Adstiladrin – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADSTILADRIN 3 × 10¹¹ Viruspartikel/ml Suspension zur intravesikalen Anwendung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

2.1 Allgemeine Beschreibung

Nadofaragen firadenovec ist ein Gentherapeutikum, welches das Gen für die Expression des humanen Interferon-alfa-2b (IFNα2b)-Proteins in die Blasenzellen einschleust. Es handelt sich um einen nicht-replizierenden rekombinanten adenoviralen Vektor vom Typ 5, der die cDNA des Transgens für IFNα2b unter der Kontrolle des Cytomegalovirus-Immediate-Early-Promotors enthält.

Nadofaragen firadenovec wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in menschlichen embryonalen Nierenzellen hergestellt.

2.

2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 20 ml Suspension von Nadofaragen firadenovec in einer Konzentration von 3 × 10¹¹ Viruspartikeln (VP)/ml.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält 9,6 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Suspension zur intravesikalen Anwendung.

Opaleszierende, farblose Suspension.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ADSTILADRIN wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Bacillus-Calmette-Guérin (BCG)-unempfindlichem, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC) mit Carcinoma in situ (CIS) mit oder ohne papilläre Tumore.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss in qualifizierten Behandlungszentren unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit NMIBC initiiert und durchgeführt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von ADSTRILADRIN beträgt 75 ml mit einer Konzentration von 3 × 10¹¹ Viruspartikeln (VP)/ml. Die Behandlung wird als intravesikale Instillation alle drei (3) Monate durchgeführt.

Die maximale Dauer der Behandlung soll sich am individuellen klinischen Ansprechen des jeweiligen Patienten und an der Verträglichkeit orientieren. Das Ansprechen soll vor jeder Instillation neu bewertet werden, und das Arzneimittel muss bei Auftreten eines hochgradigen (HG) Rezidivs oder einer nicht akzeptablen Toxizität abgesetzt werden.

Vorbehandlung mit Anticholinergika

Es wird vor jeder Instillation eine Vorbehandlung mit einer Einzeldosis eines anticholinergen Arzneimittels empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADSTILADRIN bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen ist nicht erwiesen. Bei diesen Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet BCG-unempfindliches NMIBC mit CIS mit oder ohne papilläre Tumore keinen relevanten Nutzen von ADSTILADRIN bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

ADSTILADRIN ist ausschließlich für die intravesikale Instillation bestimmt.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels ADSTILADRIN muss vor der Verabreichung aufgetaut und für die intravesikale Instillation vorbereitet werden. Hinweise zur Vorbereitung und Verabreichung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

Intravesikale Instillation

• Führen Sie einen geraden intermittierenden Blasenkatheter (Einmalkatheter) mit einer proximalen Trichteröffnung, die den Luer-Lock-Adapter aufnehmen kann, unter aseptischen Bedingungen in die Blase ein. Verwenden Sie nur Katheter aus Vinyl/PVC (unbeschichtet oder mit Hydrogel-Beschichtung), rotem Gummi (Latex) oder Silikon zur Instillation von ADSTILADRIN. Verwenden Sie keine Katheter, die mit Silber oder Antibiotika beschichtet oder imprägniert sind..

• Verwenden Sie den Katheter, um die Blase vor der Instillation vollständig zu entleeren.

  Entfernen Sie den Katheter nicht. Er muss für die Instillation des Arzneimittels an seinem Platz verbleiben.

• Befestigen Sie das Luer-Lock-Ende des Katheteradapters an der Spritze mit ADSTILADRIN und führen Sie das konische Ende des Katheteradapters in die Trichteröffnung des Katheters ein.

• Lassen Sie langsam 75 ml ADSTILADRIN über den Katheter in die Blase fließen und achten

  Sie darauf, dass die gesamte Menge vollständig verabreicht wird.

• Entfernen Sie den Katheter nach der Instillation.

• ADSTILADRIN muss 1 Stunde lang in der Blase verbleiben. Während der einstündigen

  Verweildauer muss der Patient von links nach rechts umgelagert sowie auf den Rücken und auf den Bauch gelegt werden, um eine maximale Exposition der Blasenwand zu erreichen. Die Umlagerung des Patienten muss etwa alle 15 Minuten erfolgen. Wenn der Patient während der Verweildauer Blasenkrämpfe bekommt oder sich vorzeitig Flüssigkeit löst, kann die Umlagerung des Patienten entsprechend angepasst oder beendet werden.

