalicylsäure.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede RosuASS 5 mg/100 mg Hartkapsel enthält 25,92 mg Lactose-Monohydrat, siehe Abschnitt 4.4. Jede RosuASS 10 mg/100 mg Hartkapsel enthält 51,84 mg Lactose-Monohydrat, siehe Abschnitt 4.4. Jede RosuASS 20 mg/100 mg Hartkapsel enthält 103,68 mg Lactose-Monohydrat, siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

RosuASS 5 mg/100 mg: Hartgelatinekapseln der Größe 2 mit weißem, undurchsichtigem Körper und dunkelgrüner, undurchsichtiger Kappe. Jede Hartkapsel enthält eine weiße oder beinahe weiße, bikonvexe, ovale, nicht überzogene Acetylsalicylsäure-Tablette und eine überzogene braune, bikonvexe, runde Rosuvastatin 5 mg-Filmtablette.

RosuASS 10 mg/100 mg: Hartgelatinekapseln der Größe 1 mit weißem, undurchsichtigem Körper mit schwarzem Aufdruck “ASA 100” und hellgrüner, undurchsichtiger Kappe mit schwarzem Aufdruck “RSV 10”. Jede Hartkapsel enthält eine weiße oder beinahe weiße, bikonvexe, ovale, nicht überzogene Acetylsalicylsäure-Tablette und eine überzogene braune, bikonvexe, runde Rosuvastatin 10 mg-Filmtablette.

RosuASS 20 mg/100 mg: Hartgelatinekapseln der Größe 0 mit weißem, undurchsichtigem Körper mit schwarzem Aufdruck “ASA 100” und grüner, undurchsichtiger Kappe mit schwarzem Aufdruck “RSV 20”. Jede Hartkapsel enthält eine weiße oder beinahe weiße, bikonvexe, ovale, nicht überzogene Acetylsalicylsäure-Tablette und zwei überzogene braune, bikonvexe, runde Rosuvastatin 10 mg-Filmtabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

RosuASS wird angewendet als Substitutionstherapie für die sekundäre Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, die ausreichend kontrolliert sind durch die Einzelkomponenten, die gleichzeitig in gleichen therapeutischen Dosen verabreicht werden.

4.2 DOSIERUNG UND ART DER ANWENDUNG

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von RosuASS ist eine Hartkapsel pro Tag.

Das Kombinationspräparat eignet sich nicht zur Initialtherapie.

Vor Umstellung auf RosuASS sind die Patienten auf stabile Dosierungen der Einzelkomponenten, die zur selben Zeit eingenommen werden, einzustellen. Die Dosierung von RosuASS basiert auf den Dosierungen der Einzelkomponenten der Kombination zum Zeitpunkt der Umstellung.

Falls eine Dosisanpassung von einem der Wirkstoffe des Kombinationspräparates aus welchem Grund auch immer (z.B. neu diagnostizierte, in Zusammenhang stehende Erkrankung, Änderung des Gesundheitszustands des Patienten oder aufgrund einer Arzneimittelwechselwirkung) erforderlich ist, sind erneut die Einzelkomponenten zu verwenden, um die Dosierung festzulegen.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Anwendung von RosuASS für alle Dosierungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Anwendung von RosuASS für alle Dosierungen kontraindiziert.

Es gab keine erhöhte systemische Rosuvastatin-Exposition bei Patienten mit Child-Pugh Scores von 7 oder darunter. Es wurde jedoch eine erhöhte systemische Exposition bei Patienten mit Child-Pugh Scores von 8 und 9 beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten muss eine Bewertung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh Scores über 9. RosuASS ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Ethnische Unterschiede

Eine erhöhte systemische Exposition wurde bei asiatischen Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Genetische Polymorphismen

Es wurde gezeigt, dass die Genotypen SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC und ABCG2 (BCRP) c.421AA mit einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition verbunden sind. Für Patienten mit dem Genotyp c.521CC oder c.421AA wird die Hälfte der üblicherweise empfohlenen Dosis und eine maximale Tagesdosis von 20 mg Rosuvastatin empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Dosierung bei Patienten mit Prädisposition für Myopathie

Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie ist Rosuvastatin mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Begleitmedikation

Rosuvastatin ist ein Substrat verschiedener Transporterproteine (z.B. OATP1B1 und BCRP). Das Risiko für eine Myopathie (einschließlich Rhabdomyolyse) ist erhöht, wenn Rosuvastatin zusammen mit bestimmten Arzneimitteln verabreicht wird, welche aufgrund einer Interaktion mit diesen Transporterproteinen zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Rosuvastatin führen können (z.B. Ciclosporin, Ticagrelor und bestimmte Protease-Hemmer einschließlich Kombinationen von Ritonavir mit Atazanavir, Lopinavir und/oder Tipranavir; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn möglich, sind alternative Arzneimittel in Betracht zu ziehen und, falls notwendig, eine zwischenzeitliche Unterbrechung der Therapie mit Rosuvastatin. In Situationen, in welchen eine Begleittherapie dieser Arzneimittel mit Rosuvastatin unvermeidbar ist, sind der Nutzen und das Risiko der gleichzeitigen Therapie sowie eine Anpassung der Rosuvastatin-Dosis sorgfältig zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Höhere Dosierungen von Acetylsalicylsäure verringern die verbessernde Wirkung von Rosuvastatin. Die Einnahme zusätzlicher Dosen von Acetylsalicylsäure ist daher zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rosuvastatin/Acetylsalicylsäure bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Die Anwendung von Rosuvastatin/Acetylsalicylsäure wird bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

RosuASS kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden, es ist zusammen mit Nahrung einzunehmen. Die Hartkapseln sind mit etwas Flüssigkeit zu schlucken und nicht zu zerkauen.

4.3 Gegenanzeigen

Verbunden mit der Rosuvastatin-Komponente:

• aktive Lebererkrankung einschließlich einer ungeklärten andauernden Erhöhung der Serum-

  Transaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serum-Transaminasekonzentration auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwertes (ULN).

• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). − Myopathie.
• bei Patienten, die gleichzeitig eine Kombination von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhalten (siehe Abschnitt 4.5).
• gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin.
• Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten kontrazeptiven Maßnahmen anwenden.
• Überempfindlichkeit gegen Rosuvastatin.

