Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm 100 mg/10 mg Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm 100 mg/10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 100 mg Sitagliptin (als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat) und 10 mg Dapagliflozin (als amorphe Dapagliflozin-Base).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 91 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Hellbraune, runde Filmtablette mit der Prägung „101“ auf einer Seite und einem Durchmesser von 9,9 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm, eine Fixdosiskombination von Sitagliptin und Dapagliflozin, wird zusätzlich zu Diät und Bewegung angewendet bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus:

• zur Verbesserung der Blutzuckereinstellung, wenn der Blutzucker mit Metformin und

  Sitagliptin nicht ausreichend gesenkt werden kann,

• wenn bereits eine Behandlung mit der freien Kombination aus Sitagliptin und Dapagliflozin erfolgt, die gleichzeitig in derselben Dosierung wie in der Fixdosiskombination, jedoch in Form von einzelnen Tabletten verabreicht wird.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm ist eine Tablette einmal täglich.

Versäumte Dosis

Wenn eine Dosis versäumt wird und die nächste Dosis in ≥ 12 Stunden fällig ist, ist die Dosis einzunehmen. Wenn eine Dosis versäumt wird und die nächste Dosis in < 12 Stunden fällig ist, ist die versäumte Dosis auszulassen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung von Sitagliptin vorgenommen werden soll, wird vor Beginn der Behandlung mit Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm und in regelmäßigen Abständen danach eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 bis < 90 ml/min) oder Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm ist bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von dauerhaft < 45 ml/min oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht anzuwenden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht anzuwenden.

Ältere Patienten

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm wird einmal täglich eingenommen.

Um eine genaue Dosierung sicherzustellen und einen unangenehmen Geschmack zu vermeiden, sollen die Filmtabletten als Ganzes geschluckt werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm ist nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose anzuwenden (siehe „Diabetische Ketoazidose“).

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass anhaltende starke Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sein können. Nach Absetzen von Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oder ohne supportive Behandlung), aber es wurden auch sehr seltene Fälle von nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sind dieses Arzneimittel sowie andere potenziell verdächtige Arzneimittel abzusetzen; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypoglykämie bei Anwendung in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln In klinischen Studien mit Sitagliptin als Monotherapie und als Teil einer Kombinationstherapie mit Arzneimitteln, von denen nicht bekannt ist, dass sie Hypoglykämien verursachen (z. B. Metformin und/oder ein PPARγ-Agonist), waren die Hypoglykämieraten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Raten bei Patienten, die ein Placebo einnahmen. Hypoglykämien wurden beobachtet, wenn Sitagliptin in Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde. Daher kann eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder von Insulin in Betracht gezogen werden, um das Risiko für eine Hyperglykämie zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm ist bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von dauerhaft < 45 ml/min oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht anzuwenden.

Die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin ist abhängig von der Nierenfunktion und ist bei Patienten mit einer GFR < 45 ml/min reduziert und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich nicht vorhanden (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2). In einer Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und moderater Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min) hatte von den Patienten, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, ein höherer Anteil unerwünschte Reaktionen wie Anstieg von Kreatinin, Phosphor und Parathormon (PTH) sowie Hypotonie als von den Patienten unter Placebo.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten unter Sitagliptin über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Zu diesen Reaktionen gehören Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterkrankungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Behandlungsbeginn auf, einigen Berichten zufolge nach der ersten Dosis. Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion ist Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm abzusetzen. Andere mögliche Ursachen für das Ereignis sollen abgeklärt werden, und eine alternative Diabetesbehandlung ist einzuleiten (siehe Abschnitt 4.8).

Bullöses Pemphigoid

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP-4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin über Fälle von bullösem Pemphigoid berichtet. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid ist Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm abzusetzen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht anzuwenden.

Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Volumenmangel und/oder Hypotonie Aufgrund des Wirkmechanismus von Dapagliflozin steigert dieses Arzneimittel die Diurese, was zu dem in klinischen Studien beobachteten moderaten Abfall des Blutdrucks führen kann (siehe Abschnitt 5.1). Dieser kann bei Patienten mit sehr hohen Blutzuckerkonzentrationen ausgeprägter sein.

Daher ist bei Patienten, bei denen ein durch Dapagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel Patienten unter antihypertensiver Therapie mit Hypotonie in der Vorgeschichte oder ältere Patienten, Vorsicht geboten.

Im Falle von interkurrenten Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z. B. gastrointestinale Erkrankungen), wird eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschließlich Bestimmung des Hämatokrits und der Elektrolyte) empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit diesem Arzneimittel empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert ist (siehe Abschnitt 4.8).

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die mit SGLT2-Inhibitoren, einschließlich Dapagliflozin, behandelt wurden. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).

Das Risiko einer DKA muss bei Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Atembeschwerden, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sind Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ketoazidose hin zu untersuchen.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist dieses Arzneimittel sofort abzusetzen.

Bei Patienten, die wegen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Erkrankung hospitalisiert werden, ist die Behandlung zu unterbrechen. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung auf Ketone empfohlen. Die Messung der Ketone im Blut ist der Bestimmung im Urin vorzuziehen. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel kann fortgesetzt werden, sobald sich die Ketonwerte normalisiert und der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit diesem Arzneimittel sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Betazellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten, bei denen die Insulindosen herabgesetzt werden, und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Erkrankung, einer Operation oder eines Alkoholabusus. Bei diesen Patienten sind SGLT2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor eine DKA entwickelt hatten, wird nicht empfohlen, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutig auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Sitagliptin/Dapagliflozin-Fixdosiskombination bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist bisher nicht nachgewiesen, weshalb dieses Arzneimittel nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes anzuwenden ist. In Studien mit Dapagliflozin bei Typ-1-Diabetes mellitus wurde häufig eine DKA berichtet.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Nach der Markteinführung wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (sogenannte Fournier-Gangrän) bei weiblichen und männlichen Patienten berichtet, die SGLT2-Inhibitoren einnahmen (siehe Abschnitt 4.8). Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten soll empfohlen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineums einhergehend mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Zu beachten ist, dass im Vorfeld einer nekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (einschließlich der Gabe von Antibiotika und chirurgischem Debridement) einzuleiten.

Harnwegsinfekte

Die Glucoseausscheidung über den Urin kann mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektionen einhergehen. Daher ist während der Behandlung einer Pyelonephritis oder Urosepsis eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit diesem Arzneimittel in Betracht zu ziehen.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein.

Bei älteren Patienten ist eine eingeschränkte Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit Antihypertensiva, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie Angiotensin-converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-I) und Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblocker (ARB), wahrscheinlicher. Hinsichtlich der Nierenfunktion gelten für ältere Patienten die gleichen Empfehlungen wie für alle Patienten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1).

Herzinsuffizienz

Erfahrungen mit Dapagliflozin bei Patienten mit NYHA-Klasse IV sind begrenzt.

Infiltrative Kardiomyopathie

Bei Patienten mit infiltrativer Kardiomyopathie wurde die Verabreichung von Dapagliflozin nicht untersucht.

Erhöhter Hämatokrit

Unter Behandlung mit Dapagliflozin wurden erhöhte Hämatokritwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit ausgeprägten Erhöhungen des Hämatokrits sind zu überwachen und auf zugrundeliegende hämatologische Erkrankungen zu untersuchen.

Amputationen von unteren Gliedmaßen

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen von unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) wurden in klinischen Langzeitstudien mit SGLT2-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Es ist wichtig, Patienten mit Diabetes hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

Urin-Laboruntersuchungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Dapagliflozin fallen Urintests auf Glucose bei Patienten, die dieses Arzneimittel einnehmen, positiv aus.

Lactose

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Diuretika

Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydratation und eine Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und Insulin-Sekretagoga

Insulin und Insulin-Sekretagoga, wie Sulfonylharnstoffe, verursachen Hypoglykämien. Daher kann es erforderlich sein, die Dosis von Insulin oder eines Insulin-Sekretagogums zu reduzieren, um das Risiko für eine Hypoglykämie bei Anwendung in Kombination mit diesem Arzneimittel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei gesunden Probanden wurden nach einer gleichzeitig verabreichten Einzeldosis von Dapagliflozin und Sitagliptin keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Dapagliflozin und Sitagliptin nachgewiesen.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm durchgeführt; solche Studien wurden jedoch mit den Einzelwirkstoffen Sitagliptin und Dapagliflozin durchgeführt.

Sitagliptin

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, als Hauptenzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortlich ist.