• Das ADSTILADRIN muss über den Blasenkatheter aus der Blase entfernt werden, oder der

  Patient kann nach Ablauf einer Stunde Wasser lassen und die Blase vollständig entleeren.

• Der abgegebene Urin muss mit 2 Tassen eines viruzid wirkenden Mittels (z. B. ein

  Haushaltsbleichmittel) 15 Minuten lang desinfiziert werden, bevor die Toilette gespült wird. Die Patienten sind anzuweisen, diese Prozedur in den ersten 2 Tagen nach jeder Behandlung bei jeder Blasenentleerung durchzuführen (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Risiko des Auftretens von muskelinvasiven und metastasierenden Blasenkarzinomen bei Aufschub der Zystektomie

Der Aufschub einer Zystektomie bei Patienten mit einem BCG-unempfindlichen CIS mit oder ohne papilläre Tumoren könnte zur Entstehung eines muskelinvasiven oder metastasierenden Blasenkarzinoms führen.

Von den 107 Patienten mit CIS, die in Studie CS-003 mit ADSTILADRIN behandelt wurden, zeigten 7,5 % (n = 8) eine Progression zu einem muskelinvasiven (pT2 oder größer) und/oder mit Lymphknotenmetastasen verbundenen (pN+) Blasenkarzinom. Bei vier Patienten lag während der Behandlung zum Zeitpunkt des ersten Rezidivs eine Progression vor, wobei der mediane Zeitraum von der ersten Dosis bis zur Progression 686 Tage (Spanne: 76 -1178) betrug. Die übrigen vier Patienten wurden zum Zeitpunkt der Zystektomie höhergestuft; der mediane Zeitraum von einem persistierenden oder rezidivierenden CIS bis zur Zystektomie betrug 235 Tage (Spanne: 64-335).

Wenn Patienten mit CIS, die für eine Zystektomie infrage kommen, nach 3 Monaten kein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung zeigen oder ein Rezidiv haben, ist eine Zystektomie in Erwägung zu ziehen. Das Risiko für die Entstehung eines muskelinvasiven oder metastasierenden Blasenkarzinoms bei einem persistierenden CIS steigt, je länger die Zystektomie aufgeschoben wird.

Harnwegsinfektion

Vor jeder Blaseninstillation mit ADSTILADRIN muss eine Harnwegsinfektion ausgeschlossen werden (eine Entzündung der Blasenschleimhaut kann das Risiko für eine Verbreitung von ADSTILADRIN über die Blutbahn erhöhen). Wird während der Therapie eine Harnwegsinfektion diagnostiziert, ist die Therapie zu unterbrechen, bis der Patient asymptomatisch und die Antibiotika-Behandlung abgeschlossen ist.

Immunsuppression, Immunschwäche oder bestehende Schwangerschaft bei medizinischem Fachpersonal

Medizinisches Fachpersonal mit supprimiertem oder geschwächtem Immunsystem oder bestehender Schwangerschaft darf ADSTILADRIN weder zubereiten oder verabreichen noch damit in Kontakt kommen, weil das theoretische Risiko einer Adenovirus-Infektion besteht (siehe Abschnitt 6.6).

Patienten mit Immunsuppression oder Immunschwäche

Patienten mit geschwächtem Immunsystem und solche, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, dürfen nicht mit ADSTILADRIN in Kontakt kommen, weil das theoretische Risiko einer Adenovirus-Infektion besteht.

Vektorausscheidung (Vector Shedding)

Die Patienten sind anzuweisen, vor dem Wasserlassen zwei Tassen eines viruzid wirkenden Mittels (z. B. ein Haushaltsbleichmittel wie 5 %iges Natriumhypochlorit) in die Toilettenschüssel zu geben und 15 Minuten zu warten, bevor die Toilette gespült wird. Dies muss in den ersten 2 Tagen nach jeder Behandlung gemacht werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich nach jedem Toilettengang die Hände zu waschen.

Harnwegsverletzung und -kontamination

Aufgrund der intravesikalen Verabreichung ist darauf zu achten, dass die Harnwege nicht verletzt werden oder keine Verunreinigungen in die Harnwege eingeschleppt werden.

Verhütungsmaßnahmen bei Männern und Frauen

Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, um ihre Sexualpartner nicht dem Virus auszusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

Gebärfähige Patientinnen müssen während der Behandlung und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis eine zuverlässige (doppelte) Verhütungsmethode anwenden, um das theoretische Risiko einer Exposition fetaler Zellen gegenüber dem Virus auszuschließen (siehe Abschnitt 4.6).

Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspenden

Patienten, die mit ADSTILADRIN behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, Gewebe und Zellen zur Transplantation spenden.

Vorbehandlung mit Anticholinergika

Es wird vor jeder Instillation eine Vorbehandlung mit einer Einzeldosis eines anticholinergen Arzneimittels empfohlen (sofern keine Kontraindikation besteht), um das Potenzial für eine Blasenreizung zu verringern und eine vorzeitige Blasenentleerung zu verhindern.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

ADSTILADRIN enthält Polysorbat 80, das allergische Reaktionen auslösen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen / Verhütungsmaßnahmen bei Männern und Frauen

Bei gebärfähigen Frauen soll vor Beginn der ADSTILADRIN-Behandlung überprüft werden, ob eine Schwangerschaft vorliegt.

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis eine zuverlässige (doppelte) Verhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nadofaragen firadenovec bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). ADSTILADRIN darf während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Nadofaragen firadenovec aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nadofaragen firadenovec in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit ADSTILADRIN verzichtet werden soll / die Behandlung mit ADSTILADRIN zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Über die möglichen Auswirkungen von Nadofaragen firadenovec auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor und es wurden keine präklinischen Studien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

ADSTILADRIN hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Anzeichen und Symptome im unteren Harntrakt, die mit dem intravesikalen Instillationsverfahren zusammenhängen: Absonderung an der Instillationsstelle (33,1 %), Blasenspasmus (19,7 %), Harndrang (18,5 %), Hämaturie (16,6 %), Dysurie (15,9 %), Harnwegsinfektion (14,6 %), Schmerzen im unteren Harntrakt (10,8 %) und Pollakisurie (9,6 %). Darüber hinaus wurden andere Nebenwirkungen wie Ermüdung (23,6 %), Fieber (15,9 %), Schüttelfrost (15,3 %), Kopfschmerzen (15,3 %) und Diarrhö (10,8 %) ebenfalls häufig gemeldet.

The häufigsten schweren Nebenwirkungen (NCI CTCAE Grad ≥ 3) waren Harndrang (1,3 %), Synkope (0,6 %), Hypertonie (0,6 %), Blasenspasmus (0,6 %) und Harninkontinenz (0,6 %).

Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Synkope (0,6 %).

Die Häufigkeit des Behandlungsabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen lag bei 1,3 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Absonderung an der Instillationsstelle (0,6 %) und Blasenspasmus (0,6 %).

Die Häufigkeit einer Behandlungsunterbrechung aufgrund von Nebenwirkungen lag bei 34,4 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der Behandlung führten, waren Absonderung an der Instillationsstelle (24,2 %), Harndrang (8,3 %), Blasenspasmus (8,3 %) und Harninkontinenz (2,5 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der pivotalen, einarmigen Studie CS-003 wurde ADSTRILADRIN 157 Patienten verabreicht. Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit BCG-unempfindlichem NMIBC festgestellt wurden. Sofern nicht anders angegeben ist, basieren die Nebenwirkungshäufigkeiten auf den Häufigkeiten aller Nebenwirkungen, welche bei 157 Patienten festgestellt wurden, die während einer medianen Behandlungsdauer von 3,4 Monaten in der klinischen Studie CS-003 mit Nadofaragen firadenovec behandelt wurden. Die Nebenwirkungshäufigkeiten in der klinischen Studie CS-003 basieren auf den Häufigkeiten von Nebenwirkungen aller Ursachen, wobei die Ereignisse für eine Nebenwirkung teilweise andere Ursachen als das Arzneimittel haben können, wie z. B. die Erkrankung selbst, das Instillationsverfahren, andere Medikamente oder unabhängige Ursachen.

Die Nebenwirkungen werden gemäß dem MedDRA-Systemorganklassifizierungssystem und der Häufigkeitsgruppierung eingestuft. Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

1 umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch und abdominales Unwohlsein 2 umfasst Hämaturie und Blut im Urin

3 umfasst Blasenschmerzen, Harnröhrenschmerz, Blasenbeschwerden und Blasenreizung

4 umfasst Harninkontinenz und Dranginkontinenz

5 umfasst Ermüdung und Asthenie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Synkope (0,6 %) wurde als eine Nebenwirkung gemeldet, die 4 Tage nach der Behandlung eintrat. Ein durch Bewusstseinsverlust bedingter Sturz führte zu Verletzungen, die eine dringende medizinische Behandlung erforderten. Die Synkope klang 3 Tage nach Beginn ab und trat bei den nachfolgenden Behandlungen nicht mehr auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystemanzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von ADSTILADRIN in klinischen Studien vor. Im Falle einer vermuteten Überdosierung ist der Patient engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu beobachten, symptomatisch zu behandeln und gegebenenfalls mit supportiven Maßnahmen zu unterstützen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel. Antineoplastische Zell- und Gentherapie. ATC-Code: L01XL10.

