Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche mit 8,5 ml enthält 1 mg Terlipressinacetat, entsprechend 0,85 mg Terlipressin.

Jeder Milliliter enthält 0,12 mg Terlipressinacetat, entsprechend 0,1 mg Terlipressin. Sonstiger

Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natrium.

Jede Durchstechflasche enthält 1,33 mmol (30,5 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare und farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Blutende Ösophagusvarizen

Terlipressin wird zur Notfallversorgung bei einer akuten Blutung aus Ösophagusvarizen angewendet, bis eine endoskopische Therapie verfügbar ist. Danach wird Terlipressin in der Regel zusätzlich zur endoskopischen Hämostase zur Behandlung von Blutungen aus Ösophagusvarizen angewendet.

Hepatorenales Syndrom

Terlipressin ist für die Notfallversorgung des hepatorenalen Syndroms vom Typ 1 indiziert, das durch eine spontane akute Niereninsuffizienz bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose und Aszites gekennzeichnet ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Blutende Ösophagusvarizen

Erwachsene:

Die empfohlene Dosis ist eine intravenöse Bolusinjektion Terlipressin AFTPharm alle 4 Stunden, wobei die Dosis abhängig vom Körpergewicht des Patienten wie folgt angepasst wird: - Körpergewicht unter 50 kg: 1 mg (1 Durchstechflasche mit 8,5 ml)

• Körpergewicht zwischen 50 kg und 70 kg: 1,5 mg (1,5 Durchstechflaschen mit 8,5 ml) -Körpergewicht über 70 kg: 2 mg (2 Durchstechflaschen mit 8,5 ml)

  Als Erhaltungsdosis wird 1 Durchstechflasche Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung alle 4 bis 6 Stunden angewendet. Die Dauer der Anwendung ist auf 2–3 Tage zu beschränken und hängt vom Krankheitsverlauf ab.

  Hepatorenales Syndrom

  Die Behandlung von Erwachsenen wird in der Regel mit einer Dosis von 1 Durchstechflasche Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung (0,85 mg Terlipressin) alle 4 bis 6 Stunden begonnen. Die Dosis kann auf maximal 2 Durchstechflaschen Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung (1,7 mg Terlipressin) alle 4 Stunden erhöht werden, wenn der Serumkreatininwert nach 3 Tagen Behandlung nicht um mindestens 25 % verringert ist.

  Die Behandlung wird fortgesetzt, bis der Serumkreatininwert unter 1,5 mg/dl (133 μmol/l) gesunken ist. Bei Patienten mit mit einem partiellen Ansprechen (Serumkreatinin sinkt nicht unter 133 μmol/l) oder bei Patienten, deren Serumkreatininwert sich nicht verringert, ist die Behandlung innerhalb von 14 Tagen zu beenden.

  Ein Rückfall nach Ende der Behandlung ist selten. Eine erneute Behandlung mit Terlipressin ist generell effektiv.

  Die durchschnittliche Behandlungsdauer beträgt 10 Tage. Die maximale Behandlungsdauer soll 14 Tage nicht überschreiten.

  Art der Anwendung

  Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung wird langsam intravenös über einen Zeitraum von mindestens einer Minute injiziert.

  Als Alternative zur Bolusinjektion kann Terlipressin als kontinuierliche intravenöse (i.v.) Infusion mit einer Anfangsdosis von 2 mg Terlipressinacetat/24 Stunden angewendet werden, die auf maximal 12 mg Terlipressinacetat/24 Stunden erhöht werden kann. Die Anwendung von Terlipressin als kontinuierliche intravenöse Infusion kann möglicherweise mit einer geringeren Rate an schweren Nebenwirkungen assoziiert sein als die Anwendung als i.v.-Bolus (siehe Abschnitt 5.1).

  Besondere Patientengruppen

  Hepatorenales Syndrom Typ 1

  Eingeschränkte Nierenfunktion

  Terlipressin soll bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung, d. h. mit einem Ausgangswert für Serumkreatinin ≥ 442 μmol/l (5,0 mg/dl), vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

  Eingeschränkte Leberfunktion

  Terlipressin soll bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung definiert als akutes Leberversagen auf chronischer Leberinsuffizienz (ACLF) Grad 3 und/oder einem MELD-Score (Model for End-stage Liver Disease) ≥39 vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

  Terlipressin AFTPharm kann als i.v.-Injektion oder i.v.-Infusion angewendet werden.