Verbunden mit der Acetylsalicylsäure-Komponente:

• Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure. Überempfindlichkeit gegen nicht-steroidale, antiinflammatorisch wirksame Arzneimittel (NSARs); Patienten mit Asthma, Rhinitis und Polypen in der Nase; Patienten mit vorbestehender Mastozytose, bei denen die Anwendung von Acetylsalicylsäure schwere Hypersensitivitätsreaktionen (einschließlich Kreislaufschock mit plötzlicher Rötung, Hypotonie, Tachykardie und Erbrechen) auslösen kann. − aktives oder in der Vorgeschichte wiederkehrendes Magengeschwür und/oder Magen-

  /Darmblutungen oder andere Formen von Blutungen wie z.B. zerebrovaskuläre Blutungen. − hämorrhagische Diathese, Blutgerinnungsstörungen wie z.B. Hämophilie und

  Thrombozytopenie.

• schwere Leber- oder Niereninsuffizienz.
• schwere dekompensierte Herzinsuffizienz.

• Methotrexat angewendet in Dosen > 15 mg/Woche (siehe Abschnitt 4.5). − Acetylsalicylsäure-Dosen > 100 mg/Tag während des dritten Trimesters der Schwangerschaft

  (siehe Abschnitt 4.6).

Verbunden mit RosuASS:

• Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

RosuASS enthält Sojaöl.

RosuASS darf nicht eingenommen/angewendet werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Erdnuss oder Soja sind.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rosuvastatin

Wirkungen auf die Nieren

Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit höheren Dosen Rosuvastatin, insbesondere 40 mg behandelt wurden, beobachtet, wobei diese in den meisten Fällen vorübergehend oder intermittierend war. Proteinurie hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Die Meldungshäufigkeit für schwerwiegende renale Nebenwirkungen ist bei der Anwendung der 40 mg-Dosis höher.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur

Bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse, bei allen Dosen und besonders bei Dosen > 20 mg berichtet. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse berichtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5) und Vorsicht ist geboten bei deren gleichzeitiger Anwendung.

Messung der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase (CK) soll nicht nach schwerer körperlicher Anstrengung gemessen werden oder wenn andere plausible Gründe für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation des Ergebnisses verfälschen können. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> 5xULN), ist innerhalb von 5 bis 7 Tagen ein Test zur Bestätigung durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte > 5xULN bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Vor der Behandlung

Wie andere Arzneimittel, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer enthalten, darf RosuASS wegen der Rosuvastatin-Komponente nur mit Vorsicht Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie/Rhabdomyolyse verschrieben werden. Solche Faktoren inkludieren:

• Nierenfunktionsstörung
• Hypothyreose

• erbliche Muskelstörungen in der persönlichen oder familiären Anamnese − bereits in der Anamnese mit einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer oder einem

  Fibrat aufgetretene muskuläre Toxizität

• Alkoholmissbrauch
• Alter > 70 Jahre

• Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können (siehe Abschnitte

  4.2, 4.5 und 5.2)

• gleichzeitige Anwendung von Fibraten

Bei solchen Patienten ist das Nutzen/Risiko-Verhältnis der Behandlung abzuwägen und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> 5xULN) liegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Patienten sind anzuweisen, unerklärlichen Muskelschmerz, Schwäche oder Krämpfe unverzüglich zu melden, insbesondere, wenn sie mit Unwohlsein oder Fieber verbunden sind. Die CK-Spiegel sind bei diesen Patienten zu messen. Die Therapie ist abzubrechen, wenn die CK-Spiegel deutlich erhöht (> 5xULN) oder wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und täglich Beschwerden verursachen (selbst wenn die CK-Werte < 5xULN sind). Wenn die Symptome abklingen und die CK-Werte auf Normalwerte zurückgehen, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Rosuvastatin oder einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in niedrigster Dosis unter engmaschiger Kontrolle in Betracht gezogen werden. Eine routinemäßige Kontrolle von CK-Werten bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich.

Es gab sehr selten Berichte von einer immunvermittelten, nekrotisierenden Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschließlich Rosuvastatin. IMNM ist klinisch charakterisiert durch eine proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum Kreatinkinase-Werte, welche auch nach Absetzen der Statin-Behandlung anhalten.

In klinischen Studien zeigte die Behandlung mit Rosuvastatin und einer Zusatztherapie an einer geringen Zahl von Patienten keinen Hinweis auf eine verstärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Es wurde jedoch eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschließlich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nicotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Protease-Hemmern und Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko für eine Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von RosuASS und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von RosuASS mit Fibraten oder Niacin ist sorgfältig gegen das potenzielle Risiko solcher Kombinationen abzuwiegen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

RosuASS darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach Abbruch der Behandlung mit Fusidinsäure gegeben werden. Wird die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als notwendig erachtet, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, welche Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Patienten ist anzuraten, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder begonnen werden. In Ausnahmefällen, wenn eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, z.B. zur Behandlung von schweren Infektionen, ist die Notwendigkeit einer gemeinsamen Gabe von RosuASS und Fusidinsäure nur auf einer Fall-zu-Fall-Basis und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht zu ziehen.

RosuASS ist nicht bei Patienten mit akuten schweren Erkrankungen, die auf eine Myopathie hinweisen, oder für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig machen (z.B. Sepsis, Hypotonie, größere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle) anzuwenden.

Daptomycin

Bei gleichzeitiger Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Daptomycin wurde über Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleiniger Anwendung Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von RosuASS bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sind die CK-Spiegel häufiger als einmal wöchentlich zu messen und die Patienten sind sorgfältig auf alle Anzeichen oder Symptome zu beobachten, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen

Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Rosuvastatin wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verordnung sind Patienten über die Anzeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen aufzuklären und engmaschig zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktion hindeuten, ist RosuASS sofort abzusetzen und eine alternative Behandlung in Betracht zu ziehen.

Wenn der Patient unter der Anwendung von RosuASS eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit RosuASS bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Wirkungen auf die Leber

Wie andere Arzneimittel, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer enthalten, ist RosuASS bei Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese nur mit Vorsicht anzuwenden.

Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Rosuvastatin sowie drei Monate danach Leberfunktionstests durchzuführen. RosuASS ist abzusetzen oder die Dosis von Rosuvastatin zu reduzieren, wenn die Serum-Transaminasenkonzentration höher als auf das Dreifache des oberen Normalwertes ansteigt.

Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, ist die zugrunde liegende Erkrankung zu behandeln, bevor eine Therapie mit RosuASS begonnen wird.

Ethnische Unterschiede

Pharmakokinetische Studien zeigen eine erhöhte Exposition von Rosuvastatin bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Protease-Hemmer

Bei Patienten zeigte sich bei einer gleichzeitigen Einnahme von Rosuvastatin mit verschiedenen Protease-Hemmern in Kombination mit Ritonavir eine erhöhte systemische Exposition von Rosuvastatin. Hierbei sind sowohl der Nutzen durch den lipidsenkenden Effekt von Rosuvastatin bei HIV-Patienten unter Therapie mit Protease-Hemmern als auch die Gefahr einer erhöhten Rosuvastatin-Plasmakonzentration während des Startes und der Titrationsphase der Rosuvastatin Dosen bei mit Protease-Hemmern behandelten Patienten zu berücksichtigen. Die gleichzeitige Anwendung mit bestimmten Protease-Hemmern wird nicht empfohlen, außer die Dosierung von Rosuvastatin wird angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Interstitielle Lungenerkrankung

Über Ausnahmefällen von interstitieller Lungenerkrankung wurden unter einigen Statinen, vor allem bei Langzeittherapie, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Erkennbare Anzeichen können Dyspnoe, trockener Husten und eine allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustandes (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn der Verdacht besteht, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, ist die Statin-Behandlung zu beenden.

Diabetes mellitus

Es liegen einige Hinweise vor, dass die Substanzklasse der Statine den Blutzucker anheben und bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes haben, eine Hyperglykämie verursachen kann, die einer Diabetesbehandlung bedarf. Das Risiko wird jedoch durch die Senkung des vaskulären Risikos durch Statine aufgehoben und ist daher kein Grund, die Statintherapie zu beenden. Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sind gemäß den nationalen Leitlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen.

In der JUPITER Studie war die gemeldete Gesamthäufigkeit von Diabetes mellitus 2,8 % unter Rosuvastatin und 2,3 % unter Placebo, meist bei Patienten mit einem Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l.

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung des Längenwachstums (Körpergröße), Gewichts, BMI (Body Mass Index) und sekundärer Merkmale der sexuellen Reifung anhand der Tanner-Stadien bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 17 Jahren, die Rosuvastatin einnehmen, beschränkt sich auf einen Zeitraum von zwei Jahren. Nach einer 2-jährigen Behandlung mit der Studienmedikation wurde kein Einfluss auf Wachstum, Gewicht, BMI oder geschlechtliche Reifung festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).

In einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Rosuvastatin 52 Wochen erhielten, wurde im Vergleich zu klinischen Studien mit Erwachsenen ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-fache des oberen Normwertes und muskuläre Symptome nach sportlicher Betätigung oder anderen verstärkt körperlichen Aktivitäten häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Myasthenie oder okuläre Myasthenie

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulären Myasthenie auslösen (siehe Abschnitt 4.8). RosuASS soll bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.

Acetylsalicylsäure (ASS)

Die gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulanzien (Cumarin-Derivate, Heparin) wird nicht empfohlen und ist generell zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, ist eine häufige Überwachung der International Normalization Ratio (INR) angezeigt und die Patienten sind anzuweisen, auf Anzeichen von Blutungen, vor allem im Gastrointestinaltrakt, zu achten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Analgetika/antiinflammatorische wirksame Arzneimittel/antirheumatisch wirksame Arzneimittel oder andere allergene Stoffe (siehe Abschnitt 4.3).

Engmaschige medizinische Überwachung ist auch erforderlich bei Patienten mit vorbestehenden Allergien (z.B. Haut, Juckreiz, Urtikaria), Asthma, Heuschnupfen, geschwollener Nasenschleimhaut (Polypen in der Nase) oder chronischen Atemwegserkrankung.

Bei der gleichzeitigen Einnahme bestimmter nichtsteroidaler Antirheumatika (NSARs), wie Ibuprofen und Naproxen, ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich. Diese können die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Acetylsalicylsäure abschwächen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie Acetylsalicylsäure einnehmen und beabsichtigen, NSARs einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Ulcus-Erkrankungen und/oder gastrointestinaler Blutungen sollen die Anwendung von ASS (das Irritation und Blutung der Magenschleimhaut verursachen kann) vermeiden.

Vorsicht ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (da ASS hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, siehe Abschnitt 5.2) geboten.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder eingeschränkter kardiovaskulärer Durchblutung (z.B. bei Nierengefäßerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Volumensverlust, große Operation, Sepsis oder schweren hämorrhagischen Ereignissen): Acetylsalicylsäure kann das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung oder für ein akutes Nierenversagen weiter erhöhen.

In niedrigen Dosen vermindert Acetylsalicylsäure die Harnsäureausscheidung. Bei hierfür gefährdeten Patienten kann dies unter Umständen Gichtanfälle auslösen.

Die gleichzeitige Verabreichung dieses Wirkstoffs mit Urikosurika wie Benzbromaron, Probenecid, Sulphinpyrazon wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

ASS muss in Fällen von sehr starker Menstruationsblutung vorsichtig angewendet werden.

Wegen des Risikos für eine verlängerte Blutungsdauer oder verstärkte Blutungen wird empfohlen, die Anwendung von ASS vor operativen Eingriffen (einschließlich Zahnextraktion) zu beenden. Die Dauer der Unterbrechung ist auf einer Fall-zu-Fall-Basis festzulegen, aber üblicherweise wird sie eine Woche sein.

Es gibt möglicherweise einen Zusammenhang zwischen ASS, wenn es Kindern verabreicht wird, und dem Reye-Syndrom. Das Reye-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung, die Auswirkungen auf das Gehirn und die Leber hat, und tödlich sein kann. RosuASS darf Kinder und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen nur auf ausdrückliche ärztliche Verschreibung und nur, wenn andere Maßnahmen nicht wirksam sind, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel: Acetylsalicylsäure kann Hämolyse oder hämolytische Anämie auslösen. Faktoren, die das Risiko für eine Hämolyse erhöhen können, schließen hohe Dosierung, Fieber und akute Infektionen ein.