Wirkmechanismus

ADSTILADRIN ist eine auf einem nicht-replizierenden rekombinanten adenoviralen Vektor vom Typ 5 basierende Gentherapie, die das Transgen für humanes IFNα2b enthält. Die intravesikale Verabreichung von ADSTILADRIN bewirkt die Einschleusung von Viruspartikeln in die Tumorzellen und in das Urothel, das die luminale Blasenwand auskleidet. Dies führt zur Expression von IFNα2b-Protein durch diese Zellen. In den transduzierten Zellen wird die Virus-DNA nicht in das Genom integriert. Die Behandlung mit Nadofaragen firadenovec hat in Mäusen mit Blasen (Krebszell)-Xenograften antitumorale Effekte gezeigt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Der pharmakodynamische Marker IFNα2b war im Urin aller Patienten in den Phase-I- und Phase-II-Studien vorhanden, außer bei zwei Patienten, welche in der Phase-I-Studie die niedrigste Dosisstufe (3 × 10⁹ VP/ml) erhielten. Das IFNα2b-Protein war bis zu Tag 12 nach der Behandlung im Urin nachweisbar.

Bei einer Untergruppe von Patienten (4 von 17) in der Phase-I-Studie wurden quantifizierbare Mengen des IFNα2b-Proteins im Serum nachgewiesen. Die Exposition war gering und vorübergehend, mit einer maximalen Expositionsdauer von 96 Stunden nach der Verabreichung der Dosis. In der Phase-II-Studie hatten 12 von 40 Patienten in Monat 1, Tag 2 sowie 2 von 40 Patienten bis Tag 12 messbare Mengen des IFNα2b-Proteins im Serum.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ADSTILADRIN wurde in Studie CS-003 (NCT02773849), einer offenen, einarmigen, multizentrischen, pivotalen Studie, an 157 Patienten mit hochgradigem BCG-unempfindlichem NMIBC untersucht. Die Studie schloss 107 Patienten mit Carcinoma in situ (CIS) mit oder ohne begleitende hochgradige Ta- oder T1-Tumore (CIS ± Ta/T1) ein. 103 dieser Patienten wurden im Hinblick auf die Wirksamkeit ausgewertet.

Ein BCG-unempfindliches Hochrisiko-NMIBC war definiert als eine persistierende Erkrankung nach adäquater BCG-Therapie, als das Auftreten eines Rezidivs nach einem anfangs tumorfreien Status im Anschluss an eine adäquate BCG-Therapie oder als eine T1-Erkrankung nach einem einmaligen BCG-Induktionszyklus. Eine adäquate BCG-Therapie war definiert als die Verabreichung von mindestens fünf von sechs Dosen eines initialen Induktionszyklus plus entweder mindestens zwei von drei Dosen einer Erhaltungstherapie oder mindestens zwei von sechs Dosen eines zweiten Induktionszyklus. Alle Patienten hatten sich vor der Behandlung einer transurethralen Resektion des Blasentumors (TURBT) unterzogen, um den gesamten resezierbaren Tumor (Ta- und T1-Komponenten) zu entfernen. Ein nicht vollständig resezierbares residuales CIS (Tis-Komponenten) war erlaubt. Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit extravesikalen (d. h. in der Urethra, im Ureter oder im Nierenbecken auftretenden), muskelinvasiven (T2-T4) oder metastasierenden Urothelialkarzinomen.

Das primäre Ziel war die Bewertung der Rate eines vollständigen Ansprechens (CR, complete response) (definiert als negative Ergebnisse bei der Zystoskopie, ggf. mit TURBT/Biopsien, und bei der Urinzytologie). Das sekundäre Ziel war die Bewertung der Dauer des CR.

Der Krankheitsstatus wurde alle 3 Monate mittels Zystoskopie, Zytologie und Biopsien beurteilt, wenn dies klinisch angezeigt war. Bei Patienten, die nach 12 Monaten weiterhin ein Ansprechen zeigten, wurden obligatorische Blasenbiopsien durchgeführt.