  Ältere Patienten

  Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung muss bei Patienten, die älter als 70 Jahre sind, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Kinder und Jugendliche

  Aufgrund unzureichender Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung für diese Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

  Niereninsuffizienz

  Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung muss bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Leberinsuffizienz

  Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung ist in folgenden Fällen nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Patienten anzuwenden:

• septischer Schock
• Bronchialasthma, Ateminsuffizienz
• unzureichend eingestellte Hypertonie
• zerebrale oder periphere Gefäßerkrankungen
• Herzrhythmusstörungen
• bereits bestehende Krampfanfälle (Krampfanfälle in der Anamnese)
• Koronarinsuffizienz oder vorausgegangener Myokardinfarkt
• chronische Niereninsuffizienz
• ältere Patienten ab 70 Jahren, da die Erfahrungen in dieser Gruppe begrenzt sind • Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Zudem reagieren hypovolämische Patienten häufig mit einer verstärkten Vasokonstriktion und atypischen kardialen Reaktionen.

Aufgrund der schwachen antidiuretischen Wirkung von Terlipressin (nur etwa 3 % der antidiuretischen Wirkung des nativen Vasopressins) ist besonders bei Patienten mit bereits bestehenden Störungen des Elektrolythaushaltes auf eine mögliche Hyponatriämie und Hypokaliämie zu achten.

Überwachung während der Behandlung

Während der Behandlung sind regelmäßige Kontrollen des Blutdrucks, der Herzfrequenz, der Sauerstoffsättigung, der Natrium- und Kalium-Serumspiegel sowie des Flüssigkeitshaushalts erforderlich. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen geboten, da Terlipressin eine Ischämie und eine Lungenstauung hervorrufen kann.

Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung darf nur im klinischen Umfeld unter ständiger Überwachung der Herzkreislauffunktion und bei Vorhandensein von Möglichkeiten zur intensivmedizinischen Versorgung angewendet werden.

In Notfallsituationen, die vor Einweisung des Patienten in eine Klinik eine Sofortbehandlung notwendig machen, ist auf Volumenmangelerscheinungen zu achten.

Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung hat keine Wirkung auf arterielle Blutungen. Um eine lokale Nekrose an der Injektionsstelle zu vermeiden, darf die Injektion ausschließlich intravenös angewendet werden.

Hautnekrose

Im Rahmen von Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wurde über mehrere Fälle von Hautischämien und -nekrosen ohne Bezug zur Injektionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit periphervenöser Hypertonie oder krankhafter Adipositas scheinen eine höhere Tendenz für diese Reaktion aufzuweisen. Daher ist Terlipressin bei diesen Patienten nur mit äußerster Vorsicht anzuwenden.

Torsade de pointes

Im Rahmen von klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wurde über mehrere Fälle von QT-Intervall-Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien einschließlich „Torsade de pointes“ berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In den meisten Fällen wiesen die Patienten prädisponierende Faktoren wie vorbestehende Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) auf oder erhielten Arzneimitteln mit ebenfalls QT-verlängernder Wirkung. Daher soll Terlipressin nur mit äußerster Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die in der Vorgeschichte QT-Intervall-Verlängerungen oder Elektrolytstörungen aufweisen oder die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die das QT-Intervall verlängern können wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Erythromycin, bestimmte Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (z. B. einige Diuretika) hervorrufen können (siehe Abschnitt 4.5).

Hepatorenales Syndrom Typ 1

Eingeschränkte Nierenfunktion

Terlipressin soll bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung, d.h. mit einem Ausgangswert für Serumkreatinin ≥ 442 μmol/l (5,0 mg/dl), bei der Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ 1 vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken. In klinischen Studien wurden eine geringere Wirksamkeit bei der Umkehrung des hepatorenalen Syndroms, ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen und eine erhöhte Sterblichkeit in dieser Patientengruppe beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Terlipressin soll bei Patienten mit ACLF Grad 3 und/oder einem MELD-Score ≥ 39 bei der Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ 1 vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken. In klinischen Studien wurden eine geringere Wirksamkeit bei der Umkehrung des hepatorenalen Syndroms, ein erhöhtes Risiko für Ateminsuffizienz und eine erhöhte Sterblichkeit in dieser Patientengruppe beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Respiratorische Nebenwirkungen

Bei Patienten, die wegen des hepatorenalen Syndroms Typ 1 mit Terlipressin behandelt wurden, wurde über tödliche Fälle von Ateminsuffizienz, einschließlich Ateminsuffizienz aufgrund von Flüssigkeitsüberladung, berichtet.