Alkohol konsumiert gemeinsam mit ASS kann das Risiko für gastrointestinale Erkrankungen erhöhen. Patienten sind hinsichtlich der Risiken für gastrointestinale Erkrankungen und Blutungen während der Einnahme von Rosuvastatin plus ASS mit Alkohol, vor allem wenn der Alkoholkonsum chronisch oder übermäßig ist, zu beraten.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Verbunden mit der Rosuvastatin-Komponente

Auswirkung von Begleitmedikation auf Rosuvastatin

Transporterprotein-Hemmer: Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transporterproteine einschließlich des Leber-Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Efflux-Transporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin mit Arzneimitteln, die Hemmer dieser Transporterproteine sind, kann zu einer erhöhten Rosuvastatin-Plasmakonzentration und einem erhöhten Risiko für Myopathie führen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).

Ciclosporin: Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin und Ciclosporin waren die AUC-Werte von Rosuvastatin im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten (siehe Tabelle 1). Rosuvastatin ist bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten, kontraindiziert. (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Verabreichung hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Ciclosporin.

Protease-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Protease-Hemmern kann die systemische Exposition von Rosuvastatin erheblich verstärken (siehe Tabelle 1), obwohl der exakte Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt ist. In einer pharmakokinetischen Studie war zum Beispiel bei gesunden Probanden die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt von zwei Protease-Hemmern (300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir) mit einem ungefähr 3-fachen und 7-fachen Anstieg der AUC im Steady State bzw. C_max von Rosuvastatin verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einigen Protease-Hemmer-Kombinationen kann nach einer sorgfältigen Evaluierung der Anpassung der Rosuvastatin-Dosis basierend auf dem zu erwartenden Anstiegs der Rosuvastatin-Exposition in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).

Ticagrelor: Ticagrelor hemmt den Transporter BCRP, wodurch die AUC von Rosuvastatin um das 2,6-Fache ansteigt, was zu einem erhöhten Risiko für Myopathie führen kann. Der Nutzen der Vorbeugung größerer kardiovaskulärer Nebenwirkungen durch die Anwendung von Rosuvastatin und die Risiken erhöhter Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen sind abzuwägen.

Gemfibrozil und andere lipidsenkende Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Gemfibrozil führte zu einem 2-fachen Anstieg der C_max und AUC von Rosuvastatin (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf den Daten von spezifischen Wechselwirkungsstudien sind keine pharmakokinetischen relevanten Wechselwirkungen mit Fenofibrat zu erwarten, doch könnte eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten.

Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosen (> oder gleich 1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko für eine Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie Myopathie hervorrufen können, wenn sie allein gegeben werden.

Ezetimib: Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib führte bei Patienten mit Hypercholesterinämie zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Rosuvastatin (siehe Tabelle 1). Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen RosuASS und Ezetimib jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Daptomycin: Das Risiko für eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Daptomycin erhöht sein. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von RosuASS bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sind die CK-Spiegel häufiger als einmal wöchentlich zu messen und die Patienten sind sorgfältig auf alle Anzeichen oder Symptome zu beobachten, die auf eine Myopathie hindeuten könnten (siehe Abschnitt 4.4).

Antazida: Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin zusammen mit einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid-hältigen Antazida-Suspension führte zu einer Senkung der Rosuvastatin-Plasmaspiegel um ungefähr 50 %. Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn die Antazida-Dosis 2 Stunden nach RosuASS verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Erythromycin: Die gleichzeitige Einnahme von Rosuvastatin und Erythromycin führte zu einer 20 %-igen Abnahme der AUC und zu einer 30 %-igen Senkung der C_max von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung dürfte durch eine Zunahme der Darmmotilität, ausgelöst durch Erythromycin, verursacht werden.

Cytochrom P450-Enzyme: Ergebnisse aus in vitro und in vivo-Studien zeigen, dass Rosuvastatin weder ein Hemmer noch ein Induktor der Cytochrom P450-Isoenzyme ist. Zusätzlich ist Rosuvastatin ein schlechtes Substrat für diese Isoenzyme.

Daher sind keine aus dem Cytochrom P450-Metabolismus resultierenden Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Rosuvastatin und entweder Fluconazol (ein Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ketoconazol (ein Hemmer von CYP2A6 und CYP3A4) beobachtet.

Wechselwirkungen, die eine Rosuvastatin-Dosisanpassung erfordern (siehe auch Tabelle 1): Falls eine gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin mit anderen Arzneimitteln, welche die Exposition von Rosuvastatin erhöhen, notwendig ist, muss die Dosis von Rosuvastatin angepasst werden. Bei einem zu erwartenden Anstieg der Exposition (AUC) auf ungefähr das 2-fache oder höher, ist mit einer Dosis von 5 mg einmal täglich zu beginnen. Die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin ist so anzupassen, dass die zu erwartende Rosuvastatin-Exposition jene einer täglichen Einnahme von 40 mg Rosuvastatin ohne interagierende Arzneimittel nicht überschreitet, zum Beispiel eine 20 mg-Dosis von Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9-facher Anstieg) und 10 mg-Dosis von Rosuvastatin in Kombination mit Ritonavir/Atazanavir (3,1-facher Anstieg).

Wenn ein Arzneimittel die AUC von Rosuvastatin um weniger als das Zweifache erhöht, muss die Anfangsdosis nicht verringert werden, aber Vorsicht ist geboten, wenn die Rosuvastatin-Dosis auf über 20 mg erhöht wird.

Die folgenden Arzneimittel/Kombinationen hatten, bei gleichzeitiger Verabreichung, keinen klinisch signifikanten Einfluss auf das AUC-Verhältnis von Rosuvastatin:

Aleglitazar 0,3 mg 7 Tage; Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage; Fluconazol 200 mg OD, 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage; Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage; Rifampin 450 mg OD 7 Tage; Silymarin 140 mg TID, 5 Tage.

Wirkung von Rosuvastatin auf zeitgleich angewendete Arzneimittel

Vitamin-K-Antagonisten: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann der Beginn der Behandlung mit Rosuvastatin oder eine Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin oder ein anderes Cumarin-Antikoagulans) behandelt werden, zu einem Anstieg der International Normalised Ratio (INR) führen. Ein Absetzen oder eine Senkung der Rosuvastatin-Dosis kann zu einer Verringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine geeignete Überwachung der INR wünschenswert.