Dapagliflozin

Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt hauptsächlich über Glucuronid-Konjugation, vermittelt über die UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

In In-vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Sitagliptin

Die nachfolgend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass das Risiko für klinisch relevante Wechselwirkungen durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel gering ist.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, als Hauptenzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortlich ist. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, auch über CYP3A4, nur eine geringe Rolle bei der Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) eine wichtigere Rolle bei der Elimination von Sitagliptin spielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD verändern. Die Auswirkung von potenten CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nicht in einer klinischen Studie untersucht.

In-vitro-Transport-Studien zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für P-Glykoprotein und den organischen Anionentransporter-3 (OAT3) ist. Der OAT3-vermittelte Transport von Sitagliptin wurde zwar in vitro durch Probenecid gehemmt, doch das Risiko für klinisch relevante Wechselwirkungen wird als gering betrachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von OAT3-Inhibitoren wurde nicht in vivo untersucht.

Metformin: Die Verabreichung mehrfacher zweimal täglicher Dosen von 1.000 mg Metformin gleichzeitig mit 50 mg Sitagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte zu keiner relevanten Veränderung der Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Ciclosporin: Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von Ciclosporin, eines potenten Inhibitors von P-Glykoprotein, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde durchgeführt. Die gleichzeitige Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporin erhöhte die AUC und C_max von Sitagliptin um ca. 29 % bzw. 68 %. Diese Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Die renale Clearance von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß verändert. Daher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen P-Glykoprotein-Inhibitoren zu erwarten.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dapagliflozin

Wechselwirkungsstudien an gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einzeldosis-Design angewendet wurde, deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Dapagliflozin durch Metformin, Pioglitazon, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin nicht verändert wird.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Rifampicin (einem Induktor verschiedener aktiver Transporter und wirkstoffmetabolisierender Enzyme) wurde eine 22%ige Abnahme der systemischen Exposition (AUC) gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch relevante Auswirkungen auf die 24-Stunden-Glukoseausscheidung im Urin. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch relevante Auswirkungen auf die 24-Stunden-Glukoseausscheidung im Urin. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Wirkungen von Sitagliptin auf andere Arzneimittel

Digoxin: Sitagliptin hatte eine geringe Auswirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach Verabreichung von 0,25 mg Digoxin gleichzeitig mit 100 mg Sitagliptin täglich über 10 Tage erhöhte sich die Plasma-AUC von Digoxin um durchschnittlich 11 %, und die Plasma-C_max stieg um durchschnittlich 18 %. Für Digoxin wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit einem Risiko für eine Digoxin-Toxizität sind jedoch bei gleichzeitiger Anwendung von Sitagliptin und Digoxin entsprechend zu überwachen.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Sitagliptin die CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert. In klinischen Studien veränderte Sitagliptin die Pharmakokinetik von Metformin, Glyburid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva nicht relevant und bestätigte somit in vivo eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und des organischen Kationentransporters (OCT). Sitagliptin ist möglicherweise ein leichter Inhibitor von P-Glykoprotein in vivo.

Wirkungen von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel

Dapagliflozin kann die renale Lithiumausscheidung erhöhen und die Lithiumspiegel im Blut senken. Die Serumkonzentration von Lithium ist nach Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin und nach Dosisänderungen häufiger zu überwachen. Bitte überweisen Sie den Patienten an den Arzt, der Lithium verschrieben hat, um die Serumkonzentration von Lithium zu überwachen.

In Wechselwirkungsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einzeldosis-Design verwendet wurde, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) oder die antikoagulatorischen Wirkungen von Warfarin gemäß INR-Messung. Die Kombination einer Einzeldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einem 19%igen Anstieg der AUC von Simvastatin und einem 31%igen Anstieg der AUC von Simvastatinsäure. Der Anstieg der Expositionen gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird nicht als klinisch relevant erachtet.

Störung des 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG-)Assays

Die Überwachung der Blutzuckereinstellung mit einem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da 1,5-AG-Messungen bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren einnehmen, für die Bewertung der Blutzuckereinstellung nicht zuverlässig sind. Es wird empfohlen, andere Methoden zur Überwachung der Blutzuckereinstellung zu verwenden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin und Dapagliflozin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit Sitagliptin haben bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Studien mit Dapagliflozin bei Ratten haben eine Toxizität bezüglich der Nierenentwicklung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft beim Menschen entspricht (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund fehlender Daten beim Menschen wird die Anwendung von Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm abzubrechen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin und Dapagliflozin und/oder ihre Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben ein Übertreten von Sitagliptin in die Milch gezeigt. Die verfügbaren pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien haben eine Ausscheidung von Dapagliflozin/Metaboliten in die Milch gezeigt, ebenso wie pharmakologisch vermittelte Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Sitagliptin und Dapagliflozin auf die Fertilität bei Menschen wurde nicht untersucht. Daten aus tierexperimentellen Studien deuten nicht darauf hin, dass die Behandlung mit Sitagliptin oder Dapagliflozin Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität hat.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch ist beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen zu beachten, dass unter der Anwendung von Sitagliptin über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde. Außerdem sind Patienten darauf aufmerksam zu machen, dass das Risiko für Hypoglykämien besteht, wenn dieses Arzneimittel in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sitagliptin/Dapagliflozin-Kombination

Es wurde nachgewiesen, dass Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm bioäquivalent mit gleichzeitig verabreichtem Sitagliptin und Dapagliflozin in Form von einzelnen Tabletten ist (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm Filmtabletten durchgeführt.

Sitagliptin: Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in Kombination mit Sulfonylharnstoffen (4,7 %-13,8 %) und Insulin (9,6 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Dapagliflozin: In den klinischen Studien bei Typ-2-Diabetes wurden über 15.000 Patienten mit Dapagliflozin behandelt.

Die primäre Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit erfolgte in einer vorab spezifizierten gepoolten Analyse von 13 placebokontrollierten Kurzzeitstudien (über bis zu 24 Wochen), in denen 2.360 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2.295 Patienten mit Placebo behandelt wurden. In der kardiovaskulären Outcome-Studie mit Dapagliflozin bei Typ-2-Diabetes mellitus (DECLARE-Studie, siehe Abschnitt 5.1) erhielten 8.574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8.569 erhielten Placebo über eine mediane Expositionszeit von 48 Monaten. Insgesamt betrug die Exposition gegenüber Dapagliflozin 30.623 Patientenjahre.

Die über die klinischen Studien hinweg am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Genitalinfektionen.

Chronische Nierenerkrankung

In der renalen Outcome-Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (DAPA-CKD) wurden 2.149 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2.149 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionszeit von 27 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation schloss Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und ohne Diabetes, mit einer eGFR ≥ 25 bis ≤ 75 ml/min/1,73 m² und Albuminurie (Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis [UACR] ≥ 200 und ≤ 5.000 mg/g) ein. Die Behandlung wurde fortgesetzt, wenn die eGFR auf Werte unter 25 ml/min/1,73 m² fiel. Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Dapagliflozin überein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil basiert auf klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung mit den Einzelkomponenten. Die unten aufgeführten Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Studien^a und auf Basis der

Erfahrungen nach der Markteinführung mit den Einzelkomponenten identifiziert wurden.

¹ Bedingt durch DAPA

² Bedingt durch SITA

³ Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für SITA identifiziert. ^a Die Tabelle zeigt bis zu 24-wöchige (kurzzeitige) Daten, unabhängig von hyperglykämischer Notfallmedikation bei Nebenwirkungen durch DAPA.

^b Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs umfasst z. B. die folgenden vordefinierten bevorzugten Begriffe: vulvovaginale mykotische Infektion, Vaginalinfektion, Balanitis, genitale Pilzinfektion, vulvovaginale Candidose, Vulvovaginitis, Candida-Balanitis, genitale Candidose, genitale Infektion, genitale Infektion beim Mann, Penisinfektion, Vulvitis, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.

^c Harnwegsinfektion umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe, aufgeführt in der Reihenfolge der berichteten Häufigkeit: Harnwegsinfektion, Zystitis, Harnwegsinfektion mit Escherichia, Infektion des Urogenitaltrakts, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektion und Prostatitis.

^d Volumenmangel umfasst z. B. die folgenden vordefinierten bevorzugten Begriffe: Dehydratation, Hypovolämie, Hypotonie. ^e Polyurie umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung. ^f Die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen 2,30 % für DAPA 10 mg versus –0,33 % für Placebo. Hämatokritwerte > 55 % wurden bei 1,3 % der mit DAPA 10 mg behandelten Patienten berichtet, gegenüber 0,4 % der Personen, die Placebo erhielten.