Patienten mit neu auftretenden Atembeschwerden oder einer Verschlechterung der Atemwegserkrankung sollen vor der ersten Dosis von Terlipressin stabilisiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Terlipressin zusammen mit Humanalbumin als Teil der Standardbehandlung des hepatorenalen Syndroms Typ 1 angewendet wird. Bei Anzeichen oder Symptomen von Ateminsuffizienz oder Flüssigkeitsüberladung muss eine Dosisreduzierung von Humanalbumin in Betracht gezogen werden. Wenn die respiratorischen Symptome schwerwiegend sind oder sich nicht bessern, soll die Behandlung mit Terlipressin abgebrochen werden.

Sepsis/septischer Schock

Fälle von Sepsis/septischem Schock, einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die mit Terlipressin wegen des hepatorenalen Syndroms Typ 1 behandelt wurden. Die Patienten sollen täglich auf Infektionszeichen oder -symptome überwacht werden.

Spezielle Patientengruppen:

Ältere Patienten: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Behandlung älterer Patienten vor. Deswegen muss Terlipressin bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden. Es können keine Angaben zu Dosierungsempfehlungen bei älteren Patienten gemacht werden. Wegen fehlender Daten und Erfahrungen soll Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält 30,5 mg Natrium pro Durchstechflasche; entsprechend 1,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Terlipressin verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt von nicht selektiven ß-Blockern auf die Pfortader. Die durch die Behandlung verursachte Senkung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens kann auf die Hemmung der reflexogenen Herzaktivität durch den Vagusnerv als Folge des gestiegenen Blutdrucks zurückgeführt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Bradykardie induzieren (z. B. Propofol, Sufentanil), kann eine schwere Bradykardie auslösen.

Terlipressin kann ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes auslösen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Daher muss Terlipressin nur mit äußerster Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die das QT-Intervall verlängern können wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Erythromycin, bestimmte Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (z. B. einige Diuretika) hervorrufen können.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Terlipressin während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da es nachweislich Uteruskontraktionen und erhöhten intrauterinen Druck während der Frühschwangerschaft verursacht und den uterinen Blutfluss verringern kann. Terlipressin AFTPharm kann schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft und den Fötus haben.

Nach Behandlung mit Terlipressin zeigten Kaninchen Spontanaborte und Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Terlipressin in die menschliche Muttermilch übergeht. Der Übertritt von Terlipressin in die Muttermilch bei Tieren wurde nicht untersucht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung darüber, ob die Patientin das Stillen fortsetzt/unterbricht oder ob die Behandlung mit Terlipressin AFTPharm fortgesetzt/unterbrochen wird, sollen die Vorteile des Stillens für das Kind und die Vorteile der Behandlung mit Terlipressin AFTPharm für die Patientin berücksichtigt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in klinischen Studien (Häufigkeit 1–10 %) sind Blässe, erhöhter Blutdruck, Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe und Kopfschmerzen. Die antidiuretische Wirkung von Terlipressin kann Hyponatriämie verursachen, wenn der Flüssigkeitshaushalt nicht kontrolliert wird.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Es gibt Nebenwirkungen, die in der Tabelle doppelt aufgeführt sind, da die geschätzten Häufigkeiten je nach Indikation unterschiedlich sind.

^a Gilt für das hepatorenale Syndrom Typ 1. Die Häufigkeiten wurden auf der Grundlage der gepoolten Sicherheitspopulation in den klinischen Studien OT-0401, REVERSE und CONFIRM berechnet. ^b Gilt für Blutende Ösophagusvarizen.

Sicherheit in Bezug auf die Art der Anwendung

Auf der Grundlage der Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Studie kann die Anwendung von Terlipressin als kontinuierliche i.v.- Infusion möglicherweise mit einer geringeren Rate an schweren Nebenwirkungen verbunden sein als die Anwendung als i.v.-Bolus (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Im Rahmen von klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wurde über einige Fälle von QT-Intervall-Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes berichtet (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Im Rahmen von Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wurde über einige Fälle von Hautischämien und -nekrosen ohne Bezug zur Injektionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Die empfohlene Dosis (1,7 mg/4 Stunden) ist nichtzu überschreiten, da das Risiko für schwere Kreislaufstörungen dosisabhängig ist.