Orale Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie (HRT): Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26 %-igen bzw. 34 %-igen Anstieg der Ethinylestradiol- und Norgestrel-AUC. Diese erhöhten Plasmaspiegel sind bei der Wahl der Dosis von oralen Verhütungsmitteln zu berücksichtigen. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhielten und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch ausgiebig an Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut vertragen.

Andere Arzneimittel

Digoxin: Basierend auf Daten spezifischer Wechselwirkungsstudien sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin zu erwarten.

Fusidinsäure: Wechselwirkungsstudien mit Rosuvastatin und Fusidinsäure wurden nicht durchgeführt.

Das Risiko für eine Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure mit Statinen, erhöht sein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht bekannt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten.

Sofern die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, ist die Therapie mit Rosuvastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Verbunden mit der Acetylsalicylsäure-Komponente

Die Anwendung von einigen Thrombozytenaggregationshemmern, z.B. ASS, NSARs, Ticlopidin, Clopidogrel, Tirofiban, Eptifibatid, erhöht das Risiko für Blutungen oder eine verlängerte Blutungszeit, das gilt auch für deren Kombination mit Heparin und dessen Derivate (Hirudin, Fondaparinux), orale Antikoagulanzien und Thrombolytika. Klinische und biologische Parameter der Hämostase sind bei Patienten, die kurz vor einer Thrombolysetherapie stehen, regelmäßig zu überwachen.

Kontraindizierte Kombinationen

Methotrexat (angewendet in Dosen > 15 mg/Woche): Die Kombination der Wirkstoffe Methotrexat und ASS verstärkt die hämatologische Toxizität von Methotrexat aufgrund der durch ASS verminderten renalen Clearance von Methotrexat. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit RosuASS kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlene Kombinationen

• Urikosurika (Benzbromaron, Probenecid und Sulphinpyrazon): Verminderter harnsäureausscheidender Effekt durch Hemmung der renalen, tubulären Harnsäureausscheidung. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von RosuASS mit Urikosurika nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

• Valproinsäure: Erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen aufgrund Verdrängung von ihren

  Plasmaproteinbindungsstellen durch Salicylate.

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs): Erhöhtes Risiko für Blutungen des

  Gastrointestinaltrakts durch mögliche synergistische Effekte.

• Digoxin: Erhöhung der Plasmakonzentration.

• Antidiabetika wie z.B. Insulin, Sulfonylharnstoffe in Kombination mit ASS in hoher

  Dosierung: erhöhtes Risiko für hypoglykämischen Effekt.

Kombinationen, die besondere Vorsicht bei der Anwendung erfordern

• Diuretika: Risiko für akutes Nierenversagen aufgrund verminderter glomerulärer Filtration durch verminderte renale Prostaglandinsynthese. Die Patienten sind zu rehydrieren und Überwachung der renalen Funktion zu Beginn der Behandlung. Die Abschwächung der Wirkung könnte durch Aldosteron-Antagonisten (Spironolacton und Kalium-Canrenoat) oder Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) verursacht sein.
• Systemische Glucokortikosteroide: Zeitgleiche Anwendung von Steroiden (mit Ausnahme von Hydrocortison verwendet als Substitutionstherapie bei Morbus Addison): Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen.

• Methotrexat angewendet in Dosen unter 15 mg/Woche: Die Kombination der Wirkstoffe

  Methotrexat und ASS verstärkt die hämatologische Toxizität von Methotrexat aufgrund der durch ASS verminderten renalen Clearance von Methotrexat. Wöchentliche Blutbildkontrollen sind während der ersten Wochen der Kombination durchzuführen. Verbesserte Überwachung bei selbst leicht eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten.

• Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die

  Thrombozytenaggregation vermindern. Daher ist diese Kombination bei Patienten, die Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung zur Kardioprotektion einnehmen, mit Vorsicht anzuwenden.

• Heparin angewendet bei kurativer Dosierung oder bei älteren Patienten: Wenn ASS gleichzeitig mit Heparin bei kurativer Dosierung oder bei älteren Patienten anwendet wird, besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen. Im Falle einer gemeinsamen Anwendung der beiden Wirkstoffe, hat eine engmaschige Kontrolle von INR, aPTT und/oder Blutungszeit zu erfolgen.

• NSARs: Erhöhtes Risiko für Blutungen und für Schädigung der gastrointestinalen

  Schleimhaut und Erweiterung der verlängerten Blutungszeit.

Kombinationen, die zu berücksichtigen sind

• Andere Antikoagulanzien (Cumarin-Derivative, Heparin bei präventiver Dosierung):

  Acetylsalicylsäure kann bei Einnahme vor einer thrombolytischen Therapie das Blutungsrisiko erhöhen. Daher müssen Patienten, die eine thrombolytische Therapie benötigen, auf Anzeichen äußerer oder innerer Blutungen (z.B. Blutergüsse) überwacht werden.

• Andere Thrombozytenaggegrationhemmer und andere Thrombolytika (z.B. Ticlodipin,

  Clopidogrel): Erhöhtes Risiko für Blutungen durch Verlängerung der Gerinnungszeit.

• NSARs: Zeitgleiche (am selben Tag) Anwendung einiger NSARs (außer Acetylsalicylsäure), wie z.B. Ibuprofen oder Naproxen, kann die irreversible thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Acetylsalicylsäure abschwächen. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Die Behandlung mit NSARs, wie z.B. Ibuprofen oder Naproxen, bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko kann die kardioprotektive Wirkung von Acetylsalicylsäure einschränken (siehe Abschnitt 4.4).
• Antihypertensiva, insbesondere ACE-Hemmer
• Antazida: Antazida können die renale Exkretion von ASS durch Alkalisierung des Urins erhöhen.
• Alkohol: Durch ihre eigenen additiven Effekte Schädigung der gastrointestinalen Schleimhaut und Erweiterung der verlängerten Blutungszeit.