^g Die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug für DAPA 10 mg bzw. Placebo: Gesamtcholesterin 2,5 % versus 0,0 %, HDL-Cholesterin 6,0 % versus 2,7 %, LDL-Cholesterin 2,9 % versus -1,0 %, Triglyceride -2,7 % versus -0,7 %.

^h Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert. Ausschlag umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe, aufgeführt in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag und erythematöser Ausschlag. In aktiv kontrollierten und placebokontrollierten klinischen Studien (DAPA, N = 5.936, alle Kontrollen, N = 3.403) war die Häufigkeit von Ausschlag bei DAPA (1,4 %) und allen Kontrollen (1,4 %) ähnlich.

ⁱ Berichtet in der kardiovaskulären Outcome-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (DECLARE). Die Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.

^* Berichtet bei ≥ 2 % der Personen und ≥ 1 % häufiger und mindestens 3 Personen unter DAPA 10 mg mehr als unter Placebo.

^** Berichtet vom Prüfarzt als möglicherweise mit der Studienbehandlung zusammenhängend, wahrscheinlich damit zusammenhängend oder mit der Studienmedikation zusammenhängend und berichtet bei ≥ 0,2 % der Personen und ≥ 0,1 % häufiger und mindestens 3 Personen unter DAPA 10 mg mehr als unter Placebo.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sitagliptin

Zusätzlich zu den in der Tabelle oben beschriebenen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden Nebenwirkungen ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation berichtet, darunter Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis, die bei mindestens 5 % der Patienten und unter Sitagliptin häufiger auftraten. Weitere Nebenwirkungen, die ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation häufiger bei Patienten unter Sitagliptin berichtet wurden (die unter der Schwelle von 5 % blieben, aber mit einer um > 0,5 % höheren Inzidenz bei Sitagliptin als in der Kontrollgruppe auftraten), umfassten Osteoarthrose und Schmerzen in den Extremitäten.

Einige Nebenwirkungen wurden in Studien zur Untersuchung der Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit anderen Antidiabetika häufiger beobachtet als in Studien mit Sitagliptin-Monotherapie. Dazu gehörten Hypoglykämien (sehr häufig in Kombination mit Sulfonylharnstoff und Metformin), Influenza (häufig in Kombination mit Insulin [mit oder ohne Metformin]), Übelkeit und Erbrechen (häufig in Kombination mit Metformin), Flatulenz (häufig in Kombination mit Metformin oder Pioglitazon), Obstipation (häufig in Kombination mit Sulfonylharnstoffen und Metformin), periphere Ödeme (häufig in Kombination mit Pioglitazon oder zusammen mit der Kombination von Pioglitazon und Metformin), Somnolenz und Diarrhö (gelegentlich in Kombination mit Metformin) und Mundtrockenheit (gelegentlich in Kombination mit Insulin [mit oder ohne Metformin]).

Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie TECOS

Die kardiovaskuläre Sicherheitsstudie „Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin“ (TECOS) umfasste in der Intention-to-treat-Population 7.332 Patienten, die mit Sitagliptin 100 mg täglich (oder 50 mg täglich, wenn die eGFR zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m² lag) sowie 7.339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Beide Behandlungen wurden zusätzlich zu der auf die lokalen Zielwerte für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren ausgerichteten Standardtherapie verabreicht. Die Gesamtinzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei Patienten unter Sitagliptin war ähnlich der bei Patienten unter Placebo.

In der Intention-to-treat-Population betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den Patienten, die bei Studieneintritt Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff erhielten, 2,7 % unter Sitagliptin und 2,5 % unter Placebo. Bei den Patienten, die bei Studieneintritt weder Insulin noch einen Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien 1,0 % unter Sitagliptin und 0,7 % unter Placebo. Die Inzidenz der durch Adjudikation bestätigten Pankreatitis-Ereignisse betrug 0,3 % bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0,2 % bei Patienten unter Placebo.

Dapagliflozin

Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs

Im Sicherheitspool der 13 Studien wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 5,5 % bzw. 0,6 % der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8,4 % und 1,2 % für Dapagliflozin bzw. Placebo), und bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.

In der DECLARE-Studie war die Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Genitalinfektionen gering und ausgewogen: je 2 Patienten in der Dapagliflozin- und der Placebogruppe.

In der DAPA-CKD-Studie traten bei 3 (0,1 %) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem in der Placebogruppe schwerwiegende Nebenwirkungen auf. In der Dapagliflozin-Gruppe traten bei 3 (0,1 %) Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die zum Abbruch aufgrund von Genitalinfektionen führten, und bei keinem in der Placebogruppe. Schwerwiegende unerwünschte Genitalinfektionen oder unerwünschte Genitalinfektionen, die zum Abbruch der Behandlung führten, wurden bei keinem Patienten ohne Diabetes berichtet.

Unter der Behandlung mit Dapagliflozin wurden Fälle von Phimose/erworbener Phimose berichtet, die gleichzeitig mit Genitalinfektionen auftraten, und in einigen Fällen war eine Beschneidung erforderlich.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Nach der Markteinführung wurden Fälle einer Fournier-Gangrän bei Patienten gemeldet, die SGLT2-Inhibitoren einschließlich Dapagliflozin einnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

In der DECLARE-Studie mit 17.160 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer medianen Expositionszeit von 48 Monaten wurden insgesamt 6 Fälle von Fournier-Gangrän berichtet, einer in der Dapagliflozin-Gruppe und 5 in der Placebogruppe.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in den klinischen Studien bei Diabetes mellitus angewendeten Hintergrundtherapie ab.

In Studien mit Dapagliflozin als Monotherapie, als Zusatztherapie zu Metformin oder als Zusatztherapie zu Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Episoden während einer Behandlungsdauer von bis zu 102 Wochen zwischen den Behandlungsgruppen, einschließlich der Placebogruppe, ähnlich (< 5 %). In allen Studien traten schwere Hypoglykämie-Ereignisse nur gelegentlich auf und waren vergleichbar zwischen den Gruppen, die mit Dapagliflozin oder Placebo behandelt wurden. Studien zur Zusatztherapie mit Sulfonylharnstoff und zur Zusatztherapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe Abschnitt 4.5).

In einer Studie zur Zusatztherapie mit Glimepirid wurden in Woche 24 und 48 leichte Hypoglykämien in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe häufiger (6,0 % bzw. 7,9 %) berichtet als in der mit Placebo plus Glimepirid behandelten Gruppe (2,1 % bzw. 2,1 %).

In einer Studie zur Zusatztherapie mit Insulin wurden schwere Hypoglykämien nach 24 bzw. 104 Wochen bei 0,5 % bzw. 1,0 % der mit Dapagliflozin 10 mg plus Insulin behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo plus Insulin behandelten Patienten berichtet. Nach 24 und 104 Wochen wurden leichte Hypoglykämien bei 40,3 % bzw. 53,1 % der Patienten, die Dapagliflozin 10 mg plus Insulin erhielten, und bei 34,0 % bzw. 41,6 % der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten, berichtet.

In einer Studie zur Zusatztherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurden bis Woche 24 keine schweren Hypoglykämien berichtet. Leichte Hypoglykämien wurden bei 12,8 % der Patienten, die Dapagliflozin 10 mg plus Metformin und einen Sulfonylharnstoff erhielten, und bei 3,7 % der Patienten, die Placebo plus Metformin und einen Sulfonylharnstoff erhielten, berichtet.

In der DECLARE-Studie wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Hypoglykämien unter der Therapie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämien wurden bei 58 (0,7 %) der mit Dapagliflozin und 83 (1,0 %) der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

In der DAPA-CKD-Studie wurden schwere Hypoglykämie-Ereignisse bei 14 (0,7 %) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 28 (1,3 %) Patienten in der Placebogruppe berichtet und nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet.

Volumenmangel

Im Sicherheitspool der 13 Studien wurden auf einen Volumenmangel hinweisende Reaktionen (einschließlich Berichte über Dehydratation, Hypovolämie oder Hypotonie) bei 1,1 % bzw. 0,7 % der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten; schwerwiegende Reaktionen traten bei < 0,2 % der Patienten ausgewogen zwischen Dapagliflozin 10 mg und Placebo auf (siehe Abschnitt 4.4).