Erhöhter Blutdruck bei Patienten mit bekannter Hypertonie kann mit 150 µg Clonidin intravenös unter Kontrolle gebracht werden.

Eine behandlungsbedürftige Bradykardie soll mit Atropin behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysenhinterlappenhormone (Vasopressin und Analoga), ATC-Code: H01B A04

Terlipressin hat eine geringe pharmakologische Aktivität, wird aber durch Enzymspaltung in das aktive Lysin-Vasopressin umgewandelt. Dosen von 0,85 mg und 1,7 mg verringern den Portalvenendruck und bewirken eine merkliche Vasokonstriktion. Die Senkung des Portaldruckes und Verringerung des Blutflusses der Vena azygos ist dosisabhängig. Die Wirkung der niedrigen Dosis lässt nach 3 Stunden nach, während hämodynamische Daten zeigen, dass 1,7 mg Terlipressin effektiver sind als 0,85 mg, da die höhere Dosis eine zuverlässigere Wirkung über die gesamte Behandlungsdauer zeigt (4 Stunden).

Terlipressin vermindert die portale Hypertonie bei gleichzeitiger Reduktion der Durchblutung im Portalgefäßgebiet. Terlipressin AFTPharm bewirkt eine Kontraktion der glatten Ösophagusmuskulatur mit konsekutiver Kompression der Ösophagusvarizen.

Aus dem inaktiven Prohormon Terlipressin wird das bioaktive Lysin-Vasopressin langsam freigesetzt. Die metabolische Elimination läuft parallel dazu über einen Zeitraum von 4–6 Stunden ab. Daher bleiben die Konzentrationen stetig oberhalb der minimal wirksamen und unterhalb der toxischen Konzentration.

Die spezifischen Wirkungen von Terlipressin sind im Einzelnen wie folgt zu beurteilen:

Gastrointestinalsystem:

Terlipressin erhöht den Tonus vasaler und extravasaler glatter Muskelzellen. Durch die Erhöhung des terminalen arteriellen Wandwiderstandes kommt es zu einer Durchblutungsminderung im Bereich des Splanchnikus. Die Reduzierung des arteriellen Zuflusses führt zu einer Drucksenkung im Portalkreislauf. Da sich gleichzeitig die Darmmuskulatur kontrahiert, resultiert hieraus eine gesteigerte Peristaltik. Ferner konnte gezeigt werden, dass sich auch die Muskulatur der Ösophaguswand kontrahiert und experimentell erzeugte Varizen dadurch „abgeschnürt“ werden.

Nieren:

Terlipressin verfügt über nur 3 % der antidiuretischen Wirkung des nativen Vasopressins. Diese residuale Aktivität ist klinisch ohne Bedeutung.

Die Durchblutung der Niere verändert sich im normovolämischen Zustand nicht signifikant. Im hypovolämischen Zustand wird dagegen die renale Durchblutung gesteigert.

Blutdruck:

Unter Terlipressin kommt es zu einer langsam einsetzenden, 2–4 Stunden anhaltenden hämodynamischen Wirkung. Der Blutdruck steigt systolisch und diastolisch leicht. In Fällen einer renalen Hypertonie und allgemeiner Gefäßsklerose wurden stärkere Blutdruckanstiege beobachtet.

Herz:

In allen bisherigen Untersuchungen mit Terlipressin, selbst unter höchster Dosierung, waren keine kardiotoxischen Effekte zu beobachten.

Eine Beeinflussung des Herzens (Bradykardie, Herzrhythmusstörungen, Koronarinsuffizienz) kommt vermutlich reflektorisch oder direkt durch die gefäßkontrahierenden Wirkungen von Terlipressin zustande.

Uterus:

Unter Terlipressin wird die Durchblutung des Myometriums und Endometriums stark vermindert.

Haut:

Terlipressin verursacht durch seine vasokonstriktorische Wirkung auch eine erhebliche Minderdurchblutung der Haut. Alle Studien berichten über eine deutlich sichtbare Körper- und Gesichtsblässe.