Bei Fehlen eines hochgradigen Rezidivs erhielten die Patienten alle drei Monate eine Behandlung mit ADSTILADRIN (75 ml als intravesikale Instillation mit 3 × 10¹¹ Viruspartikeln/ml, siehe Abschnitt 4.2) über einen Zeitraum von 12 Monaten. Allen Patienten wurde eine Weiterbehandlung mit ADSTILADRIN angeboten, wenn kein hochgradiges Rezidiv vorlag, und sie wurden unabhängig von einer Fortsetzung der Behandlung über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren nach der ersten Dosis im Hinblick auf die Sicherheit nachbeobachtet.

Die Studienpopulation der Wirksamkeitsstudie mit CIS (n = 103) wies ein Medianalter von 71 Jahren (Spanne 44 bis 89 Jahre) auf, wobei 76,7 % der Patienten über 65 Jahre alt waren. 88,3 % der Patienten waren männlich und 11,7 % weiblich. Die Tumormuster bei Studieneintritt waren CIS mit T1 (4,9 %), CIS mit hochgradigem Ta (18,4 %) und CIS allein (76,7 %). Die mediane Anzahl vorausgegangener BCG-Instillationen betrug 12 (Spanne 8 bis 18).

ADSTILADRIN erfüllte den primären Endpunkt eines vollständigen Ansprechens in Monat 3 bei Patienten mit CIS ± Ta/T1.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse von Studie CS-003

^a Eine CR war erreicht, wenn die Urinzytologie negativ war, bei der Zystoskopie keine Läsionen zu sehen waren und/oder Biopsien der Blase (sofern durchgeführt) negativ waren.

^b Basierend auf 55 Patienten, die ein vollständiges Ansprechen erreichten.

^c Spiegelt den Zeitraum seit Erreichen eines vollständigen Ansprechens wider.

^d Nennwert für den Besuch zur Wirksamkeitsbeurteilung ab dem Zeitpunkt der ersten ADSTILADRIN-Instillation.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für ADSTILADRIN eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von malignen Blasenneoplasien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter besonderen Bedingungen

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei den Patienten in den Phase-I- und Phase-II-Studien wurde keine nachweisbare systemische Exposition gegenüber Vektor-DNA festgestellt, mit Ausnahme von 1 von 40 Patienten in der Phase-II-Studie.

Vektorspezifische DNA war im Urin der meisten Patienten der Phase-I-Studie und im Urin aller Patienten der Phase-II-Studie vorhanden. Das Auftreten korrelierte mit der Dosisstärke. Die vektorspezifische DNA war in der Phase-I-Studie mindestens 14 Tage und in der Phase-II-Studie mindestens 12 Tage präsent. In der Phase-II-Studie waren 3 von 23 Patienten (13 %) positiv für vektorspezifische DNA, bevor die zweite Dosis verabreicht wurde.

Der sonstige Bestandteil Syn3NODA verbessert die effiziente Einschleusung des Adenovirus in die Urothelzellen. Die systemische Exposition gegenüber Syn3NODA wurde in der Phase-I-Studie untersucht und erwies sich als kurzfristig. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 8,4 Stunden und es gab keine Anzeichen für eine Retention.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Affen verursachte intravesikal verabreichtes Nadofaragen firadenovec nach der ersten und zweiten Dosis eine leichte bis mittelschwere Harnwegsentzündung, die eine chronische Entzündung in der Tunica muscularis, Ulzerationen und Gewebeveränderungen (Urothelhyperplasie und zytoplasmatische Vakuolisierung) einschloss. Nach einer zweimonatigen Erholungsphase im Anschluss an die zweite Dosis wurde teilweise ein Rückgang beobachtet, wobei bei einigen Tieren noch eine minimale Urothelentzündung und Fibrose in der Lamina propria der Blase vorhanden war.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Nadofaragen firadenovec durchgeführt.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität mit Nadofaragen firadenovec durchgeführt. Nach intravesikaler Verabreichung verteilte sich der sonstige Bestandteil Syn3NODA in den Ovarien und im Uterus von weiblichen Ratten sowie in den Hoden und in der Prostata von männlichen Kaninchen. Nadofaragen firadenovec verteilte sich nach intravesikaler Verabreichung in den Ovarien weiblicher Affen und in den Hoden männlicher Affen. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Syn3NODA wurden keine mit der Behandlung zusammenhängenden makroskopischen oder histopathologischen Befunde in den Fortpflanzungsgeweben von Ratten (IV-Studie, nur Syn3NODA) oder Cynomolgus-Affen (Studie mit intravesikaler Anwendung) bei Expositionen bis zum 143-Fachen bzw. 124-Fachen, 47-Fachen und 57-Fachen der klinischen systemischen Fläche unter der Kurve (Area under curve, AUC) bei weiblichen und männlichen Affen bzw. bei weiblichen und männlichen Ratten festgestellt. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe von Nadofaragen firadenovec wurden keine mit der Behandlung zusammenhängenden makroskopischen oder histopathologischen Befunde in den Fortpflanzungsgeweben von Cynomolgus-Affen bei Expositionen bis zum 11-Fachen der klinischen systemischen Dosis festgestellt.