In der DECLARE-Studie war die Anzahl an Patienten mit Ereignissen, die auf einen Volumenmangel hinwiesen, zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen: 213 (2,5 %) und 207 (2,4 %) in der Dapagliflozin- bzw. Placebogruppe. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 81 (0,9 %) und 70 (0,8 %) der Patienten in der Dapagliflozin- bzw. Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse waren im Allgemeinen in allen Subgruppen bezüglich Alter, Diuretika-Anwendung, Blutdruck und Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACE-I)/Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblockern (ARB) zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert < 60 ml/min/1,73 m² traten in der Dapagliflozin-Gruppe 19 und in der Placebogruppe 13 schwere unerwünschte Ereignisse auf, die auf einen Volumenmangel hindeuteten.

In der DAPA-CKD-Studie betrug die Anzahl an Patienten mit Ereignissen, die auf einen Volumenmangel hinwiesen, 120 (5,6 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und 84 (3,9 %) in der Placebogruppe. Bei 16 (0,7 %) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 15 (0,7 %) Patienten in der Placebogruppe traten schwerwiegende Ereignisse mit Symptomen auf, die auf einen Volumenmangel hindeuteten.

Diabetische Ketoazidose bei Typ-2-Diabetes mellitus

In der DECLARE-Studie mit einer medianen Expositionszeit von 48 Monaten wurden DKA-Ereignisse bei 27 Patienten in der Dapagliflozin-10-mg-Gruppe und bei 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten über den Studienzeitraum gleichmäßig verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe erhielten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses gleichzeitig eine Behandlung mit Insulin. Die auslösenden Faktoren für die DKA entsprachen dem, was in einer Population mit Typ-2-Diabetes zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.4).

In der DAPA-CKD-Studie wurden DKA-Ereignisse bei keinem Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 2 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in der Placebogruppe berichtet.

Harnwegsinfektionen

Im Sicherheitspool der 13 Studien wurden Harnwegsinfektionen unter Dapagliflozin 10 mg häufiger berichtet als unter Placebo (4,7 % bzw. 3,5 %; siehe Abschnitt 4.4). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.

In der DECLARE-Studie wurden schwerwiegende Harnwegsinfektionen unter Dapagliflozin 10 mg weniger häufig beobachtet als unter Placebo, mit 79 (0,9 %) bzw. 109 (1,3 %) Ereignissen.

In der DAPA-CKD-Studie betrug die Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Harnwegsinfektionen 29 (1,3 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und 18 (0,8 %) in der Placebogruppe. In der Dapagliflozin-Gruppe traten bei 8 (0,4 %) Patienten Harnwegsinfektionen auf, die zum Abbruch der Therapie führten; in der Placebogruppe war dies bei 3 (0,1 %) Patienten der Fall. Die Anzahl an Patienten ohne Diabetes, die über schwerwiegende Harnwegsinfektionen oder Therapieabbruch aufgrund von Harnwegsinfektionen berichteten, war ähnlich zwischen den Behandlungsgruppen (6 [0,9 %] versus 4 [0,6 %] für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und 1 [0,1 %] versus 0 für unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch führten, in der Dapagliflozin- bzw. Placebogruppe).

Erhöhtes Kreatinin

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit erhöhtem Kreatinin wurden zusammengefasst (z. B. verminderte renale Kreatinin-Clearance, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut und verringerte glomeruläre Filtrationsrate). Im Sicherheitspool der 13 Studien wurden diese zusammengefassten Nebenwirkungen bei 3,2 % bzw. 1,8 % der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR-Ausgangswert ≥ 60 ml/min/1,73 m²) wurden diese zusammengefassten Nebenwirkungen bei 1,3 % der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg erhielten, und bei 0,8 % der Patienten, die Placebo erhielten. Diese Nebenwirkungen traten bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert von ≥ 30 und < 60 ml/min/1,73 m² häufiger auf (18,5 % unter Dapagliflozin 10 mg versus 9,3 % unter Placebo).

Eine weitere Auswertung von Patienten mit renalen Nebenwirkungen zeigte, dass die meisten Serumkreatinin-Veränderungen von ≤ 44 Mikromol/l (≤ 0,5 mg/dl) gegenüber dem Ausgangswert hatten. Die Kreatininanstiege waren während der Behandlung in der Regel vorübergehend oder nach Absetzen der Behandlung reversibel.

In der DECLARE-Studie, in die ältere Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 60 ml/min/1,73 m²) aufgenommen wurden, nahm die eGFR in beiden Behandlungsgruppen mit der Zeit ab. Nach 1 Jahr war die mittlere eGFR etwas geringer und nach 4 Jahren war die mittlere eGFR in der Dapagliflozin-Gruppe etwas höher als in der Placebogruppe.

In der DAPA-CKD-Studie nahm die eGFR sowohl in der Dapagliflozin-Gruppe als auch in der Placebogruppe mit der Zeit ab. Die initiale (Tag 14) Abnahme der mittleren eGFR betrug -4,0 ml/min/1,73 m² in der Dapagliflozin-Gruppe und -0,8 ml/min/1,73 m² in der Placebogruppe. Nach 28 Monaten betrug die Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert -7,4 ml/min/1,73 m² in der Dapagliflozin-Gruppe und -8,6 ml/min/1,73 m² in der Placebogruppe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Informationen zur Überdosierung mit der Sitagliptin/Dapagliflozin-Fixdosiskombination vor. Im Falle einer Überdosierung ist in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung einzuleiten. Es ist sinnvoll, die üblichen unterstützenden Maßnahmen, z. B. Elimination von noch nicht resorbiertem Arzneimittel aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung des Patienten (einschließlich Aufzeichnung eines Elektrokardiogramms) und Einleiten einer supportiven Therapie, falls erforderlich, zu ergreifen.

Sitagliptin

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin verabreicht. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant erachtet wurden, waren in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin zu beobachten. Es liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien vor. In Phase-I-Mehrfachdosisstudien mit Sitagliptin wurden keine dosisabhängigen klinischen Nebenwirkungen unter Dosen von bis zu 600 mg pro Tag über Zeiträume von bis zu 10 Tagen sowie 400 mg pro Tag über Zeiträume von bis zu 28 Tagen beobachtet.

Sitagliptin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % der Dosis während einer 3-4-stündigen Hämodialyse eliminiert. Eine verlängerte Hämodialyse kann in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angezeigt ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin durch Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Dapagliflozin

Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden keine Toxizität nach Einnahme von Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen). Diese Probanden hatten über eine dosisabhängige Zeitspanne (mindestens 5 Tage für die 500-mg-Dosis) nachweisbar Glucose im Urin, ohne dass über Dehydratation, Hypotonie oder Elektrolytungleichgewicht berichtet wurde und ohne klinisch relevanten Effekt auf das QTc-Intervall. Die Inzidenz von Hypoglykämien war mit Placebo vergleichbar. In klinischen Studien, in denen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes 2 Wochen lang einmal täglich Dosen von bis zu 100 mg (dem 10-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) verabreicht wurden, war die Inzidenz von Hypoglykämien etwas höher als unter Placebo und nicht dosisabhängig. Die Raten unerwünschter Ereignisse, einschließlich Dehydratation oder Hypotonie, waren ähnlich wie unter Placebo, und es gab keine klinisch relevanten dosisabhängigen Veränderungen von Laborparametern, einschließlich Serumelektrolyten und Biomarkern der Nierenfunktion. Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler blutzuckersenkender Mittel, ATC-Code: A10BD29

Wirkmechanismus

Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm kombiniert die Wirkstoffe Sitagliptin und Dapagliflozin mit komplementären Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckereinstellung. Sitagliptin steigert durch die selektive Hemmung der Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) die glucosevermittelte Insulinsekretion (Inkretin-Effekt). Dapagliflozin, ein selektiver Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), hemmt die renale Rückresorption von Glucose unabhängig von Insulin. Die Wirkungen beider Arzneimittel werden durch den Plasmaspiegel von Glucose reguliert.

Sitagliptin gehört zu einer Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sogenannten DPP-4-Inhibitoren. Die unter Sitagliptin beobachtete Verbesserung der Blutzuckereinstellung könnte durch eine Anhebung der Spiegel von aktiven Inkretinhormonen vermittelt werden. Inkretinhormone, wie das Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide (GIP), werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der Glucosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutglucosekonzentrationen normal oder erhöht sind, steigern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Betazellen des Pankreas über intrazelluläre Signalwege unter Beteiligung von zyklischem AMP.