Insgesamt stehen die hämodynamische Wirkung und die Wirkung auf die glatte Muskulatur bei der Pharmakologie von Terlipressin im Vordergrund. Die zentralisierende Wirkung im hypovolämischen Zustand ist ein erwünschter Nebeneffekt bei Patienten mit Ösophagusvarizenblutungen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Kontinuierliche intravenöse Infusion gegenüber intravenöser Bolusgabe bei der Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ 1 bei Patienten mit Leberzirrhose

Die Sicherheit einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von Terlipressin wurde in einer offenen, randomisierten und kontrollierten multizentrischen Studie mit intravenöser Bolusgabe verglichen. Insgesamt 78 Patienten mit hepatorenalem Syndrom Typ 1 wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von Terlipressinacetat mit einer Anfangsdosis von 2 mg/Tag oder einer intravenösen Bolusgabe von Terlipressinacetat mit einer Anfangsdosis von 0,5 mg alle 4 Stunden zugewiesen. Bei fehlendem Ansprechen wurde die Dosis in beiden Gruppen schrittweise auf eine endgültige Dosis von 12 mg/Tag erhöht. Albumin wurde in beiden Gruppen in der gleichen Dosis angewendet. Als primärer Endpunkt wurde die Rate von behandlungsbedingten Nebenwirkungen in den beiden Gruppen definiert. Sowohl die Gesamtzahl der behandlungsbedingten Nebenwirkungen als auch der schweren behandlungsbedingten Nebenwirkungen war in der Gruppe mit kontinuierlicher Infusion niedriger als in der Bolusgruppe (alle behandlungsbedingten Nebenwirkungen: 12/34 Patienten (35 %) gegenüber 23/37 Patienten (62 %), p<0,025; schwere behandlungsbedingte Nebenwirkungen: 7/34 Patienten (21 %) gegenüber 16/37 Patienten (43 %), p<0,05). Die Ansprechrate auf Terlipressin unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen der Dauerinfusions- und der Bolusgruppe (76% vs. 65%). Die Wahrscheinlichkeit eines 90-tägigen transplantationsfreien Überlebens unterschied sich nicht signifikant zwischen der Gruppe mit kontinuierlicher Infusion und der Bolusgruppe (53 % vs. 69 %).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Terlipressin wird nach einer i. v. Bolus-Injektion entsprechend einer Kinetik 2. Ordnung ausgeschieden. Es wurde eine Plasma-Halbwertzeit von 12 Minuten für die Verteilungsphase (bis 40 Minuten) sowie von 50–80 Minuten für die Eliminationsphase (40–180 Minuten) berechnet. Das Hormon Lysin-Vasopressin wird durch Abspaltung der Glycyl-Reste langsam freigesetzt und erreicht nach 120 Minuten seine maximale Konzentration. Im Urin findet sich nur 1 % des injizierten Terlipressins. Dies lässt auf einen nahezu vollständigen Abbau durch Endo- und Exopeptidasen der Leber und Niere schließen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Anwendung und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Im für den Menschen relevanten Dosisbereich wurden bei Tieren nur Effekte beobachtet, die auf die pharmakologische Aktivität von Terlipressin zurückzuführen sind. Folgende möglicherweise klinisch relevante Nebenwirkungen traten im Tierversuch auf: Durch seine pharmakologische Wirkung auf die glatte Muskulatur kann Terlipressin AFTPharm 0,1 mg/ml Injektionslösung im ersten Trimenon abortiv wirken.

Eine embryofetale Studie an Ratten zeigte keine Nebenwirkungen von Terlipressin. Bei Kaninchen traten hingegen Aborte auf, die wahrscheinlich mit maternaler Toxizität zusammenhingen, und es kam bei einer geringen Anzahl Feten zu Ossifikationsstörungen sowie zu einem Einzelfall von Gaumenspalte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Essigsäure

Natriumacetat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Gummistopfen aus Chlorobutyl und 20 mm Aluminium-Kunststoffversiegelung.

Die Durchstechflasche enthält 1 mg Terlipressinacetat in 8,5 ml Injektionslösung. Packungsgröße: 5 x 8,5 ml.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AFT Pharmaceuticals (EUR) Limited

Sinnottstown Business Park, Sinnottstown Lane Y35 AKX5 Drinagh

Irland

Mitvertrieb:

Altamedics GmbH

Josef-Lammerting-Allee 16

50933 Köln

Deutschland

Telefon: 0221 277 299 100

Telefax: 0221 277 299 110

E-Mail: info@altamedics.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

06.2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.