Salmeterol/Fluticason G.L. 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm-einzeldosiertes Pulver zur Inhalation – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Salmeterol/Fluticason G.L. 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm-einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Salmeterol/Fluticason G.L. 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm-einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Einzeldosis (jene Dosis, die das Mundstück verlässt) enthält 47 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 231 oder 460 Mikrogramm Fluticasonpropionat. Dies entspricht einer abgegebenen Dosis von 50 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 250 oder 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Salmeterol/Fluticason G.L. 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm-einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Jede Einzeldosis enthält bis zu 12 mg Lactose (als Monohydrat).

Salmeterol/Fluticason G.L. 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm-einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Jede Einzeldosis enthält bis zu 12 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Rubinrot-weißer Einweg-Inhalator aus Kunststoff mit 60 gleichmäßig verteilten Blistern. Die Blister beinhalten ein weißes bis gebrochen weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Asthma

Salmeterol/Fluticason G.L. ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, bei der die Anwendung eines Kombinationspräparates (langwirksamer β₂-Agonist und inhalatives Kortikosteroid) geeignet ist:

• bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und kurzwirksamen β₂-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind

  oder

• bei Patienten, die mit einem inhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen

  β₂-Agonisten bereits ausreichend eingestellt sind.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Salmeterol/Fluticason G.L. ist angezeigt für die symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD mit einem FEV₁ < 60% des Normwertes (vor Anwendung eines Bronchodilators) und wiederholt aufgetretenen Exazerbationen, die trotz regelmäßiger bronchienerweiternder Therapie signifikante Symptome aufweisen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Salmeterol/Fluticason G.L. täglich angewendet werden muss, um einen optimalen Behandlungserfolg zu erzielen, auch wenn gerade keine Symptome auftreten.

Die Patienten sollen regelmäßig vom Arzt untersucht werden, so dass sie die optimale Dosisstärke von Salmeterol/Fluticason G.L. erhalten und diese nur auf ärztlichen Rat hin geändert wird.

Die Dosierung ist auf die niedrigste Dosis zu titrieren, mit der eine effektive Symptomkontrolle erreicht wird. Wird unter zweimal täglicher Inhalation der niedrigsten Dosisstärke von Salmeterol/Fluticason G.L. eine gute Symptomkontrolle erreicht, kann der nächste Schritt darin bestehen, versuchsweise ein inhalatives Kortikosteroid allein anzuwenden.

Patienten, die einen langwirksamen β₂-Agonisten benötigen, können alternativ auf eine einmal tägliche Inhalation von Salmeterol/Fluticason G.L. titriert werden, wenn diese nach Beurteilung des verordnenden Arztes für eine Krankheitskontrolle ausreicht. Falls eine Einmalgabe erfolgt, sollen Patienten, die in der Vorgeschichte nächtliche Symptome aufweisen, abends, und Patienten, die in der Vorgeschichte tagsüber Symptome aufweisen, morgens inhalieren.

Die Patienten sollen diejenige Dosis von Salmeterol/Fluticason G.L. erhalten, die die für den Schweregrad der Erkrankung geeignete Dosis an Fluticasonpropionat enthält. Wenn ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Behandlungsschemas benötigt, sind ausreichende Dosierungen eines β₂-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids zu verordnen.

Empfohlene Dosis

Asthma

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

• 1 Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 250 Mikrogramm Fluticasonpropionat zweimal täglich

  oder

• 1 Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat zweimal täglich.

Ein kurzer Therapieversuch mit Salmeterol/Fluticasonpropionat kann als initiale Erhaltungstherapie bei Erwachsenen oder Jugendlichen mit mäßig schwerem persistierendem Asthma in Erwägung gezogen werden (definiert als Patienten, die täglich Symptome haben, täglich eine Bedarfsmedikation anwenden und eine mäßig schwere bis schwere Einschränkung des Atemflusses haben), bei denen eine schnelle Asthmakontrolle wesentlich ist. In diesen Fällen beträgt die empfohleneInitialdosis eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm Fluticasonpropionat zweimal täglich (um eine Dosierung von 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm Fluticasonpropionat zu erhalten müssen andere Salmeterol und Fluticasonpropionat enthaltende Festkombinationen angewendet werden). Nach Erreichen der Asthmakontrolle ist die Behandlung neu zu bewerten und es ist zu überlegen, ob diese schrittweise auf ein inhalatives Kortikosteroid allein reduziert werden kann. Während der schrittweisen Reduktion der Behandlung müssen die Patienten regelmäßig untersucht werden.

Bei Fehlen eines oder zwei der Kriterien für den Schweregrad wurde im Vergleich zu einer initialen Erhaltungstherapie mit inhalativem Fluticasonpropionat allein kein eindeutiger Nutzen festgestellt. Im Allgemeinen sind inhalative Kortikosteroide für die meisten Patienten die Therapie der ersten Wahl. Salmeterol/Fluticason G.L. ist nicht zur Initialbehandlung von leichtem Asthma bestimmt. Salmeterol/Fluticasonpropionat ist in der Wirkstärke von 50 Mikrogramm/ 100 Mikrogramm nicht für Erwachsene und Jugendliche mit schwerem Asthma geeignet. Es wird empfohlen, die geeignete Dosierung eines inhalativen Kortikosteroids zu bestimmen, bevor bei Patienten mit schwerem Asthma eine Festkombination angewendet werden kann.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund fehlender Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit wird Salmeterol/Fluticason G.L. bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen.

COPD

Erwachsene

• 1 Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat zweimal täglich.

Besondere Patientengruppen

Die Dosierung muss bei älteren Patienten oder Patienten mit Niereninsuffizienz nicht angepasst werden. Zur Anwendung von Salmeterol/Fluticason G.L. bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Krankheitsverschlechterung

Salmeterol/Fluticason G.L. ist nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen geeignet, für die ein schnell- und kurzwirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Patienten sind darauf hinzuweisen, ihre Arzneimittel für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalles jederzeit bei sich zu haben.

Während einer Exazerbation oder bei signifikanter oder akuter Verschlechterung ihres Asthmas sind Patienten nicht auf Salmeterol/Fluticason G.L. einzustellen.