Dapagliflozin ist ein hochpotenter (Ki: 0,55 nM), selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium-Glucose Cotransporters 2 (SGLT2). Dapagliflozin blockiert die Rückresorption von filtrierter Glucose aus dem proximalen Nierentubulus und senkt dadurch effektiv den Blutzucker auf glucoseabhängige und insulinunabhängige Weise. Dapagliflozin verbessert sowohl die Nüchtern- als auch die postprandialen Plasma-Glucosespiegel, indem es die renale Glucose-Rückresorption senkt, was zur Glucoseausscheidung im Urin führt. Diese Glucoseausscheidung (glucosurischer Effekt) wird nach der ersten Dosis beobachtet, hält über das 24-stündige Dosisintervall an und wird für die Dauer der Behandlung aufrechterhalten. Die Glucosemenge, die durch diesen Mechanismus über die Niere ausgeschieden wird, hängt von der Blut-Glucosekonzentration und der GFR ab. Daher zeigt Dapagliflozin bei Personen mit normaler Blutglucose eine geringe Neigung, eine Hypoglykämie zu verursachen. Dapagliflozin beeinträchtigt nicht die normale endogene Glucoseproduktion als Reaktion auf eine Hypoglykämie. Dapagliflozin wirkt unabhängig von der Insulinsekretion und Insulinwirkung. In klinischen Studien mit Dapagliflozin wurde eine Verbesserung in Bezug auf das Homeostasis Model Assessment für die Betazellfunktion (HOMA beta-cell) beobachtet. SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. Dapagliflozin hemmt andere Glucosetransporter nicht, die für den Glucosetransport in periphere Gewebe wichtig sind, und ist > 1.400-mal selektiver für SGLT2 als für SGLT1, den Haupttransporter im Darm, der für die Glucoseresorption verantwortlich ist.

Die Hemmung von SGLT2 durch Dapagliflozin reduziert die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat im proximalen Nierentubulus bei gleichzeitiger Reduktion der Natriumrückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose mit dem Urin und zu osmotischer Diurese führt. Daher erhöht Dapagliflozin die Zuführung von Natrium in den distalen Tubulus, was die tubuloglomeruläre Rückkopplung erhöht und den intraglomerulären Druck senkt. Kombiniert mit osmotischer Diurese führt dies zur Abnahme der Volumenüberladung, Blutdrucksenkung und niedrigerer Vorlast und Nachlast, was günstige Effekte auf das kardiale Remodelling, die diastolische Funktion und den Erhalt der Nierenfunktion haben kann. Die kardialen und renalen Vorteile von Dapagliflozin hängen nicht allein vom blutzuckersenkenden Effekt ab. Andere Effekte sind unter anderem eine Zunahme des Hämatokrits und eine Abnahme des Körpergewichts.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren zeigte in Tiermodellen von Typ-2-Diabetes eine Verbesserung der Empfindlichkeit der Betazellen für Glucose und regte die Insulinbiosynthese und -freisetzung an. Bei höheren Insulinspiegeln wird die Glucoseaufnahme in das Gewebe verstärkt. Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alphazellen des Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu einer verminderten hepatischen Glucoseproduktion. Dies führt zur Senkung der Blutglucosespiegel. Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glucoseabhängig, sodass bei niedrigen Blutglucosespiegeln weder eine Stimulation der Insulinfreisetzung noch die Unterdrückung der Glucagonsekretion durch GLP-1 beobachtet werden. Sowohl für GLP-1 als auch GIP gilt, dass bei einem Glucoseanstieg über den Normalwert die Insulinfreisetzung verstärkt angeregt wird. Zudem beeinträchtigt GLP-1 nicht die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu inaktiven Produkten hydrolysiert. Sitagliptin verhindert die durch DPP-4 bedingte Hydrolyse der Inkretinhormone und erhöht somit die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP. Indem Sitagliptin die Spiegel der aktiven Inkretine erhöht, steigert es die Insulinfreisetzung und senkt die Glucagonspiegel jeweils glucoseabhängig. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zu niedrigerem Hämoglobin A1c (HbA1c) und niedrigeren Nüchtern- und postprandinbezogenen Blutzuckerspiegeln. Der glucoseabhängige Wirkmechanismus von Sitagliptin unterscheidet sich von dem der Sulfonylharnstoffe, die auch bei niedrigen Glucosespiegeln die Insulinsekretion erhöhen, was bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und gesunden Probanden zu Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt in therapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8 oder DPP-9.

Der glucosurische Effekt von Dapagliflozin wird nach der ersten Dosis beobachtet, hält über das 24-stündige Dosisintervall an und wird für die Dauer der Behandlung aufrechterhalten. Nach Gabe von Dapagliflozin wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ein Anstieg der mit dem Urin ausgeschiedenen Glucosemenge beobachtet. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die 10 mg/Tag Dapagliflozin über 12 Wochen erhielten, wurden pro Tag ca. 70 g Glucose im Urin ausgeschieden (entsprechend 280 kcal/Tag). Eine anhaltende Glucoseausscheidung wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nachgewiesen, die Dapagliflozin 10 mg/Tag über bis zu 2 Jahre erhielten. Die Harnsäureausscheidung mit dem Urin war ebenfalls vorübergehend erhöht (für 3-7 Tage) und ging mit einer anhaltenden Reduktion der Serum-Harnsäurekonzentration einher. Nach 24 Wochen bewegten sich die Reduktionen der Serum-Harnsäurekonzentration im Bereich von -48,3 bis -18,3 Mikromol/l (-0,87 bis -0,33 mg/dl).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Typ-2-Diabetes mellitus

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin als Zusatztherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit einem Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor mit oder ohne Metformin unzureichend eingestellt waren, wird durch eine publizierte 24-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit Parallelgruppen und einer 24-wöchigen verblindeten Verlängerungsphase gestützt.

Vierhundertzweiundfünfzig Patienten wurden randomisiert¹ für die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg/Tag oder Placebo zusätzlich zu Sitagliptin (100 mg/Tag) ± Metformin (≥ 1.500 mg/Tag). Nach 24 Wochen senkte Dapagliflozin signifikant die mittleren HbA1c-Werte (-0,5 % [-4,9 mmol/mol]) versus Placebo (0,0 % [+0,4 mmol/mol]). Dapagliflozin reduzierte das Körpergewicht im Vergleich zu Placebo (-2,1 vs. -0,3 kg) und die HbA1c-Werte bei Patienten mit Ausgangswerten von ≥ 8,0 %

1 Von den randomisierten 452 Patienten wurden 451 behandelt und 447 in die vollständige Analyse einbezogen. (-0,8 % [-8,7 mmol/mol] vs. 0,0 % [0,3 mmol/mol]) sowie die Nüchtern-Blutzuckerspiegel (-24,1 mg/dl [-1,3 mmol/l] 1 vs. 3,8 mg/dl [0,2 mmol/l]). Ähnliche Ergebnisse wurden bei separater Analyse der Daten für jedes Stratum (nach Metformin-Hintergrundtherapie) beobachtet. Die nach 24 Wochen beobachteten Blutglucose- und Gewichtsvorteile hielten bis zur Woche 48 an. Die Veränderungen des systolischen Blutdrucks nach 8 Wochen gegenüber dem Ausgangswert unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen. Über 48 Wochen brachen unter Dapagliflozin weniger Patienten als unter Placebo die Therapie ab oder erhielten eine Notfallmedikation, weil sie die Blutzuckerziele nicht erreichten. Die Nebenwirkungen waren ausgewogen zwischen den Gruppen, und die Therapieabbruchraten waren niedrig. Nach 48 Wochen traten Verdachtszeichen und -symptome für eine Genitalinfektion häufiger unter Dapagliflozin (9,8 %) als unter Placebo (0,4 %) auf. Auf eine Harnwegsinfektion hinweisende Anzeichen und Symptome waren ausgewogen zwischen Dapagliflozin (6,7 %) und Placebo (6,2 %).

Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie TECOS

Die TECOS-Studie war eine randomisierte Studie mit 14.671 Patienten in der Intention-to-treat-Population mit einem HbA1c-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die zusätzlich zu der auf die lokalen Zielwerte für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren ausgerichteten Standardtherapie entweder mit Sitagliptin 100 mg pro Tag (7.332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, wenn der eGFR-Ausgangswert ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m² betrug) oder mit Placebo (7.339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m² konnten nicht in die Studie aufgenommen werden. Die Studienpopulation umfasste 2.004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3.324 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte Gesamt-Mittelwertdifferenz (SD) der HbA1c-Werte zwischen der Sitagliptin- und der Placebogruppe 0,29 % (0,01), 95%-KI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt, nichttödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher Schlaganfall, erstmaliges Auftreten der Einzelkomponenten des primären kombinierten Endpunkts, Gesamtmortalität und Krankenhausaufnahme aufgrund von kongestiver Herzinsuffizienz.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren zeigte sich, dass Sitagliptin zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse oder das Risiko für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zur Standardtherapie ohne Sitagliptin nicht erhöhte (Tabelle 2).