Syn3NODA erwies sich sowohl bei In-vitro-Assays (bakterielle Mutagenität und Chromosomenaberration in menschlichen Lymphozyten) als auch in einem In-vivo-Mikronukleus-Test an Ratten als nicht genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Syn3NODA ([N-(3-Cholamidopropyl)-N-(3-Lactobionamidopropyl)]-cholamid) Citronensäure-Monohydrat (zur Einstellung des pH-Werts) (E 330)

Natriumcitrat (zur Einstellung des pH-Werts) (E 331)

Polysorbat 80 (E 433)

Hydroxypropylbetadex (E 459)

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat (zur Einstellung des pH-Werts) (E 339) Trometamol (zur Einstellung des pH-Werts)

Saccharose

Magnesiumchlorid-Hexahydrat (E 511)

Glycerin (E 422)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Katheter, die mit Silber oder Antibiotika beschichtet oder imprägniert sind, dürfen nicht verwendet werden. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

Vorübergehende Aufbewahrungsbedingungen für ungeöffnete Durchstechflaschen

Das Arzneimittel kann für maximal drei Monate bei -20 ± 5 °C aufbewahrt werden, wobei das auf der Durchstechflasche und dem Umkarton aufgedruckte ursprüngliche Verfalldatum nicht überschritten werden darf.

Bei einer Aufbewahrung bei -20 ± 5 °C ist das Datum des Aufbewahrungsbeginns bei -20 ± 5 °C zu notieren. Außerdem muss auf dem Umkarton das Datum vermerkt werden, bis zu dem das Arzneimittel entsorgt werden muss, wenn es nicht verwendet wird. Zwischen diesen Terminen müssen drei Monate liegen, wobei das ursprüngliche Verfalldatum nicht überschritten werden darf. Dieses Entsorgungsdatum ersetzt das ursprüngliche Verfalldatum.

Sobald der Auftauvorgang der Durchstechflasche begonnen hat, kann ADSTILADRIN folgendermaßen aufbewahrt werden:

• gekühlt bei 2 – 8 °C für insgesamt sieben Tage, und
• bei Raumtemperatur für maximal 24 Stunden, jeweils einschließlich der Auftauzeit.
• Durchstechflaschen nach Auftaubeginn nicht mehr einfrieren.

Ein Wechsel der Lagerung der Durchstechflaschen zwischen Kühlschranktemperatur und Raumtemperatur ist möglich, sofern die zulässige Gesamtlagerdauer je Bedingung eingehalten wird (24 Stunden bei Raumtemperatur und 7 Tage im Kühlschrank, einschließlich der Auftauzeit).

Gebrauchsstabilität nach der Entnahme aus der Durchstechflasche

Wenn die Suspension nicht unmittelbar nach der Entnahme verabreicht werden kann, kann die Lösung in Spritzen für bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (20 – 25 °C) lichtgeschützt aufbewahrt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Art des Öffnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Benutzers.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter -60 ºC lagern.

Die Durchstechflaschen lichtgeschützt aufbewahren. Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen für ungeöffnete Durchstechflaschen und nach der Entnahme aus der Durchstechflasche, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

20 ml Suspension zur intravesikalen Anwendung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche aus klarem Typ-1-Glas mit einem Brombutyl-Gummistopfen, der mit einem manipulationssicheren Aluminium-Crimpverschluss versiegelt ist.

Jeder Umkarton enthält vier Durchstechflaschen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Dieses Arzneimittel enthält gentechnisch veränderte Organismen (GVO).