Schwere Asthma-bezogene Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Salmeterol/Fluticason G.L. auftreten. Die Patienten sind aufgefordert, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, falls die Asthma-Symptome unkontrolliert bleiben oder sich nach Behandlungsbeginn mit Salmeterol/Fluticason G.L. verschlechtern.

Steigende Anforderungen in Bezug auf die Verwendung von Relievern/Bedarfsmedikation (kurzwirksamen Bronchodilatatoren) oder ein verlangsamtes Ansprechen auf die Reliever/Bedarfsmedikation sind Anzeichen für eine Verschlechterung des Krankheitsbildes. Betroffene Patienten müssen von einem Arzt untersucht werden.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Beschwerden ist potenziell lebensbedrohlich. Der Patient ist dringend von einem Arzt zu untersuchen. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis in Betracht zu ziehen.

Wenn eine Kontrolle der Asthma-Symptome erreicht ist, kann eine schrittweise Reduktion der Salmeterol/Fluticason G.L.-Dosis in Erwägung gezogen werden. Während der Abstufung der Behandlung ist eine regelmäßige Untersuchung der Patienten wichtig. Es hat die geringste wirksame Dosis von Salmeterol/Fluticason G.L. zur Anwendung zu kommen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit akuten COPD-Exazerbationen ist typischerweise eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden angezeigt; infolgedessen sind Patienten darauf hinzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich die Symptome unter Behandlung mit Salmeterol/Fluticason G.L. verschlechtern.

Bei Asthma-Patienten ist wegen des Risikos einer Exazerbation die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason G.L. nicht abrupt abzubrechen. Die Behandlung ist unter ärztlicher Aufsicht schrittweise zu reduzieren. Bei COPD-Patienten kann das Absetzen der Therapie auch mit einer Verschlechterung der Symptome verbunden sein. Das Absetzen ist deshalb von einem Arzt zu überwachen.

Wie alle kortikosteroidhaltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Salmeterol/Fluticason G.L. bei Patienten mit offener oder geschlossener Lungentuberkulose sowie bei Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen des Respirationstrakts mit Vorsicht anzuwenden. Eine entsprechende Behandlung ist, wenn indiziert, unverzüglich einzuleiten.

Kardiovaskuläre Effekte

In seltenen Fällen kann Salmeterol/Fluticason G.L. Herzrhythmusstörungen, z.B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern, sowie eine leichte vorübergehende Senkung der Serum-Kaliumwerte bei hohen therapeutischen Dosen verursachen. Deshalb ist Salmeterol/Fluticason G.L. bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unbehandelter Hypokaliämie oder bei Patienten, die für geringe Serum-Kaliumwerte anfällig sind, mit Vorsicht anzuwenden.

Hyperglykämie

Es ist sehr selten über einen Anstieg der Blutglucosespiegel berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Anamnese zu berücksichtigen.

Paradoxe Bronchospasmen

Wie bei anderer Inhalationsbehandlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des pfeifenden Atmens und Atemnot nach der Anwendung ausgelöst werden. Paradoxe Bronchospasmen müssen sofort mit einem rasch wirksamen Bronchodilatator behandelt werden. Die Anwendung von Salmeterol/Fluticason G.L. ist dann unverzüglich abzubrechen, der Patient zu untersuchen und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung zu beginnen.

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer ß₂-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen, ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Systemische Kortikosteroid-Effekte

Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbesondere unter hohen Dosen, die für einen langen Zeitraum verschrieben werden. Diese Effekte sind allerdings unter der Inhalationsbehandlung viel weniger wahrscheinlich als unter der oralen Gabe von Kortikosteroiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Gesichtszüge, Nebennierenrindensuppression, Verminderung der Knochendichte, Katarakt und Glaukom ein. Seltener kommt es zu Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) (siehe Abschnitt Kinder und Jugendliche weiter unten für Informationen über systemische Effekte inhalativer Kortikosteroide bei Kindern und Jugendlichen). Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosierung des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Die Inhalation von hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum kann zu einer Nebennierenrindensuppression und akuter adrenaler Krise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierenrindensuppression und akuter adrenaler Krise wurden auch bei Fluticasonpropionat-Dosen zwischen 500 Mikrogramm und weniger als 1.000 Mikrogramm beschrieben. Eine akute adrenale Krise kann möglicherweise durch Umstände wie Verletzung, Operation, Infektion oder jede schnelle Dosisreduktion ausgelöst werden. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch wie z.B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübung, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Während Stressperioden oder im Rahmen einer geplanten Operation ist eine zusätzliche systemische Gabe von Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen.

Die Vorteile einer Inhalationsbehandlung mit Fluticasonpropionat sollen den Bedarf an oralen Kortikosteroiden vermindern, allerdings können Patienten, die von oralen Kortikosteroiden umgestellt werden, für einen beträchtlichen Zeitraum der Gefahr einer eingeschränkten adrenalen Reserve ausgesetzt bleiben. Daher sind diese Patienten mit besonderer Sorgfalt zu behandeln und die Nebennierenfunktion regelmäßig zu überwachen. Patienten, die in der Anamnese hohe Dosen systemischer Kortikosteroide erhielten, sind ebenfalls gefährdet. Die Möglichkeit einer verbleibenden Schädigung ist bei Notfällen oder in bestimmten Situationen, die Stress verursachen könnten, in Betracht zu ziehen und die entsprechende Kortikosteroidbehandlung zu überlegen. Das Ausmaß der Nebennieren-funktionseinschränkung kann es erforderlich machen, vor bestimmten Eingriffen einen Facharzt zu konsultieren.

Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erheblich erhöhen. Deshalb ist eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen potenten Inhibitoren des Enzyms CYP3A (siehe Abschnitt 4.5).