Tabelle 2. Raten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte und wichtiger sekundärer

Endpunkte.

* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird berechnet als 100 × (Gesamtzahl an Patienten mit ≥ 1 Ereignis während des in Frage kommenden Expositionszeitraums pro Gesamt-Patientenjahre des Nachbeobachtungszeitraums). ^† Basierend auf einem Cox-Modell, stratifiziert nach Region. Bei den kombinierten Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf eine Testung auf Nichtunterlegenheit zum Nachweis einer Hazard Ratio von weniger als 1,3. Bei allen anderen Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf einen Test auf Unterschiede in den Hazard Ratios.

^‡ Die Analyse der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz wurde adjustiert um Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte bei Studienaufnahme.

Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE)

Die Studie „Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events“ (DECLARE) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie zur Bestimmung der Wirkung von Dapagliflozin verglichen mit Placebo auf kardiovaskuläre Outcomes bei Anwendung zusätzlich zur bestehenden Hintergrundtherapie. Alle Patienten hatten Typ-2-Diabetes mellitus und entweder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren (Alter ≥ 55 Jahre bei Männern oder ≥ 60 Jahre bei Frauen und einen oder mehrere der Faktoren wie Dyslipidämie, Hypertonie oder aktueller Tabakkonsum) oder eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung.

Von den 17.160 randomisierten Patienten hatten 6.974 (40,6 %) eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung und 10.186 (59,4 %) keine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung. 8.582 Patienten wurden für Dapagliflozin 10 mg und 8.578 für Placebo randomisiert und über einen medianen Zeitraum von 4,2 Jahren beobachtet.

Das mittlere Alter der Studienpopulation betrug 63,9 Jahre, und 37,4 % waren weiblich. Insgesamt hatten 22,4 % seit ≤ 5 Jahren Diabetes, und die mittlere Dauer des Diabetes betrug 11,9 Jahre. Der mittlere HbA1c-Wert betrug 8,3 % und der mittlere BMI 32,1 kg/m².

Zu Studienbeginn hatten 10,0 % der Patienten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Die mittlere eGFR betrug 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4 % der Patienten hatten eine eGFR < 60 ml/min/1,73 m² und 30,3 % der Patienten hatten eine Mikro- oder Makroalbuminurie (UACR ≥ 30 bis ≤ 300 mg/g bzw. > 300 mg/g).

Die meisten Patienten (98 %) wendeten zu Studienbeginn ein oder mehrere Antidiabetika an, darunter Metformin (82 %), Insulin (41 %) und Sulfonylharnstoff (43 %).

Die primären Endpunkte waren die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall (MACE) und die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod. Die sekundären Endpunkte waren ein kombinierter renaler Endpunkt und die Gesamtmortalität.

Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

Dapagliflozin 10 mg zeigte eine Nichtunterlegenheit gegenüber Placebo bezüglich des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall (einseitiger p-Wert < 0,001).

Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Tod

Dapagliflozin 10 mg zeigte eine Überlegenheit gegenüber Placebo in der Prävention des kombinierten Endpunkts aus Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod (Abbildung 1). Der Unterschied im Behandlungseffekt wurde durch Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz bestimmt, wobei in Bezug auf kardiovaskulären Tod kein Unterschied bestand (Abbildung 2).

Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo wurde bei Patienten mit und ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung sowie mit und ohne Herzinsuffizienz zu Studienbeginn beobachtet und war über die wichtigsten Subgruppen einschließlich Alter, Geschlecht, Nierenfunktion (eGFR) und Region hinweg konsistent.

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten von Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod.

Patienten mit Risiko entspricht der Anzahl an Patienten mit Risiko zu Beginn des Zeitraums.

HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall.

Die Ergebnisse für die primären und sekundären Endpunkte sind in Abbildung 2 dargestellt. Die Überlegenheit von Dapagliflozin gegenüber Placebo wurde für MACE nicht gezeigt (p = 0,172). Der kombinierte renale Endpunkt und die Gesamtmortalität wurden daher im Rahmen des bestätigenden Testverfahrens nicht getestet.

Abbildung 2: Behandlungseffekte für die primären kombinierten Endpunkte und ihre

Komponenten sowie für die sekundären Endpunkte und Komponenten.

Der renale kombinierte Endpunkt ist definiert als: anhaltende bestätigte ≥ 40%ige Abnahme der eGFR zu einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² und/oder terminale Niereninsuffizienz (Dialyse ≥ 90 Tage oder Nierentransplantation, anhaltende bestätigte eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) und/oder renaler oder kardiovaskulärer Tod.

Die p-Werte sind zweiseitig. Die p-Werte für die sekundären Endpunkte und für die einzelnen Komponenten sind nominal. Die Zeit bis zum ersten Ereignis wurde mit einem Cox-Proportional-Hazards-Modell analysiert. Die Anzahl erster Ereignisse für die einzelnen Komponenten entspricht der tatsächlichen Anzahl an ersten Ereignissen für jede Komponente und summiert sich nicht zur Anzahl an Ereignissen im kombinierten Endpunkt.

KI = Konfidenzintervall.

Nephropathie

Dapagliflozin reduzierte die Inzidenz von Ereignissen des kombinierten Endpunkts aus bestätigter anhaltender eGFR-Abnahme, terminaler Niereninsuffizienz und renalem oder kardiovaskulärem Tod. Der Unterschied zwischen den Gruppen wurde durch weniger Ereignisse der renalen Komponenten bestimmt: anhaltende eGFR-Abnahme, terminale Niereninsuffizienz und renaler Tod (Abbildung 2).

Die Hazard Ratio (HR) für die Zeit bis zur Nephropathie (anhaltende eGFR-Abnahme, terminale Niereninsuffizienz und renaler Tod) betrug 0,53 (95%-KI 0,43; 0,66) für Dapagliflozin versus Placebo.

Darüber hinaus senkte Dapagliflozin das Neuauftreten von anhaltender Albuminurie (HR 0,79 [95%-KI 0,72; 0,87]) und führte zu einer stärkeren Regression von Makroalbuminurie (HR 1,82 [95%-KI 1,51; 2,20]) im Vergleich zu Placebo.

Nierenfunktionsstörung

Moderate Nierenfunktionsstörung CKD 3A (eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m²)

Dapagliflozin

Die Wirksamkeit von Dapagliflozin wurde in einer eigenen Studie an Diabetespatienten mit einer eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m² und unzureichender Blutzuckereinstellung unter Standardtherapie untersucht. Die Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu Reduktionen des HbA1c-Wertes und des Körpergewichts (Tabelle 3).

Tabelle 3. Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Dapagliflozin bei

Diabetespatienten mit einer eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m² nach 24 Wochen.

Dapagliflozin^a 10 mg Placebo^a

N^b 159 161

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 8,35 8,03

Veränderung vs.

Ausgangswert^b

-0,37 -0,03

Differenz zum Placebo^b -0,34*

(95%-KI) (-0,53; -0,15)

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 92,51 88,30

Prozentuale Veränderung vs.

Ausgangswert^c

-3,42 -2,02

Differenz der prozentualen

Veränderung zum Placebo^c

-1,43*

(95%-KI) (-2,15; -0,69)

^a Metformin oder Metforminhydrochlorid waren Teil der Standardtherapie bei 69,4 % bzw. 64,0 % der Patienten in der Dapagliflozin- bzw. Placebogruppe.

^b Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.

^c Abgeleitet vom Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.

* p < 0,001

Auswirkungen von Dapagliflozin auf renale und kardiovaskuläre Endpunkte bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Die Studie zur Beurteilung der Wirkung von Dapagliflozin auf renale Outcomes und die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (DAPA-CKD) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) und eGFR ≥ 25 bis ≤ 75 ml/min/1,73 m² und Albuminurie (UACR ≥ 200 und ≤ 5.000 mg/g), um die Wirkung von Dapagliflozin zusätzlich zur Standard-Hintergrundtherapie auf die Inzidenz des kombinierten Endpunkts aus ≥ 50%iger anhaltender Abnahme der eGFR, terminaler Niereninsuffizienz (ESKD) (definiert als anhaltende eGFR < 15 ml/min/1,73 m², chronische Dialysetherapie oder Erhalt einer Nierentransplantation), kardiovaskulärem oder renalem Tod im Vergleich zu Placebo zu bestimmen. Von 4.304 Patienten wurden 2.152 für Dapagliflozin 10 mg und 2.152 für Placebo randomisiert und über einen medianen Zeitraum von 28,5 Monaten beobachtet. Die Behandlung wurde fortgesetzt, wenn die eGFR während der Studie auf Werte unter 25 ml/min/1,73 m² fiel, und konnte in den Fällen fortgesetzt werden, in denen eine Dialyse erforderlich war.