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation hemmen kann, wenn es gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure verabreicht wird. Die Begrenztheit dieser Daten und die Unsicherheiten bezüglich der Extrapolation von ex vivo-Daten auf die klinische Situation implizieren jedoch, dass keine festen Schlussfolgerungen für die regelmäßige Anwendung von Ibuprofen gezogen werden können. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen wird kein klinisch relevanter Effekt für wahrscheinlich gehalten (siehe Abschnitt 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit RosuASS geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

RosuASS ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Rosuvastatin

Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese notwendig für die Entwicklung des Fötus sind, ist das potenzielle Risiko aufgrund der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase größer als die Vorteile einer Behandlung während der Schwangerschaft. In Tierstudien wurde die toxische Wirkung von Rosuvastatin auf die Reproduktionstoxizität nur begrenzt nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Acetylsalicylsäure

Die Sicherheit von Acetylsalicylsäure während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung negativ beeinflussen.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung von Prostaglandinsynthesehemmern in der Frühschwangerschaft hin.

Niedrige Dosierungen (bis zu einschließlich 100 mg/Tag)

Klinische Studien deuten darauf hin, dass Dosen bis zu 100 mg/Tag für die eingeschränkte geburtshilfliche Anwendung, die eine spezielle Überwachung erfordert, sicher zu sein scheinen.

Dosierungen über 100 mg/Tag und bis zu 500 mg/Tag

Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen für die Anwendung von Dosen über 100 mg/Tag bis zu 500 mg/Tag vor. Daher gelten die nachstehenden Empfehlungen für Dosen von 500 mg/Tag und darüber auch für diesen Dosisbereich.

Dosierungen von 500 mg/Tag und darüber

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Acetylsalicylsäure ein durch eine fötale Nierenfunktionsstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurde über Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaftstrimester eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer: den Fötus folgenden Risiken aussetzen:

• kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie)
• renale Dysfunktion (siehe oben)

die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:

• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein Thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der auch schon bei sehr geringer Dosierung auftreten kann
• Hemmung der Wehentätigkeit, die zu einer verzögerten oder verlängerten Geburt führen kann.

Fertilität

Rosuvastatin

Es sind keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit nach der Einnahme von Rosuvastatin bekannt. Acetylsalicylsäure

In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen von Acetylsalicylsäure beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

RosuASS ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rosuvastatin

Begrenzte Daten aus veröffentlichten Berichten deuten darauf hin, dass Rosuvastatin in der menschlichen Muttermilch vorhanden ist. Rosuvastatin wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Aufgrund des Wirkmechanismus von Rosuvastatin besteht ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen beim Säugling.

Acetylsalicylsäure

Geringe Mengen von Acetylsalicylsäure und ihrer Metaboliten gehen auch in die Muttermilch über.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

RosuASS kann geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, ein Auto zu lenken oder Maschinen zu bedienen, haben.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Rosuvastatin auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen zu bestimmen. Es ist jedoch auf Grund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin diese Fähigkeit beeinflusst. Wenn man aktiv am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, muss in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

Acetylsalicylsäure hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden basierend auf den Systemorganklassen zusammengefasst. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Häufigkeiten wie folgt definiert:

• sehr häufig (≥ 1/10)
• häufig (≥ 1/100, < 1/10)
• gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
• selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• sehr selten (< 1/10 000)
• nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

¹ Die Häufigkeit wird von dem Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren abhängig sein (Nüchternblutglucose 2: 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyzeride, Vorgeschichte von Hypertonie).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern tendiert die Häufigkeit der Nebenwirkungen dazu, dosisabhängig zu sein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Rosuvastatin Wirkungen auf die Nieren: Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1 % der Patienten und bei ungefähr 3 % der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Zunahme der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung bis heute zeigte keinen Kausalzusammenhang zwischen Proteinurie und akuter oder fortschreitender Nierenerkrankung.

Hämaturie wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet und Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit gering ist.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur: Bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie (einschließlich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne akuter Niereninsuffizienz, bei allen Dosen und besonders bei Dosen > 20 mg, berichtet.

Ein dosisabhängiger Anstieg der CK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrzahl der Fälle war mild, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CK-Spiegel erhöht sind (> 5xULN), muss die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen auf die Leber: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Serumtransaminasen bei einer kleinen Patientengruppe, die mit Rosuvastatin behandelt wurde, beobachtet. Die Mehrzahl der Fälle war mild, asymptomatisch und vorübergehend.

Über die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit einigen Statinen berichtet:

• sexuelle Dysfunktion

• Ausnahmefälle von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem bei Langzeittherapie (siehe

  Abschnitt 4.4)

Die Meldungshäufigkeit von Rhabdomyolyse, schwerwiegenden renalen und hepatischen Nebenwirkungen (zumeist erhöhte Lebertransaminasen) ist bei der 40 mg-Dosis höher.

Kinder und Jugendliche: In einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen die Rosuvastatin über einen Zeitraum von 52 Wochen erhielten, wurden Kreatinin-Kinase-Erhöhungen > 10 x ULN und Muskelsymptome nach Leibesübungen oder gesteigerter körperlicher Aktivität beobachtet als in klinischen Studien mit Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen ähnlich verglichen mit Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Rosuvastatin

Bis heute gibt es wenige Erfahrungen zur Überdosierung mit Rosuvastatin.

Es gibt keine spezielle Therapie für den Fall einer Überdosierung. Der Patient ist symptomatisch zu behandeln und erforderlichenfalls sind unterstützenden Maßnahmen zu ergreifen. Leberfunktion und CK-Wert sind zu überwachen. Es ist unwahrscheinlich, dass Hämodialyse von Nutzen ist.

Acetylsalicylsäure

Aufgrund des niedrigen Gehalts von ASS in RosuASS ist eine Überdosierung unwahrscheinlich. Eine Intoxikation (versehentliche Überdosierung) könnte sich jedoch bei Kleinkindern oder bei therapeutischer Überdosierung bei älteren Personen wie folgt präsentieren:

• mäßige Intoxikation: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Tinnitus, Verwirrung, Hypoglykämie,

  Hautausschläge, Hyperventilation, Seh- und Hörstörungen und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, gastrointestinale Blutungen)

• schwere Intoxikation: schwerwiegende Störungen des Säure-Base-Gleichgewichts

Anfängliche Hyperventilation führt zu respiratorischer Alkalose. Nachfolgend kommt es zu einer respiratorischen Azidose als Folge einer unterdrückenden Wirkung auf das Atemzentrum. Eine metabolische Azidose entsteht auch durch die Anwesenheit von Salicylaten. Ausgehend davon, dass Kinder, Kleinkinder und Säuglinge oft erst in einem späten Stadium einer Intoxikation gesehen werden, werden sie für gewöhnlich bereits das Azidose-Stadium erreicht haben.