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten, die inhalative Kortikosteroide erhalten, beobachtet. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosis einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte haben bei COPD-Patienten auf die mögliche Entwicklung einer Pneumonie zu achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Infektion mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-Hemmern

Die gleichzeitige Anwendung von systemischem Ketoconazol erhöht signifikant die systemische Exposition von Salmeterol. Dies kann zu erhöhtem Auftreten systemischer Auswirkungen führen (z.B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Herzklopfen). Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Hemmern ist deshalb zu vermeiden, außer wenn der Nutzen gegenüber dem potenziell erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Salmeterolbehandlung überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, ist eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung zu ziehen; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren, die hohe Dosen Fluticasonpropionat anwenden (charakteristischer Weise ≥ 1.000 Mikrogramm/Tag), tragen ein besonderes Risiko. Besonders bei hohen Dosen über längere Zeiträume kann es zu systemischen Auswirkungen kommen. Mögliche systemische Wirkungen schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Gesichtszüge, Nebennierenrindensuppression, akuter Ausfall des Nebennieren-rindenhormons und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen ein. Seltener kommt es zu Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Ängstlichkeit, Depression oder Aggression. Eine Überweisung des Kindes oder Jugendlichen an einen pädiatrischen Lungenfacharzt ist in Betracht zu ziehen.

Bei Kindern unter Langzeitbehandlung mit inhalierten Kortikosteroiden werden regelmäßige Größenkontrollen empfohlen. Die inhalierte Kortikosteroiddosierung ist auf die niedrigste, zur Kontrolle von Asthma gerade noch wirksame Dosis zu reduzieren.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Der Hilfsstoff Lactose enthält kleine Mengen an Milchproteinen, welches allergische Reaktionen verursachen kann.

Doping

Die Anwendung des Arzneimittels Salmeterol/Fluticason G.L. kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

β-adrenerge Blocker können die Wirksamkeit von Salmeterol abschwächen oder ihr entgegenwirken. Sowohl nichtselektive als auch selektive β-Blocker sind zu vermeiden, es sei denn, ihre Anwendung ist aus zwingenden Gründen erforderlich. Therapie mit β₂-Agonisten kann zu potenziell schwerwiegender Hypokaliämie führen. Besondere Vorsicht ist geboten bei akutem schwerem Asthma, da dieser Effekt durch eine begleitende Behandlung mit Xanthin-Derivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung anderer β-adrenerger Arzneimittel kann potenziell einen additiven Effekt haben.

Fluticasonpropionat

Normalerweise werden nach Inhalation von Fluticasonpropionat aufgrund des extensiven First-Pass-Metabolismus und der hohen systemischen Clearance durch Cytochrom CYP3A4 in Darm und Leber nur niedrige Plasmakonzentrationen erreicht. Daher sind durch Fluticasonpropionat vermittelte klinisch bedeutsame Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich.

In einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden, die intranasal Fluticasonpropionat erhielten, erhöhte Ritonavir (ein hochpotenter CYP3A4-Inhibitor) in einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich die Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat um mehrere hundertmal, mit der Folge deutlich reduzierter Serumcortisolkonzentrationen. Für inhalatives Fluticasonpropionat liegen keine Informationen zu dieser Wechselwirkung vor, es ist jedoch ein ausgeprägter Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat zu erwarten. Es wurde über Fälle von Cushing-Syndrom und Nebennierenrindensuppression berichtet. Die Kombination ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das erhöhte Risiko systemischer Glukokortikoid-Nebenwirkungen.

In einer kleinen Studie bei gesunden Probanden erhöhte der etwas weniger potente CYP3A-Inhibitor Ketoconazol die Exposition gegenüber Fluticasonpropionat nach einmaliger Inhalation um 150%. Dies führte zu einer stärkeren Reduktion der Plasmacortisolspiegel als mit Fluticasonpropionat allein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten CYP3A-Inhibitoren, wie Itraconazol und cobicistathaltigen Produkten, und moderaten CYP3A-Inhibitoren, wie Erythromycin, ist ebenfalls ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Fluticasonpropionat und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Die Kombination ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kortikosteroide; in diesem Fall sind die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidnebenwirkungen zu überwachen.

Salmeterol

Potente CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (400 mg oral einmal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhalativ zweimal täglich) bei 15 gesunden Probanden für 7 Tage führte zu einem signifikanten Anstieg der Salmeterol-Exposition im Plasma (1,4-fache C_max und 15-fache AUC). Dies kann zu einer höheren Inzidenz systemischer Wirkungen führen (z.B. zur Verlängerung des QTc-Intervalls und zu Palpitationen) als unter einer Behandlung mit Salmeterol oder Ketoconazol allein (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch bedeutsame Wirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz, Blutzucker- und Blutkaliumspiegel wurden nicht beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol verlängerte weder die Eliminationshalbwertszeit von Salmeterol noch erhöhte sie die Akkumulation von Salmeterol bei wiederholter Gabe.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen von Salmeterol. Wahrscheinlich besteht ein ähnliches Risiko einer Interaktion mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir).

Mäßig potente CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg oral dreimal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhalativ zweimal täglich) bei 15 gesunden Probanden für 6 Tage führte zu einem geringfügigen, aber statistisch nicht signifikanten Anstieg der Salmeterol-Exposition im Plasma (1,4-fache C_max und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Jedoch haben tierexperimentelle Studien keine Auswirkungen von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fertilität gezeigt.

Schwangerschaft

Eine große Anzahl an Daten über schwangere Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschafts-Ausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Salmeterol/Fluticasonpropionat hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach Anwendung von β₂-Adrenorezeptoragonisten und Glukokortikosteroiden gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Salmeterol/Fluticason G.L. bei schwangeren Frauen ist nur dann in Betracht zu ziehen, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter höher ist als das mögliche Risiko für den Fötus.

Bei der Behandlung schwangerer Frauen ist die niedrigste wirksame Dosis von Fluticasonpropionat, die für eine ausreichende Asthmakontrolle erforderlich ist, anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticasonpropionat/Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Studien haben gezeigt, dass Salmeterol und Fluticasonpropionat sowie ihre Metaboliten in die Milch säugender Ratten übergehen.

Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason G.L. zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Salmeterol/Fluticason G.L. hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, es sie denn Nebenwirkungen wie etwa verschwommenes Sehen treten auf.