Das mittlere Alter der Studienpopulation betrug 61,8 Jahre, und 66,9 % waren männlich. Zu Studienbeginn betrug die mittlere eGFR 43,1 ml/min/1,73 m² und das mediane UACR betrug 949,3 mg/g; 44,1 % der Patienten hatten eine eGFR von 30 bis < 45 ml/min/1,73 m² und 14,5 % eine eGFR von < 30 ml/min/1,73 m². 67,5 % der Patienten hatten Typ-2-Diabetes. Die Patienten standen unter Standardtherapie (SOC); 97,0 % der Patienten wurden mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor (ACEi) oder einem Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) behandelt. Die Studie wurde vor der geplanten Analyse aufgrund einer Empfehlung des unabhängigen Data Monitoring Committee aufgrund der Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen. Dapagliflozin war dem Placebo überlegen in Bezug auf die Prävention des primären kombinierten Endpunkts aus ≥ 50%iger anhaltender Abnahme der eGFR, Erreichen von terminaler Niereninsuffizienz, kardiovaskulärem oder renalem Tod. Gemäß dem Kaplan-Meier-Diagramm für die Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des primären kombinierten Endpunkts war der Behandlungseffekt ab 4 Monaten offensichtlich und hielt bis zum Studienende an (Abbildung 3).

Abbildung 3: Zeit bis zum ersten Auftreten des primären kombinierten Endpunkts aus

≥ 50%iger anhaltender Abnahme der eGFR, terminaler Niereninsuffizienz, kardiovaskulärem oder renalem Tod.

Patienten mit Risiko entspricht der Anzahl an Patienten mit Risiko zu Beginn des Zeitraums. Alle vier Komponenten des primären kombinierten Endpunkts trugen einzeln zum Behandlungseffekt bei. Dapagliflozin reduzierte auch die Inzidenz des kombinierten Endpunkts aus ≥ 50%iger anhaltender Abnahme der eGFR, terminaler Niereninsuffizienz oder renalem Tod sowie des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz. Die Behandlung mit Dapagliflozin verbesserte das Gesamtüberleben von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität (Abbildung 4).

Abbildung 4: Behandlungseffekte bezüglich der primären und sekundären kombinierten

Endpunkte, ihrer Einzelkomponenten und der Gesamtmortalität.

Die Anzahl erster Ereignisse für die einzelnen Komponenten entspricht der tatsächlichen Anzahl an ersten Ereignissen für jede Komponente und summiert sich nicht zur Anzahl an Ereignissen im kombinierten Endpunkt. Die Ereignisraten werden als Anzahl an Patienten mit Ereignis pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung angegeben. Für Subgruppen mit insgesamt weniger als 15 Ereignissen, beide Arme kombiniert, werden keine Hazard-Ratio-Schätzungen angegeben.

Der Behandlungsvorteil von Dapagliflozin war bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit oder ohne Typ-2-Diabetes konsistent. Dapagliflozin reduzierte den primären kombinierten Endpunkt aus ≥ 50%iger anhaltender Abnahme der eGFR, Erreichen von terminaler Niereninsuffizienz, kardiovaskulärem oder renalem Tod mit einer HR von 0,64 (95%-KI 0,52; 0,79) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und 0,50 (95%-KI 0,35; 0,72) bei Patienten ohne Diabetes.

Der Behandlungsvorteil von Dapagliflozin gegenüber Placebo war bezogen auf den primären Endpunkt auch über andere Subgruppen hinweg, einschließlich eGFR, Alter, Geschlecht und Region, konsistent.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sitagliptin/Dapagliflozin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von Typ-2-Diabetes gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioäquivalenz zwischen Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm und den Sitagliptin und Dapagliflozin Monotabletten wurde nach Einzeldosisgabe im Nüchternzustand an gesunde Probanden nachgewiesen.

Die folgenden Aussagen betreffen die pharmakokinetischen Eigenschaften der Einzelwirkstoffe von Sitagliptin/Dapagliflozin ratiopharm.

Sitagliptin

Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane T_max) 1-4 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 μM•h, die C_max betrug 950 nM. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die Einnahme von Sitagliptin zu einer fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann Sitagliptin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Dapagliflozin

Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Dapagliflozin wurden gewöhnlich innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im Nüchternzustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg Dapagliflozin betrugen die geometrischen Mittel der C_max- und AUC_τ-Werte von Dapagliflozin im Steady State 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78 %. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die C_max von Dapagliflozin um bis zu 50 % und verlängerte t_max um ca. 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zum Nüchternzustand unverändert blieb. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant erachtet. Daher kann Dapagliflozin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Sitagliptin

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil von reversibel an Plasmaproteine gebundenem Sitagliptin ist gering (38 %).

Dapagliflozin

Dapagliflozin ist zu ca. 91 % proteingebunden. Die Proteinbindung war bei verschiedenen Krankheitszuständen (z. B. Nieren- oder Leberfunktionsstörung) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im Steady State betrug 118 Liter.

Biotransformation

Sitagliptin

Sitagliptin wird vorwiegend unverändert über den Urin eliminiert, und seine Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle. Ca. 79 % werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach oraler Gabe einer [¹⁴C]-markierten Dosis von Sitagliptin wurden ca. 16 % der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metabolite wurden in Spuren gefunden, die jedoch nicht zu der DPP-4-hemmenden Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, als Hauptenzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortlich ist.

In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.

Dapagliflozin

Dapagliflozin wird in hohem Maße metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metabolite tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird durch UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte Metabolisierung war ein unbedeutender Abbauweg beim Menschen.

Elimination

Sitagliptin

Nach oraler Gabe einer [¹⁴C]-markierten Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 % der verabreichten Radioaktivität innerhalb einer Woche über die Fäzes (13 %) oder den Urin (87 %) ausgeschieden. Die apparente terminale t_1/2 einer oralen 100-mg-Dosis von Sitagliptin betrug ca. 12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert nur minimal bei mehrfacher Gabe. Die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.

Die Elimination von Sitagliptin erfolgt überwiegend über renale Ausscheidung durch aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 (hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch nicht geklärt. Sitagliptin ist außerdem ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), das möglicherweise ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt ist. Allerdings verminderte Ciclosporin, ein P-Glykoprotein-Inhibitor, nicht die renale Clearance von Sitagliptin. Sitagliptin ist kein Substrat für OCT2-, OAT1- oder PEPT1/2-Transporter. In vitro hemmte Sitagliptin in therapeutisch relevanten Plasmakonzentrationen weder den durch OAT3 (IC50 = 160 μM) noch den durch P-Glykoprotein (bis zu 250 μM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine geringe Wirkung auf Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hindeutet, dass Sitagliptin ein leichter Inhibitor von P-Glykoprotein sein könnte.

Dapagliflozin

Die mittlere terminale Halbwertszeit (t_1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Die mittlere systemische Gesamtclearance von intravenös verabreichtem Dapagliflozin betrug 207 ml/min. Dapagliflozin und die entsprechenden Metabolite werden hauptsächlich über den Urin eliminiert, wobei weniger als 2 % als unverändertes Dapagliflozin ausgeschieden werden. Nach Gabe einer 50-mg-Dosis von [¹⁴C]-markiertem Dapagliflozin wurden 96 % wiedergefunden, davon 75 % im Urin und 21 % in den Fäzes. In den Fäzes wurden ca. 15 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.

Linearität

Sitagliptin

Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg dosisproportional. Die Dosisproportionalität wurde nicht nachgewiesen für C_max und C_24h (C_max stieg stärker als dosisproportional und C_24h stieg weniger stark als dosisproportional).

Dapagliflozin

Die Exposition gegenüber Dapagliflozin stieg proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis über den Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Gabe über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.

Besondere Patientengruppen

Sitagliptin

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes im Allgemeinen ähnlich.

Nierenfunktionsstörung

Sitagliptin

In einer unverblindeten Einzeldosisstudie wurde die Pharmakokinetik einer reduzierten Dosis von Sitagliptin (50 mg) bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung verschiedenen Grades im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden untersucht. In die Studie wurden Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung sowie Patienten mit ESRD unter Hämodialyse aufgenommen. Außerdem wurden die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (einschließlich ESRD) mittels populationspharmakokinetischer Analysen untersucht.