• Verschüttetes ADSTILADRIN muss 30 Minuten lang mit einem viruzid wirkenden Mittel

  (z. B. mit einem Desinfektionsmittel wie 5 %iges Natriumhypochlorit oder Wasserstoffperoxid) behandelt werden. Für den Fall, dass etwas verschüttet wird, muss Desinfektionsmittel im Vorbereitungsbereich und im Patientenzimmer vorhanden sein.

• Bei der Handhabung oder Verabreichung von ADSTILADRIN muss eine persönliche

  Schutzausrüstung (einschließlich Handschuhe, Schutzbrille, Schürze oder Schutzkleidung) getragen werden.

• Medizinisches Fachpersonal mit supprimiertem oder geschwächtem Immunsystem oder bestehender Schwangerschaft darf ADSTILADRIN weder zubereiten oder verabreichen noch damit in Kontakt kommen.

Auftauen und Auftauzeit

Auftauen bei Raumtemperatur:

Gefrorene Durchstechflaschen tauen außerhalb des Kartoneinsatzes bei Raumtemperatur (20 – 25 °C) in etwa 3 – 5 Stunden auf (innerhalb des Kartoneinsatzes in 8 – 10 Stunden). Die Durchstechflaschen vor Licht schützen, auch beim Auftauen außerhalb des Kartoneinsatzes.

Auftauen im Kühlschrank:

Gefrorene ADSTILADRIN-Durchstechflaschen tauen außerhalb des Kartoneinsatzes in etwa 4 – 5 Stunden auf, wenn sie in den Kühlschrank gestellt werden (bis 8 °C) (innerhalb des Kartoneinsatzes in 11 – 13 Stunden). Die Zeit, die benötigt wird, um aufgetautes ADSTILADRIN anschließend auf Raumtemperatur zu bringen, beträgt außerhalb des Kartoneinsatzes etwa 2 Stunden und 30 Minuten (innerhalb des Kartoneinsatzes 6 Stunden).

Die Durchstechflaschen dürfen keinen höheren Temperaturen ausgesetzt werden.

Alle vier Durchstechflaschen sind auf sichtbare Partikel und Verfärbung zu prüfen. Die Suspension ist klar bis leicht opaleszierend und kann opaleszierende Sprenkel enthalten. Die Suspension darf nicht verwendet werden, wenn sie sichtbare Partikel oder eine Verfärbung aufweist. Vorsichtig mischen. Nicht schütteln.

Sobald der Auftauvorgang begonnen hat (bei 2 – 8 °C und/oder bei Raumtemperatur), müssen Datum und Uhrzeit, zu denen das Arzneimittel unter den angegebenen Lagerungsbedingungen aufbewahrt oder aus dieser Lagerung genommen wurde, auf dem Karton vermerkt werden. Bei der Entnahme des Arzneimittels muss die verbleibende Zeit unter den spezifischen Lagerungsbedingungen auf dem Umkarton vermerkt werden.

Für die Instillation benötigte Materialien

• Vier (4) aufgetaute Durchstechflaschen ADSTILADRIN.
• Vier (4) belüftete Durchstechflaschenadapter (20 mm), die für eine 30R-Durchstechflasche geeignet sind.
• Zwei (2) Standard-Luer-Lock-Spritzen aus Polypropylen mit 50 oder 60 ml Fassungsvermögen oder eine (1) Luer-Lock-Spritze mit mindestens 75 ml Fassungsvermögen (max. 100 ml)

• Zwei (2) Luer-Lock-Adapter:

  • Ein (1) gerader oder intermittierender Einweg-Blasenkatheter mit einer proximalen

    Trichteröffnung, die den Luer-Lock-Adapter aufnehmen kann.

  • Es dürfen nur Katheter aus Vinyl/PVC (unbeschichtet oder mit Hydrogel-Beschichtung), rotem Gummi (Latex) oder Silikon zur Instillation von ADSTILADRIN verwendet werden. Katheter, die mit Silber oder Antibiotika beschichtet oder imprägniert sind, dürfen nicht verwendet werden.

Bei der Handhabung sind die allgemeinen Vorsichtsmaßnahmen für biologische Gefahrenstoffe zu beachten. Medizinisches Fachpersonal mit supprimiertem oder geschwächtem Immunsystem oder bestehender Schwangerschaft darf ADSTILADRIN weder zubereiten oder verabreichen noch damit in Kontakt kommen.

Vorbereitung

1. 1.

   Entfernen Sie unter Anwendung einer aseptischen Vorgehensweise die Kappe von einer

   Durchstechflasche ADSTILADRIN und bringen Sie gemäß den Anweisungen des Herstellers einen belüfteten Adapter an.