4.8 Nebenwirkungen

Da Salmeterol/Fluticason G.L. Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, sind die mit jedem dieser Wirkstoffe verbundenen Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad zu erwarten. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Wirkstoffe zusätzliche Nebenwirkungen auftreten.

Die Nebenwirkungen, die mit Salmeterol/Fluticasonpropionat angegeben wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet angeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Häufigkeitsangaben sind aus Daten klinischer Studien abgeleitet. Die Inzidenz unter Placebo wurde nicht berücksichtigt.

1. 1. unter Placebo häufig berichtet
2. 2. unter Placebo sehr häufig berichtet
3. 3. im Zeitraum von 3 Jahren in einer COPD-Studie berichtet
4. 4. siehe Abschnitt 4.4
5. 5. siehe Abschnitt 5.1

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die pharmakologischen Nebenwirkungen einer Behandlung mit β₂-Agonisten wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen wurden angegeben, sie sind aber meist vorübergehend und klingen unter einer regelmäßigen Therapie wieder ab.

Wie bei anderen Inhalationsbehandlungen können paradoxe Bronchospasmen mit einem unmittelbaren Anstieg an pfeifendem Atmen und Atemnot nach der Anwendung einhergehen. Paradoxe Bronchospasmen sind sofort mit einem rasch wirksamen Bronchodilatator zu behandeln. Die Anwendung von Salmeterol/Fluticason G.L. ist unverzüglich abzubrechen, der Patient zu untersuchen und gegebenenfalls eine alternative Behandlung zu beginnen.

Aufgrund der Fluticasonpropionat-Komponente können bei manchen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soor) im Mund- und Rachenraum sowie in seltenen Fällen in der Speiseröhre auftreten. Sowohl die Heiserkeit als auch die Inzidenz einer Candidiasis können verringert werden, wenn nach Anwendung des Arzneimittels der Mund mit Wasser ausgespült wird und/oder die Zähne geputzt werden. Eine symptomatische Candidiasis des Mund- und Rachenraums kann mit topischen Antimykotika unter Fortsetzung der Anwendung von Salmeterol/Fluticason G.L. behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Mögliche systemische Nebenwirkungen sind Cushing-Syndrom, cushingoide Gesichtszüge, Nebennierenrindensuppression und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern können auch Angstzustände, Schlafstörungen und Verhaltensveränderungen einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu einer Überdosierung von Salmeterol/Fluticason G.L. vor; die Daten zu einer Überdosierung der beiden Einzelwirkstoffe sind jedoch nachstehend angegeben:

Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung von Salmeterol sind Schwindel, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason G.L. aufgrund einer Überdosierung der ß-Agonisten-Komponente des Arzneimittels abgebrochen werden muss, ist eine geeigneten Steroid-Ersatztherapie in Erwägung zu ziehen. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, daher ist der Plasmakaliumspiegel zu überwachen. Eine Kaliumsubstitution ist in Erwägung zu ziehen.

Akute Überdosierung

Die akute Inhalation von Fluticasonpropionat in Dosen über den empfohlenen kann zu einer zeitweiligen Unterdrückung der Nebennierenrindenfunktion führen. Dies erfordert keine Notfallmaßnahmen, da sich die Nebennierenrindenfunktion innerhalb einiger Tage erholt, wie durch Messungen der Plasmacortisolspiegel belegt wurde.

Chronische Überdosierung von inhaliertem Fluticasonpropionat

Die adrenale Reserve ist zu überwachen und die Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid kann notwendig sein. Nach erfolgter Stabilisierung ist die Behandlung mit der empfohlenen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids fortzusetzen. Siehe Abschnitt 4.4: Risiko einer Nebennierenrindensuppression.

Behandlung

Im Falle einer sowohl akuten als auch chronischen Überdosierung von Fluticasonpropionat ist die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason G.L. trotzdem in einer zur Symptomkontrolle geeigneten Dosierung fortzusetzen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Adrenergika in Kombination mit Kortikosteroiden oder anderen Wirkstoffen, ausgenommen Anticholinergika

ATC-Code: R03AK06

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Salmeterol/Fluticason G.L. enthält Salmeterol und Fluticasonpropionat, die unterschiedliche Wirkmechanismen haben. Die jeweiligen Wirkmechanismen der beiden Wirkstoffe werden im Folgenden beschrieben.

Salmeterol

Salmeterol ist ein selektiver, langwirksamer (12 Stunden) β₂-Adrenorezeptoragonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exo-Seite des Rezeptors bindet.

Salmeterol bewirkt über mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurzwirksame β₂-Agonisten in den empfohlenen Dosierungen.

Fluticasonpropionat

Das Glukokortikoid Fluticasonpropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine antiphlogistische Wirkung in den Lungen. Dies führt zu einer Abnahme der Asthmasymptome und -exazerbationen, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroidtherapie.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Prüfungen mit Salmeterol/Fluticasonpropionat bei Patienten mit Asthma bronchiale In einer 12-monatigen Studie („Gaining Optimal Asthma Control“, GOAL) bei 3.416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticasonpropionat (FP) mit denen des inhalativen Kortikosteroids Fluticasonpropionat allein verglichen, um zu prüfen, ob die Zielkriterien für das Asthmamanagement erreichbar sind. Die Dosis wurde alle 12 Wochen bis zum Erreichen einer **vollständigen Asthmakontrolle oder der Maximaldosis der Studienmedikation erhöht. Die GOAL-Studie zeigte, dass unter der Behandlung mit Salmeterol/FP mehr Patienten eine Asthmakontrolle erreichten als mit dem inhalativen Kortikosteroid (ICS) allein und diese Kontrolle bei einer niedrigeren Kortikosteroiddosis erzielt wurde.

*Gute Asthmakontrolle wurde mit Salmeterol/FP schneller erreicht als mit dem ICS allein. Die Behandlungszeit, bis 50% der Patienten erstmals eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug in der mit Salmeterol/FP behandelten Gruppe 16 Tage, in der ICS-Gruppe dagegen 37 Tage. In der Subgruppe der steroidnaiven Patienten betrug die Behandlungszeit bis zu einer guten Asthmakontrolle über eine Woche bei den mit Salmeterol/FP behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten Patienten dagegen 23 Tage.