Verglichen mit gesunden Kontrollprobanden stieg die Plasma-AUC von Sitagliptin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 60 bis < 90 ml/min) und Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) um ca. das 1,2-Fache bzw. das 1,6-Fache. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg um ca. das 2-Fache bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) und um ca. das 4-Fache bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min), einschließlich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse. Sitagliptin wurde in mäßigem Ausmaß durch Hämodialyse eliminiert (13,5 % während einer 3-4-stündigen Hämodialysesitzung, die 4 Stunden nach Verabreichung der Dosis begann). Um Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ähnlich denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu erreichen, werden bei Patienten mit einer GFR < 45 ml/min niedrigere Dosen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Dapagliflozin

Im Steady State (20 mg Dapagliflozin einmal täglich für 7 Tage) hatten Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt durch die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32 %, 60 % bzw. 87 % höher waren als die von Patienten mit Typ-2-Diabetes und normaler Nierenfunktion. Im Steady State war die Glucoseausscheidung im Urin über 24 Stunden in hohem Maße von der Nierenfunktion abhängig. Von Patienten mit Typ-2-Diabetes und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag ausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Exposition gegenüber Dapagliflozin ist nicht bekannt. Die Auswirkung einer reduzierten Nierenfunktion auf die systemische Exposition wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell untersucht. In Übereinstimmung mit früheren Ergebnissen war die vom Modell vorhergesagte AUC bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und unterschied sich nicht wesentlich bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sowie Typ-2-Diabetes und ohne Diabetes.

Eingeschränkte Leberfunktion

Sitagliptin

Bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≤ 9) ist keine Dosisanpassung von Sitagliptin erforderlich. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Sitagliptin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9) vor. Da Sitagliptin jedoch hauptsächlich renal eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin beeinflusst.

Dapagliflozin

Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen A und B) waren die mittleren C_max- und AUC-Werte von Dapagliflozin um bis zu 12 % bzw. 36 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollprobanden. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) waren die mittleren C_max- und AUC-Werte von Dapagliflozin um 40 % bzw. 67 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollprobanden.

Ältere Patienten

Sitagliptin

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Gemäß einer

populationspharmakokinetischen Analyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Patienten (65 bis 80 Jahre) waren die Plasmakonzentrationen von Sitagliptin um ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.

Dapagliflozin

Bei Patienten bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch relevanten Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten im Alter von > 70 Jahren zu ziehen.

Weitere Patientenmerkmale

Sitagliptin

Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Body-Mass-Index (BMI) ist nicht erforderlich. Diese Merkmale hatten in einer kombinierten Analyse der pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und einer populationspharmakokinetischen Analyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Dapagliflozin

Die mittlere AUC_ss von Dapagliflozin bei Frauen ist schätzungsweise um etwa 22 % höher als bei Männern.

Es bestanden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemische Exposition zwischen Personen kaukasischer, afrikanischer/afroamerikanischer oder asiatischer Herkunft. Es wurde festgestellt, dass die Exposition gegenüber Dapagliflozin mit steigendem Körpergewicht abnimmt. Infolgedessen haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in der Exposition wurden allerdings nicht als klinisch relevant erachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei den folgenden Daten handelt es sich um Ergebnisse aus Studien, die mit Sitagliptin oder Dapagliflozin einzeln durchgeführt wurden.

Sitagliptin

Bei Nagern wurde eine Nieren- und Lebertoxizität bei systemischen Expositionswerten beobachtet, die dem 58-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprachen, während die No-Effect-Dosis dem 19-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach. Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei Expositionen beobachtet, die dem 67-Fachen der klinischen Exposition entsprachen. Die No-Effect-Dosis für diesen Befund entsprach auf Basis der 14-wöchigen Studie an Ratten dem 58-Fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende behandlungsbedingte körperliche Zeichen, von denen einige auf eine Neurotoxizität hindeuten, darunter Atmung mit offenem Maul, vermehrter Speichelfluss, Erbrechen mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Aktivität und/oder gekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei einer Exposition beobachtet, die etwa der 23-fachen klinischen Exposition entsprach. Zusätzlich wurde bei Dosen, die zu einer systemischen Exposition führten, welche der ca. 23-fachen humantherapeutischen Exposition entsprach, histologisch eine sehr geringe bis geringe Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde lag beim 6-Fachen der humantherapeutischen klinischen Exposition.

Sitagliptin war in präklinischen Studien nicht genotoxisch. Bei Mäusen war Sitagliptin nicht karzinogen. Bei Ratten zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Leberadenomen und -karzinomen beim 58-Fachen der systemischen humantherapeutischen Exposition. Da bei Ratten nachgewiesen wurde, dass eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien korrelierte, war diese erhöhte Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten vermutlich die Folge der chronischen Lebertoxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne (19-fache Exposition bei dieser No-Effect-Dosis) werden diese neoplastischen Veränderungen als nicht relevant beim Menschen erachtet.

Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten zeigte Sitagliptin keine unerwünschten Wirkungen. Reproduktionstoxikologische Studien zeigten bei systemischen Expositionen über dem 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition einen geringfügigen behandlungsbedingten Anstieg der Inzidenz von fetalen Fehlbildungen der Rippen (fehlende, hypoplastische und gewellte Rippen) bei den Nachkommen der Ratten. Eine maternale Toxizität wurde bei Kaninchen bei einer Exposition über dem 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition beobachtet. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne legen diese Befunde kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzung nahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch von laktierenden Ratten über (Muttermilch/Plasma-Verhältnis: 4:1).

Dapagliflozin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Fertilität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin in allen untersuchten Dosen weder bei Ratten noch bei Mäusen Tumore.

Die direkte Verabreichung von Dapagliflozin an frisch entwöhnte junge Ratten und die indirekte Exposition während der späten Trächtigkeit (Zeiträume entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon in Bezug auf die Nierenreifung beim Menschen) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen assoziiert.

In einer Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der junge Ratten postnatal ab Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei allen Dosisstufen berichtet. Die Expositionen der Jungtiere bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥ 15-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen. Diese Befunde gingen mit dosisabhängigen Anstiegen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrößerung einher, die bei allen Dosen beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1-monatigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel.

In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 postnatal mit Dapagliflozin behandelt, und die Jungtiere wurden indirekt in utero und während der Laktation exponiert. (Eine Satellitenstudie wurde durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Jungtieren zu bestimmen.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei erwachsenen Nachkommen von behandelten Muttertieren beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Expositionen gegenüber Dapagliflozin bei Muttertieren und Jungtieren betrugen das 1.415-Fache bzw. 137-Fache der humantherapeutischen Expositionswerte bei der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen). Eine weitere Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Jungtiere und wurde nur bei Dosen von ≥ 15 mg/kg/Tag beobachtet (verbunden mit Expositionen der Jungtiere entsprechend dem ≥ 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität zeigte sich nur bei der höchsten getesteten Dosis und war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der No-observed-adverse-Effect-Level (NOAEL) für eine Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-Fachen der humantherapeutischen Werte bei der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis entspricht.

In weiteren Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen gegeben, die sich zeitlich mit den Hauptzeiträumen der Organogenese bei der jeweiligen Tierart deckten. Bei Kaninchen wurden in allen getesteten Dosen weder maternale Toxizitäten noch Entwicklungstoxizitäten beobachtet. Die höchste getestete Dosis ist mit einem Vielfachen der systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 1.191-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen entspricht. Bei Ratten war Dapagliflozin weder embryoletal noch teratogen bei Expositionen bis zum 1.441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Polyvinylalkohol, teilweise hydrolysiert

Eisenoxid, gelb

Macrogol

Talkum

Eisenoxid, rot

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Perforierte oder nicht perforierte OPA/Alu/PVC-Alu-Blisterpackungen mit 28, 30, 60 oder 98 Filmtabletten. Jeder Blisterstreifen enthält 7 oder 10 Filmtabletten. Die Blisterpackungen sind in Faltschachteln verpackt.

Perforierte OPA/Alu/PVC-Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen mit 28 × 1 oder 98 × 1 Filmtablette. Jeder Blisterstreifen enthält 7 Filmtabletten. Die Blisterpackungen sind in Faltschachteln verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Donau-City-Straße 11, Ares Tower, Top 13

1220 Wien

Österreich

Tel.: +43 (0) 1 97 007 0

E-Mail: info@ratiopharm.at

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

11.2025

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.