Die folgenden Symptome können auch in Folge einer schweren Vergiftung auftreten: Fieber und Schwitzen, was zu Dehydrierung führen kann, Unruhe, Delirium, Krämpfe, flache Atmung und Halluzinationen. Depression des Nervensystems kann zu Koma, kardiovaskulärem Kollaps und respiratorischer Insuffizienz führen. Die letale Dosis von ASS ist 25-30 Gramm. Plasma-Salicylat-Konzentrationen über 300 mg/l (1,67 mmol/l) weisen auf eine Intoxikation hin.

Behandlung

Wenn eine Überdosierung auftritt, ist die Behandlung mit RosuASS abzubrechen, und es hat eine unterstützende und symptomatische Behandlung zu erfolgen. Wenn eine toxische Dosis eingenommen wurde, ist eine Einweisung in ein Krankenhaus erforderlich. Bei einer mäßigen Intoxikation kann versucht werden, Erbrechen auszulösen; gelingt dies nicht, ist eine Magenspülung angezeigt. Dann sind Aktivkohle (Absorbens) und Natriumsulfat (Laxativ) zu verabreichen. Während der Überwachung des pH-Wertes ist eine Alkalisierung des Urins (250 mmol NaHCO3 für 3 Stunden) angezeigt. Hämodialyse ist die bevorzugte Behandlung bei einer schweren Intoxikation. Leberfunktion und CK-Wert sind zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, Kombinationen ATC-Code: C10BX05

Rosuvastatin

Rosuvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms, das die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, eine Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung.

Rosuvastatin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL- und LDL-Partikeln reduziert.

Rosuvastatin senkt erhöhtes LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin und Triglyzeride und erhöht HDL-Cholesterin. Es senkt auch ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht ApoA-I (siehe Tabelle 2). Rosuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und nonHDL- C/HDL-C sowie ApoB/ApoA-I.

Tabelle 2: Ansprechen auf die Behandlung von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie

(Typ IIa und IIb) (angepasste mittlere Veränderung vom Ausgangswert in Prozent)

Ein therapeutischer Effekt wird innerhalb von 1 Woche nach Behandlungsbeginn erzielt und 90 % des maximalen Ansprechens werden innerhalb von 2 Wochen erreicht. Das maximale Ansprechen wird in der Regel nach 4 Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure hemmt die Thrombozytenaggregation irreversibel.

Diese Wirkung auf die Thrombozyten beruht auf der Acetylierung der Cyclooxygenase. Dies hemmt die Synthese von Thromboxan A₂ (ein die Thrombozytenaggregation förderndes und gefäßverengendes Prostaglandin) in den Thrombozyten irreversibel. Dieser Effekt ist dauerhaft und hält in der Regel über die gesamte 8-tägige Lebensdauer eines Thrombozyten an. Paradoxerweise hemmt Acetylsalicylsäure auch die Synthese von Prostacyclin (ein die Thrombozytenaggregation hemmendes Prostaglandin, aber mit gefäßerweiternden Wirkungen) in den Endothelzellen der Blutgefäße. Dieser Effekt ist vorübergehend.

Sobald die Acetylsalicylsäure aus dem Blut entfernt wurde, produzieren die kernhaltigen Endothelzellen wieder Prostacyclin.

Daraus resultiert, dass eine einzige, geringe tägliche Dosis von Acetylsalicylsäure (< 100 mg/Tag) zu einer Hemmung von Thromboxan A₂ in den Thrombozyten führt ohne merkliche Auswirkung auf die Prostacyclin-Synthese.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für RosuASS eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der zugelassenen Indikation gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption, Verteilung

Rosuvastatin

Maximale Rosuvastatin-Plasmaspiegel werden ungefähr 5 Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 20 %.

Rosuvastatin wird Großteils von der Leber aufgenommen, die der primäre Ort der Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance ist. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin beträgt ca. 134 l. Ungefähr 90 % von Rosuvastatin wird an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Acetylsalicylsäure

Nach oraler Verabreichung wird ASS schnell aus dem proximalen Teil des Dünndarms resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel wird nach 0,5 - 2 Stunden erreicht. Jedoch wird ein erheblicher Teil der Dosis in der Magenwand während der Resorption hydrolysiert.

Die Resorption von ASS ist nach oraler Verabreichung im Allgemeinen schnell und vollständig. Nahrung verringert die Rate, aber nicht das Ausmaß der Resorption von Acetylsalicylsäure. Das Verteilungsvolumen von ASS beträgt etwa 0,20 l/kg Körpergewicht. Das erste aus ASS gebildete Umwandlungsprodukt, die entzündungshemmend wirkende Salicylsäure, ist zu 90 % an Plasmaproteine, vor allem Albumin, gebunden.

Salicylsäure diffundiert langsam in die Synovia und die Synovialflüssigkeit. Sie dringt in die Plazenta ein und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation, Elimination

Rosuvastatin

Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (ca. 10 %). In vitro-Metabolisierungsstudien mit menschlichen Leberzellen zeigen, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat für einen auf Cytochrom P450 basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das hauptsächlich beteiligte Isoenzym, 2C19, 3A4 und 2D6 waren in geringerem Ausmaß beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind N-Desmethyl- und Laktonmetaboliten. Der N-Desmethylmetabolit ist etwa 50 % weniger wirksam als Rosuvastatin, während die Laktonform als klinisch unwirksam angesehen wird. Mehr als 90 % der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmeraktivität wird Rosuvastatin zugeschrieben.

Annähernd 90 % der Rosuvastatin-Dosis wird unverändert im Stuhl ausgeschieden (bestehend aus resorbiertem und nicht-resorbiertem Wirkstoff) und der restliche Teil wird über den Harn eliminiert. Ca. 5 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 20 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit nimmt bei höheren Dosen nicht zu. Die geometrische durchschnittliche Plasma-Clearance beträgt ca. 50 l/Stunde (Abweichungskoeffizient 21,7 %). Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist bei der Aufnahme von Rosuvastatin durch die Leber der Membrantransporter OATP-C beteiligt. Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Rosuvastatin über die Leber wichtig.