Die Gesamtstudienergebnisse zeigten Folgendes:

*Gute Asthmakontrolle: weniger als oder genau zwei Tage mit Symptom Score größer als 1 (Symptom Score 1 wird definiert als „Symptome für einen kurzen Zeitraum im Laufe des Tages“), Gebrauch von kurzwirksamen β₂-Agonisten an weniger oder genau zwei Tagen und weniger als oder genau viermal pro Woche, größer als oder genau 80% des prognostizierten mittleren morgendlichen PEF-Wertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

**Vollständige Asthmakontrolle: keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen β₂-Agonisten, größer als oder genau 80% des prognostizierten mittleren morgendlichen PEF-Wertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Salmeterol/FP 50/100 Mikrogramm zweimal täglich als initiale Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem persistierendem Asthma, für die eine schnelle Asthmakontrolle als wesentlich erachtet wird, in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenstudie bei 318 Patienten mit persistierendem Asthma im Alter ≥ 18 Jahren wurden die Sicherheit und Verträglichkeit von zwei Inhalationen von Salmeterol/FP zweimal täglich (doppelte Dosis) über zwei Wochen geprüft. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen der jeweiligen Wirkstärke von Salmeterol/FP für bis zu 14 Tage im Vergleich zu einer Inhalation zweimal täglich zu einem geringfügigen Anstieg der durch β-Agonisten verursachten Nebenwirkungen (Tremor: 1 Patient [1%] vs. 0; Palpitationen: 6 [3%] vs. 1 [< 1%]; Muskelkrämpfe: 6 [3%] vs. 1 [< 1%]) führte. Bei den Nebenwirkungen des inhalativen Kortikosteroids wurde eine ähnliche Inzidenz beobachtet (z.B. orale Candidiasis: 6 [6%] vs. 16 [8%]; Heiserkeit: 2 [2%] vs. 4 [2%]). Der geringfügige Anstieg der durch β-Agonisten verursachten Nebenwirkungen ist zu berücksichtigen, wenn bei erwachsenen Patienten, die eine zusätzliche kurzfristige (bis zu 14-tägige) inhalative Kortikosteroidtherapie benötigen, eine Verdoppelung der Dosierung von Salmeterol/FP in Erwägung gezogen wird.

Salmeterol/Fluticasonpropionat COPD – klinische Prüfungen

TORCH war eine 3-jährige Studie zur Beurteilung der Wirkung einer Behandlung mit Salmeterol/FP 50/500 Mikrogramm zweimal täglich, Salmeterol 50 Mikrogramm zweimal täglich, Fluticasonpropionat 500 Mikrogramm zweimal täglich oder Placebo auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit COPD. COPD-Patienten mit einem FEV₁-Ausgangswert < 60% des Normwertes (vor Bronchodilatatorgabe) wurden randomisiert und einer doppelblinden Studienmedikation zugewiesen. Die Patienten durften während der Studie ihre übliche COPD-Therapie fortsetzen, mit Ausnahme anderer inhalativer Kortikosteroide, langwirksamer Bronchodilatatoren und einer Langzeitbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden. Nach 3 Jahren wurde für alle Patienten unabhängig davon, ob sie die Studienmedikation abgesetzt hatten, der Überlebensstatus bestimmt. Der primäre Endpunkt war die Abnahme der Gesamtmortalität nach 3 Jahren für Salmeterol/FP vs. Placebo.

1. 1. Nicht signifikanter p-Wert nach Berücksichtigung von 2 Interimsanalysen zum Vergleich der primären Wirksamkeitsvariable aus einer nach Raucherstatus stratifizierten Log-Rang-Analyse

Mit Salmeterol/FP behandelte Patienten zeigten im Verlauf von 3 Jahren einen Trend zu verbesserten Überlebensraten im Vergleich zur Placebo-Gruppe, ohne jedoch das statistische Signifikanzniveau von p ≤ 0,05 zu erreichen.

Der Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 3 Jahren an COPD-bedingten Ursachen verstarben, betrug 6,0% unter Placebo, 6,1% unter Salmeterol, 6,9% unter Fluticasonpropionat und 4,7% unter Salmeterol/FP.

Die mittlere Anzahl mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen wurde unter der Behandlung mit Salmeterol/FP im Vergleich zur Behandlung mit Salmeterol, Fluticasonpropionat oder Placebo signifikant reduziert (mittlere Rate in der Salmeterol/FP-Gruppe 0,85 im Vergleich zu 0,97 in der Salmeterol-Gruppe, 0,93 in der Fluticasonpropionat-Gruppe und 1,13 in der Placebogruppe). Dies entspricht einer Reduktion der Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen von 25% (95% CI: 19-31%; p < 0,001) im Vergleich zu Placebo, von 12% im Vergleich zu Salmeterol (95% CI: 5-19%, p = 0,002) und von 9% im Vergleich zu Fluticasonpropionat (95% CI: 1-16%, p = 0,024). Salmeterol und Fluticasonpropionat reduzierten die Exazerbationsraten im Vergleich zu Placebo signifikant um 15% (95% CI: 7- 22%, p < 0,001) bzw. um 18% (95% CI: 11-24%, p < 0,001).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen mit dem St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), verbesserte sich im Vergleich zu Placebo unter allen aktiven Behandlungen. Die durchschnittliche Verbesserung über 3 Jahre betrug für Salmeterol/FP im Vergleich zu Placebo -3,1 Einheiten (95% CI: -4,1 bis -2,1; p < 0,001), im Vergleich zu Salmeterol -2,2 Einheiten (p < 0,001) und im Vergleich zu FP -1,2 Einheiten (p = 0,017). Eine Abnahme um 4 Einheiten wurde als klinisch relevant bewertet.