2. 2.

   Befestigen Sie die Spritze am Adapter der Durchstechflasche und ziehen Sie den Inhalt der

   Durchstechflasche in die Spritze auf. Wiederholen Sie die Schritte 1 bis 2 für die restlichen drei (3) Durchstechflaschen, bis 75 ml in eine (1) oder zwei (2) Spritzen aufgezogen sind. Das Volumen in den Spritzen muss nicht gleich sein.

3. 3. Entsorgen Sie restliches Volumen gemäß den Standardarbeitsanweisungen der Einrichtung (siehe weiter unten „Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung des Arzneimittels“).
4. 4. Verabreichen Sie ADSTILADRIN innerhalb von 6 Stunden nach dem Aufziehen in die Spritze.

Instillation von ADSTILADRIN in die Blase

• Vor jeder Instillation von ADSTILADRIN wird eine Vorbehandlung mit einem anticholinergen

  Arzneimittel empfohlen.

• ADSTILADRIN muss vor der Verabreichung Raumtemperatur angenommen haben.
• Bevor ADSTILADRIN dem Patienten verabreicht wird, führen Sie einen geraden oder intermittierenden Blasenkatheter mit einer proximalen Trichteröffnung, die für den Luer-Lock-Adapter geeignet ist, unter aseptischen Bedingungen in die Blase ein.

• Es dürfen nur Katheter aus Vinyl/PVC (unbeschichtet oder mit Hydrogel-Beschichtung), rotem

  Gummi (Latex) oder Silikon zur Instillation von ADSTILADRIN verwendet werden. Katheter, die mit Silber oder Antibiotika beschichtet oder imprägniert sind, dürfen nicht verwendet werden.

• Verwenden Sie den Katheter, um die Blase des Patienten vor der Instillation vollständig zu entleeren. Entfernen Sie den Katheter nicht.
• Befestigen Sie das Luer-Lock-Ende des Katheteradapters an der Spritze mit ADSTILADRIN und führen Sie das konische Ende des Katheteradapters in die Trichteröffnung des Katheters ein.

• Lassen Sie langsam 75 ml ADSTILADRIN über den Katheter in die Blase fließen und achten

  Sie darauf, dass die gesamte Menge vollständig verabreicht wird.

• Entfernen Sie den Katheter nach der Instillation.

• ADSTILADRIN muss 1 Stunde lang in der Blase verbleiben. Während der einstündigen

  Verweildauer muss der Patient alle 15 Minuten von links nach rechts umgelagert sowie auf den Rücken und auf den Bauch gelegt werden, um eine maximale Exposition der Blasenwand zu erreichen. Wenn der Patient während der Verweildauer Blasenkrämpfe bekommt oder sich vorzeitig Flüssigkeit löst, kann die Umlagerung des Patienten entsprechend angepasst oder beendet werden.

• Das ADSTILADRIN muss über den Blasenkatheter aus der Blase entfernt werden, oder der

  Patient kann nach Ablauf einer Stunde Wasser lassen und die Blase vollständig entleeren.

• Der abgegebene Urin muss mit 2 Tassen eines viruzid wirkenden Mittels (z. B. ein

  Haushaltsbleichmittel) 15 Minuten lang desinfiziert werden, bevor die Toilette gespült wird. Die Patienten sind anzuweisen, diese Prozedur in den ersten 2 Tagen nach jeder Behandlung bei jeder Blasenentleerung durchzuführen.

Maßnahmen bei versehentlicher Exposition

Ein versehentlicher Kontakt mit Nadofaragen firadenovec, einschließlich Kontakt mit Haut, Augen und Schleimhäuten, ist zu vermeiden.

• Bei versehentlichem Hautkontakt muss die betroffene Stelle mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden.
• Bei versehentlichem Augenkontakt ist die betroffene Stelle mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser zu spülen.
• Bei versehentlichem Verschlucken sofort den Mund ausspülen und reichlich Wasser trinken.

Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung des Arzneimittels

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial, das mit ADSTILADRIN in Berührung gekommen ist, muss zur Vernichtung in Entsorgungsbehältern für biogefährliches Abfallmaterial gesammelt werden. Gegenstände, bei denen es sich nicht um Einwegartikel handelt, müssen gemäß den Standardarbeitsanweisungen der Einrichtung für biologische Gefahrenstoffe dekontaminiert werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 405

2770 Kastrup

Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/26/2035/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittelagentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.