Acetylsalicylsäure

ASS wird hauptsächlich durch Hydrolyse in Salicylsäure umgewandelt. Die Halbwertszeit von ASS ist kurz, ca. 15-20 Minuten.

Salicylsäure wird dann in Glycinsäure- und Glucoronsäurekonjugate und Spuren von Gentisinsäure umgewandelt. Bei höheren therapeutischen Dosen ist die Umwandlungskapazität von Salicylsäure bereits überschritten und die Pharmakokinetik ist nicht-linear. Dies führt zu einer Verlängerung der apparenten Eliminationshalbwertszeit der Salicylsäure von wenigen Stunden auf etwa 24 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt primär über die Nieren.

Die tubuläre Resorption von Salicylsäure ist pH-abhängig. Durch Alkalisierung des Urins erhöht sich der Anteil unveränderter Salicylsäure in der Ausscheidung von ca. 10 % auf ca. 80 %.

Linearität/Nicht-Linearität

Die systemische Exposition von Rosuvastatin erhöht sich im Verhältnis zur Dosis. Es gibt keine Änderungen der pharmakokinetischen Parameter nach täglichen Mehrfach-Dosen.

Spezielle Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Es gab keine klinisch relevante Wirkung des Alters oder Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter, familiärer Hypercholesterinämie war ähnlich der von erwachsenen Patienten.

Ethnische Zugehörigkeit

Pharmakokinetische Studien zeigen eine annährend 2-fache Erhöhung der durchschnittlichen AUC und C_max von Rosuvastatin bei Asiaten (Japaner, Chinesen, Filipinos, Vietnamesen und Koreaner) im Vergleich zu Kaukasiern. Asiaten-Inder zeigen eine ungefähr 1,3-fache Erhöhung der mittleren AUC und C_max. Eine bevölkerungsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Bevölkerungsgruppen.

Niereninsuffizienz

In einer Studie mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades hatte eine leichte bis mäßige Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethylmetaboliten. Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung (CK < 30 ml/min) zeigten eine 3-fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9-fache Erhöhung der N-Desmethylmetabolitkonzentration im Vergleich zu gesunden Probanden. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50 % höher als im Vergleich zu gesunden Probanden.

Leberinsuffizienz

In einer Studie mit Patienten unterschiedlicher Schweregrade von Leberfunktionsstörungen gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition bei Patienten mit Child-Pugh Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten mit Child-Pugh Scores von 8 und 9 eine Erhöhung der systemischen Exposition um mindestens das 2-fache im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh Scores. Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh Scores über 9. Genetischer Polymorphismus

Die Disposition von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, einschließlich Rosuvastatin, betrifft OATP1B1- und BCRP-Transporterproteine, die durch das SLCO1B1-Gen (OATP1B1) und das ABCG2-Gen (BCRP) kodiert werden. Bestimmte Varianten dieser Gene, wie SLCO1B1 c.521CC und ABCG2 c.421AA, sind mit einer etwa 1,6-fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4-fach höheren Exposition im Vergleich zu den Genotypen SLCO1B1 c.521TT oder ABCG2 c.421CC verbunden. Für Patienten, bei denen diese Genotypen (SLCO1B1 c.521CC oder ABCG2 c.421AA) bekannt sind, wird eine niedrigere Tagesdosis Rosuvastatin empfohlen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Rosuvastatin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen. Es wurden keine spezifischen Tests bezüglich der Auswirkung auf hERG evaluiert. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden zwar nicht in klinischen Studien, jedoch bei Tieren, die einer Dosis ähnlich der klinischen Expositionswerte ausgesetzt waren, beobachtet:

In Toxizitätsstudien mit wiederkehrender Dosierung wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin bedingte histopathologische Veränderungen in der Leber von Mäusen und Ratten bzw. in einem geringeren Ausmaß mit Auswirkungen auf die Gallenblase von Hunden, nicht aber von Affen beobachtet. Des Weiteren wurde eine toxische Reaktion in den Hoden von Affen und bei einer höheren Dosierung in jenen von Hunden beobachtet. Bei Ratten wurde eine Reproduktionstoxizität mit geringerer Wurfgröße, Wurfgewicht und überlebenden Jungen nach einer Gabe an die Muttertiere von toxischen Dosen, deren systemische Exposition um ein Vielfaches höher als der therapeutische Expositionslevel war, beobachtet.

Acetylsalicylsäure

Das präklinische Sicherheitsprofil von Acetylsalicylsäure ist gut dokumentiert. Salicylate haben in tierexperimentellen Untersuchungen Nierenschäden und gastrointestinale Ulzera gezeigt. Acetylsalicylsäure wurde ausführlich bezüglich mutagener und karzinogener Wirkungen untersucht. Es wurden keine relevanten Hinweise auf eine mutagene oder karzinogene Wirkung festgestellt. Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt (wie z.B. kardiale Missbildungen, skelettale Missbildungen und Bauchwanddefekte). Implantationsstörungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit bei Nachkommen nach pränataler Exposition sind beschrieben worden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Filmtablette mit Rosuvastatin:

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Magnesiumoxid, schwer

Crospovidon (Typ A)

Siliciumdioxid, kolloidal wasserfrei

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk

gelbes Eisenoxid (E172)

Lecithin (Soja)

rotes Eisenoxid (E172)

Xanthan-Gummi

schwarzes Eisenoxid (E172)

Tablette mit Acetylsalicylsäure:

mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Siliciumdioxid, kolloidal wasserfrei

Stearinsäure

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigotin (E132)

gelbes Eisenoxid (E172)

Schwarze Tinte:

Schellack

Propylenglykol

starke Ammonium-Lösung

schwarzes Eisenoxid (E172)

Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister aus Polyamid-Aluminium-PVC (Laminat) und Aluminium-Deckfolie: 10, 28, 30, 56, 60, 90, 100 Kapseln in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

A-8054 Graz

E-Mail: genericon@genericon.at

8. ZULASSUNGSNUMMER

RosuASS 5 mg/100 mg Hartkapseln – Z.Nr.: 140159 RosuASS 10 mg/100 mg Hartkapseln – Z.Nr.: 140160 RosuASS 20 mg/100 mg Hartkapseln – Z.Nr.: 140161

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.06.2020 Datum der Verlängerung der Zulassung: 22.05.2025

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.