Die geschätzte 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit einer als Nebenwirkung angegebenen Pneumonie betrug 12,3% unter Placebo, 13,3% unter Salmeterol, 18,3% unter Fluticasonpropionat und 19,6% unter Salmeterol/FP (Hazard Ratio für Salmeterol/FP vs. Placebo: 1,64, 95% CI: 1,33-2,01, p < 0,001). Ein Anstieg pneumoniebedingter Todesfälle wurde nicht beobachtet; die Zahl der Todesfälle unter der Behandlung, die primär als pneumoniebedingt gewertet wurden, betrug 7 unter Placebo, 9 unter Salmeterol, 13 unter Fluticasonpropionat und 8 unter Salmeterol/FP. Es bestand kein signifikanter Unterschied bezüglich der Wahrscheinlichkeit von Knochenfrakturen (5,1% unter Placebo, 5,1% unter Salmeterol, 5,4% unter Fluticasonpropionat und 6,3% unter Salmeterol/FP; Hazard Ratio für Salmeterol/FP vs. Placebo: 1,22, 95% CI: 0,87-1,72, p = 0,248).

Placebokontrollierte klinische Studien über 6 und 12 Monate zeigten, dass die regelmäßige Anwendung von Salmeterol/FP 50/500 Mikrogramm die Lungenfunktion verbessert und die Atemnot sowie die Anwendung einer Bedarfsmedikation reduziert.

Die Studien SCO40043 und SCO100250 waren randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudien mit identischem Design zum Vergleich der Wirkung von Salmeterol/FP 50/250 Mikrogramm zweimal täglich (eine in der Europäischen Union nicht zur Behandlung der COPD zugelassene Dosis) mit der von Salmeterol 50 Mikrogramm zweimal täglich auf die Jahresrate mittelschwerer/schwerer Exazerbationen bei COPD-Patienten mit einem FEV₁-Wert unter 50% des Normwertes und Exazerbationen in der Vorgeschichte. Mittelschwere/schwere Exazerbationen waren definiert als Symptomverschlechterung, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika oder eine stationäre Behandlung erforderte.

Die Studien hatten eine 4-wöchige Run-in-Phase, in der alle Patienten eine unverblindete Behandlung mit Salmeterol/FP 50/250 erhielten, um die Pharmakotherapie der COPD zu standardisieren und die Erkrankung vor der Randomisierung zur verblindeten Gabe der Studienmedikation über 52 Wochen zu stabilisieren. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und einer Behandlung mit Salmeterol/FP 50/250 (ITT-Gesamtpopulation n = 776) oder Salmeterol (ITT-Gesamtpopulation n = 778) zugewiesen. Vor der Run-in-Phase setzten die Patienten ihre bisherige COPD-Medikation mit Ausnahme kurzwirksamer Bronchodilatatoren ab. Die gleichzeitige Anwendung von inhalierten langwirksamen Bronchodilatatoren (β₂-Agonisten und Anticholinergika), von Ipratropium/Salbutamol-Kombinationspräparaten, von oralen β₂-Agonisten und von Theophyllin war während der Behandlungsphase nicht erlaubt. Orale Kortikosteroide und Antibiotika zur Akutbehandlung von COPD-Exazerbationen waren unter Beachtung spezifischer Richtlinien für die Anwendung erlaubt. Während der Studien wendeten die Patienten Salbutamol als Bedarfsmedikation an.

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit Salmeterol/FP 50/250 zu einer signifikant niedrigeren Rate mittelschwerer/schwerer COPD-Exazerbationen pro Jahr führte als die Behandlung mit Salmeterol (SCO40043: 1,06 bzw. 1,53 pro Patient pro Jahr, relatives Risiko 0,70, 95% CI: 0,58-0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 bzw. 1,59 pro Patient pro Jahr, relatives Risiko 0,70, 95% CI: 0,58-0,83, p < 0,001). Die Ergebnisse für die sekundären Wirksamkeitsparameter (Zeit bis zur ersten mittelschweren/schweren Exazerbation, Exazerbationsrate mit Notwendigkeit einer oralen Kortikosteroidtherapie pro Jahr und FEV₁ vor der Inhalation am Morgen) fielen signifikant zugunsten von Salmeterol/FP 50/250 Mikrogramm zweimal täglich versus Salmeterol aus. Die Nebenwirkungsprofile waren mit Ausnahme der höheren Inzidenz von Pneumonien und bekannten lokalen Nebenwirkungen (Candidiasis und Dysphonie) in der mit Salmeterol/FP 50/250 Mikrogramm zweimal täglich behandelten Gruppe ähnlich wie in der Salmeterol-Gruppe. Pneumoniebedingte Nebenwirkungen wurden bei 55 (7%) Patienten in der mit Salmeterol/FP 50/250 Mikrogramm zweimal täglich behandelten Gruppe und bei 25 (3%) Patienten in der Salmeterol-Gruppe angegeben. Die erhöhte Inzidenz der unter Salmeterol/FP 50/250 Mikrogramm zweimal täglich gemeldeten Pneumonien war von ähnlicher Größenordnung wie die Inzidenz, die nach Behandlung mit Salmeterol/FP 50/500 Mikrogramm zweimal täglich in der TORCH-Studie angegeben wurde.

Asthma

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

Das Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) war eine 28-wöchige US-Studie, welche die Sicherheit von Salmeterol im Vergleich zu Placebo, zusätzlich zur üblichen Asthmatherapie bei erwachsenen und jugendlichen Personen, evaluierte. Obwohl beim primären Endpunkt die zusammengefasste Anzahl an atemwegsbezogenen Todesfällen und atemwegsbezogenen lebensbedrohlichen Erfahrungen keine signifikanten Unterschiede ergab, zeigte die Studie einen signifikanten Anstieg der atemwegsbezogenen Todesfälle bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 Todesfälle von 13.176 mit Salmeterol behandelten Patienten im Vergleich zu 3 Todesfällen von 13.179 Patienten unter Placebo). Die Studie war nicht dafür konzipiert, den Einfluss der Verwendung von gleichzeitig inhalierten Kortikosteroiden zu evaluieren, und nur 47% der Probanden berichteten über die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zu Beginn der Studie.

Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/FP verglichen mit Fluticasonpropionat bei Asthma Es wurden zwei multizentrische Studien über 26 Wochen durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/FP versus Fluticasonpropionat alleine zu vergleichen, eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen (AUSTRI Studie), die andere bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren (VESTRI Studie). In beiden Studien hatten die aufgenommenen Patienten mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma mit einem daraus resultierenden Krankenhausaufenthalt oder Asthma-Exazerbation im letzten Jahr. Das primäre Ziel der beiden Studien war zu untersuchen, ob die Zugabe von langwirksamen β₂-Agonisten (LABA) zur ICS-Therapie (Salmeterol/FP) der ICS-Therapie (nur Fluticasonpropionat) alleine im Vergleich unterlegen war in Bezug auf das Risiko von ernsthaften Asthma-bedingten Vorfällen (Asthma-bedingter Krankenhausaufenthalt, endotracheale Intubation, Tod). Das sekundäre Wirksamkeitsziel dieser Studien war zu evaluieren, ob ICS/LABA (Salmeterol/FP) der alleinigen ICS-Therapie (Fluticasonpropionat) überlegen war in Bezug auf schwere Asthma-Exazerbation (definiert als Verschlechterung von Asthma, das den Gebrauch von systemischen Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage nötig macht, oder ein Krankenhausaufenthalt bzw. das Aufsuchen einer Notfallambulanz wegen Asthma, wobei systemische Kortikosteroide benötigt wurden).

In Summe wurden 11.679 bzw. 6.208 Patienten randomisiert und erhielten eine Therapie im Rahmen der AUSTRI bzw. VESTRI Studie. Bezüglich dem primären Sicherheitsendpunkt wurde bei beiden Studien keine Unterlegenheit beobachtet (siehe nachfolgende Tabelle).

Schwerwiegende Asthma-bedingte Vorfälle in der 26-wöchigen AUSTRI bzw. VESTRI Studie

^a. Wenn der resultierende obere 95% CI-Wert für das relative Risiko kleiner als 2,0 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.

^b. Wenn der resultierende obere 95% CI-Wert für das relative Risiko kleiner als 2,675 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.

Bezüglich dem sekundären Wirksamkeitsendpunkt wurde in beiden Studien eine Reduktion der Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation bei Salmeterol/FP verglichen mit Fluticasonpropionat alleine beobachtet, statistische Signifikanz wurde jedoch nur in der AUSTRI Studie erreicht.

Fluticasonpropionat-haltige Medikationen bei Asthma während der Schwangerschaft Es wurde eine retrospektive epidemiologische Beobachtungsstudie durchgeführt, bei der elektronische Patientenakten aus UK herangezogen wurden, um das Risiko von MCMs nach Exposition von inhaliertem Fluticasonpropionat alleine als auch Salmeterol/FP im Vergleich zu nicht Fluticasonpropionat-haltigen ICS im ersten Trimester zu evaluieren. Es wurde kein Placebo als Vergleich in der Studie angewendet.

In der Asthmagruppe mit 5.362 ICS-Expositionen im ersten Trimester der Schwangerschaft wurden 131 MCMs gefunden; bei 1.612 (30%) Fluticasonpropionat oder Salmeterol/FP exponierten wurden 42 MCMs diagnostiziert. Die adjustierte Odds Ratio für MCMs, die nach 1 Jahr diagnostiziert wurde, war 1,1 (95% CI: 0,5-2,3) für Fluticasonpropionat-exponierte versus nicht-Fluticasonpropionat ICS-exponierte Frauen mit mittelschwerem Asthma und 1,2 (95% CI: 0,7-2,0) für Frauen mit fortgeschrittenem bis schwerem Asthma. Es wurde kein Unterschied im Risiko für MCMs nach Exposition von Fluticasonpropionat vs. Salmeterol/FP im ersten Trimester beobachtet. Das absolute Risiko von MCM quer durch alle Asthma-Schweregrade reichte von 2,0 bis 2,9 pro 100 Fluticasonpropionat-exponierten Schwangerschaften, was vergleichbar ist mit Ergebnissen einer Studie aus der General Practice Research Database mit 15.840 Schwangerschaften, die unabhängig von Asthma therapiert wurden (2,8 MCM Fälle pro 100 Schwangerschaften).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der Beurteilung der Pharmakokinetik kann jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.

Salmeterol

Da Salmeterol lokal in der Lunge wirkt, geben die Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die Pharmakokinetik von Salmeterol liegen außerdem nur begrenzte Daten vor, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosen nur geringe Plasmakonzentrationen (ca. 200 pg/ml oder weniger) erreicht werden, die mit den verfügbaren Messmethoden technisch schwer zu bestimmen sind.

Fluticasonpropionat

Die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Fluticasonpropionat nach Einzelgabe an gesunde Probanden liegt im Bereich von etwa 5-11% der angegebenen Dosis, abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät. Bei Patienten mit Asthma oder COPD wurde eine geringere systemische Exposition gegenüber inhaliertem Fluticasonpropionat beobachtet. Die systemische Resorption erfolgt hauptsächlich über die Lungen und verläuft anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des vorsystemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, so dass sich eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1% ergibt. Mit Erhöhung der inhalierten Dosis kommt es zu einem linearen Anstieg der systemischen Exposition.

Die Verteilung von Fluticasonpropionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1.150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 91%.

Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem systemischen Blutkreislauf entfernt. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäure-Metaboliten. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden auch in den Fäzes gefunden.

Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5% werden hauptsächlich in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unverändertem Wirkstoff in die Fäzes ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die Daten von 9 kontrollierten klinischen Studien mit verschiedenen Inhalationsgeräten (Inhalator, Druckgasinhalation) verwendete und die 350 Patienten mit Asthma im Alter von 4 bis 77 Jahren (174 Patienten im Alter von 4 bis 11 Jahren) inkludierte, wurde eine höhere systemische Exposition mit Fluticasonpropionat in Folge der Behandlung mit Salmeterol/FP (50 Mikrogramm/100 Mikrogramm Inhalator) im Vergleich mit Fluticasonpropionat (100 Mikrogramm Inhalator) festgestellt.

Geometrischer Mittelwert [90% CI] für den Vergleich Salmeterol/FP vs. Fluticasonpropionat Inhalator bei Populationen von Kindern und Jugendlichen/Erwachsenen

Die Wirkung einer Behandlung über einen Zeitraum von 21 Tagen mit Salmeterol/FP (25 Mikrogramm/50 Mikrogramm Druckgasinhalation) (2 Inhalationen zweimal täglich mit oder ohne Inhalationshilfe) oder Salmeterol/FP (50 Mikrogramm/100 Mikrogramm Inhalator) (1 Inhalation zweimal täglich) wurde bei 31 Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit leichtem Asthma bronchiale beurteilt. Die systemische Exposition von Salmeterol war für Salmeterol/FP Druckgasinhalation, Salmeterol/FP Druckgasinhalation mit Inhalationshilfe und Salmeterol/FP Inhalator vergleichbar (126 pg.h/ml [95% CI: 70, 225], 103 pg.h/ml [95% CI: 54, 200], beziehungsweise 110 pg.h/ml [95% CI: 55, 219]).

Die systemische Exposition von Fluticasonpropionat war für Salmeterol/FP Druckgasinhalation mit Inhalationshilfe (107 pg.h/ml [95% CI: 45,7, 252,2]) und Salmeterol/FP Inhalator vergleichbar (138 pg.h/ml [95% CI: 69,3, 273,2]), jedoch geringer für Salmeterol/FP Druckgasinhalation (24 pg.h/ml [95% CI: 9,6, 60,2]).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung am Menschen, die sich aus tierexperimentellen Untersuchungen mit separat verabreichtem Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat ableiten lassen, waren verstärkte pharmakologische Wirkungen.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien zeigte sich, dass Glukokortikosteroide Fehlbildungen hervorrufen können (Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen). Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht relevant zu sein. Tierexperimentelle Untersuchungen mit Salmeterolxinafoat ergaben nur bei hoher Exposition Hinweise auf eine embryofetale Toxizität. Bei Ratten wurde bei gleichzeitiger Anwendung in Dosierungen, die mit bekannten glukokortikosteroidinduzierten Anomalien verbunden sind, eine Zunahme von Transpositionen der Nabelschnurarterie (Arteria umbilicaris) sowie einer unvollständigen Ossifikation des Os occipitale beobachtet. Weder Salmeterolxinafoat noch Fluticasonpropionat zeigten irgendein Potenzial für genetische Toxizität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat (enthält Milchproteine)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Öffnen des Folienbeutels innerhalb von 2 Monaten verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Nach Öffnen des Folienbeutels Inhalator unter 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Salmeterol/Fluticason G.L. ist ein rubinrot-weißer Einweg-Inhalator aus Kunststoff der einen Blisterstreifen mit 60 Blistern beinhaltet. Die Blister bestehen aus einer Formfolie (OPA/ALU/PVC) und einer Abdeckfolie (Papier/PET/ALU/HSL).

Der Inhalator ist in einem beschichteten Aluminiumfolienbeutel (PET/PE/Alufolie/PE) verpackt.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anwendung des Inhalators

1. 1.

   Den Inhalator in einer Hand halten und den Daumen der anderen Hand auf den

   Daumengriff legen. Mit dem Daumen den Daumengriff so weit wie möglich von sich wegdrücken bis ein Klicken zu hören ist. Damit wird ein kleines Lock im Mundstück geöffnet.

2. 2. Den Inhalator mit dem Mundstück zu sich selbst gerichtet halten. Den Hebel so weit wie möglich vom Mundstück wegschieben, bis ein Klicken zu hören ist. Dadurch wird eine Dosis des Arzneimittels im Mundstück freigesetzt.
3. 3.

   Jedes Mal, wenn der Hebel zurückgeschoben wird, öffnet sich im Inneren ein Blister und das Pulver wird zum Inhalieren freigesetzt. Patienten sollen nicht mit dem Hebel spielen, da ansonsten Blister geöffnet werden und Arzneimittel verschwendet wird. 4. Vor der Inhalation den Inhalator vom Mund weghalten und so tief wie möglich ausatmen.

   Nicht in das Mundstück hineinatmen.

4. 5. Das Mundstück auf die Lippen setzen und gleichmäßig und tief durch den Inhalator einatmen. Nicht durch die Nase einatmen.
5. 6. Den Inhalator vom Mund wegnehmen und den Atem für 10 Sekunden bzw. so lange wie möglich anhalten.
6. 7. Langsam ausatmen.
7. 8. Nach der Anwendung den Mund mit Wasser spülen und das Wasser ausspucken. Dies hilft gegen Soor und Heiserkeit.
8. 9.

   Zum Schließen des Inhalators, den Daumengriff so weit wie möglich zu sich herschieben.

   Es ist sicherzustellen, dass ein Klicken zu hören ist. Der Hebel geht in die Ausgansstellung zurück und ist zurückgestellt.

9. 10. Der Inhalator kann jetzt erneut verwendet werden.

Das Zählwerk auf der Oberseite des Inhalators zeigt die Zahl der noch verbleibenden Einzeldosen an. Es wird bis auf 0 zurückgezählt. Die Zahlen 5 bis 0 erscheinen in Rot, um den Patienten zu warnen, dass nur mehr wenige Einzeldosen vorhanden sind. Sobald das Zählwerk 0 anzeigt, ist der Inhalator leer.

Reinigung des Inhalators

Um das Mündstück von Salmeterol/Fluticason G.L. zu reinigen, soll dieses mit einem trockenen Tuch abgewischt werden.

Der Inhalator setzt ein Pulver frei, welches in die Lunge inhaliert wird. Ein Zählwerk am Inhalator zeigt die Zahl der noch verbleibenden Einzeldosen an. Ausführliche Bedienungshinweise sind der Gebrauchsinformation zu entnehmen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Salmeterol/Fluticason G.L. 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm, Z.Nr.: 141648 Salmeterol/Fluticason G.L. 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm, Z.Nr.: 141649

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. April 2023

10. STAND DER INFORMATION

November 2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.