Rosuvastatin/Ezetimib HCS 5 mg/10 mg Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rosuvastatin/Ezetimib HCS 5 mg/10 mg Filmtabletten

Rosuvastatin/Ezetimib HCS 10 mg/10 mg Filmtabletten

Rosuvastatin/Ezetimib HCS 20 mg/10 mg Filmtabletten

Rosuvastatin/Ezetimib HCS 40 mg/10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

5 mg/10 mg: Jede Filmtablette enthält 5 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Calcium) und 10 mg Ezetimib.

10 mg/10 mg: Jede Filmtablette enthält 10 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Calcium) und 10 mg Ezetimib.

20 mg/10 mg: Jede Filmtablette enthält 20 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Calcium) und 10 mg Ezetimib.

40 mg/10 mg: Jede Filmtablette enthält 40 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Calcium) und 10 mg Ezetimib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 5 mg/10 mg Filmtablette enthält 62,86 mg Lactose.

Jede 10 mg/10 mg Filmtablette enthält 62,85 mg Lactose.

Jede 20 mg/10 mg Filmtablette enthält 62,85 mg Lactose.

Jede 40 mg/10 mg Filmtablette enthält 62,84 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

5 mg/10 mg: Weiße bis gebrochen weiße, runde, beidseitig leicht gewölbte Filmtablette mit der Prägung R1 auf einer Seite der Filmtablette. Der Durchmesser beträgt ungefähr 10 mm.

10 mg/10 mg: Blassbräunlich-gelbe bis blassbraun-gelbe, runde, beidseitig leicht gewölbte Filmtablette mit der Prägung R2 auf einer Seite der Filmtablette. Der Durchmesser beträgt ungefähr 10 mm.

20 mg/10 mg: Blassrosa, runde, beidseitig leicht gewölbte Filmtablette mit der Prägung R4 auf einer Seite der Filmtablette. Der Durchmesser beträgt ungefähr 10 mm.

40 mg/10 mg: Blassgräulich-violette bis blassgrau-violette, runde, leicht gewölbte Filmtablette mit der Prägung R5 auf einer Seite der Filmtablette. Der Durchmesser beträgt ungefähr 10 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Primäre Hypercholesterinämie/ Homozygote familiäre Hypercholesterinämie Rosuvastatin/Ezetimib HCS ist als Substitutionstherapie in Ergänzung zu Diät oder anderen nicht-pharmakologischen Maßnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder homozygoter familiärer Hypercholesterinämie angezeigt, die mit den Einzelsubstanzen, die gleichzeitig in derselben Dosismenge wie in der festen Dosiskombination, jedoch als separate Produkte verabreicht werden, ausreichend kontrolliert sind.

Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen

Rosuvastatin/Ezetimib HCS wird angewendet, um das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse als Substitutionstherapie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und einer Vorgeschichte mit akutem Koronarsyndroms (ACS) zu senken, die mit den gleichzeitig verabreichten Einzelsubstanzen in der gleichen Dosierung wie in der festen Dosiskombination, jedoch als separate Produkte, ausreichend kontrolliert werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor Beginn der Behandlung muss der Patient eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten und diese Diät während der Behandlung fortsetzen.

Die empfohlene Dosis von Rosuvastatin/Ezetimib HCS ist eine Filmtablette pro Tag.

Vor der Umstellung auf Rosuvastatin/Ezetimib HCS müssen die Patienten auf stabile Dosen der einzelnen Monokomponenten, die zur gleichen Zeit eingenommen werden, eingestellt werden. Die Dosis von Rosuvastatin/Ezetimib HCS hat den Dosen der einzelnen Wirkstoffe der Kombination zum Zeitpunkt der Umstellung zu entsprechen.

Rosuvastatin/Ezetimib HCS ist nicht für die Ersttherapie geeignet. Ein Behandlungsbeginn oder eine Dosisanpassung darf, falls erforderlich, nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden, und nachdem die entsprechenden Dosen eingestellt wurden, kann auf die feste Dosiskombination der entsprechenden Stärke umgestellt werden.

Begleittherapie mit Gallensäurebindern

Rosuvastatin/Ezetimib HCS ist entweder ≥ 2 Stunden vor oder ≥ 4 Stunden nach Verabreichung eines Gallensäurebinders einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Anwendung bei älteren Patienten

Eine Anfangsdosis von 5 mg Rosuvastatin wird für Patienten > 70 Jahre empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es ist keine weitere Dosisanpassung bezogen auf das Alter erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Creatinin Clearance < 60 ml/min) ist 5 mg Rosuvastatin. Die 40 mg/10 mg Stärke ist bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung kontraindiziert. Die Anwendung von Rosuvastatin/Ezetimib HCS ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung für alle Stärken kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Scores von 5 bis 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Behandlung mit Rosuvastatin/Ezetimib HCS ist bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Scores von 7 bis 9) oder schwerer (Child-Pugh-Scores > 9) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.).

Rosuvastatin/Ezetimib HCS ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Ethnische Unterschiede

Erhöhte systemische Exposition von Rosuvastatin wurde bei asiatischen Patienten beobachtet (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit asiatischer Abstammung ist 5 mg Rosuvastatin. Die 40 mg/10 mg Filmtabletten sind bei diesen Patienten kontraindiziert.

Genetische Polymorphismen

Es wurde gezeigt, dass die Genotypen SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC und ABCG2 (BCRP) c.421AA mit einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition assoziiert sind. Für Patienten, bei denen der Genotyp c.521CC oder c.421AA bekannt ist, wird die Hälfte der üblicherweise empfohlenen Dosis und eine maximale Tagesdosis von 20 mg Rosuvastatin empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Dosierung bei Patienten mit Prädisposition für Myopathie

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie ist 5 mg Rosuvastatin (siehe Abschnitt 4.4). Die 40 mg/10 mg Filmtabletten sind bei einigen dieser Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Begleittherapie

Rosuvastatin ist ein Substrat verschiedener Transporterproteine (z.B. OATP1B1 und BCRP). Das Risiko einer Myopathie (inklusive Rhabdomyolyse) erhöht sich, wenn Rosuvastatin zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, welche aufgrund einer Interaktion mit diesen Transporterproteinen zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Rosuvastatin führen (z.B. Ciclosporin, Ticagrelor und bestimmte Protease-Hemmer, wie die Kombinationen von Ritonavir und Atazanavir, Lopinavir und/oder Tipranavir; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn möglich, sind andere Arzneimittel in Betracht zu ziehen und falls notwendig eine temporäre Unterbrechung der Therapie mit Rosuvastatin. In Situationen in welchen eine Begleittherapie dieser Arzneimittel mit Rosuvastatin unvermeidbar ist, muss eine Nutzen-Risiko-Abschätzung, sowie eine Anpassung der Rosuvastatin-Dosierung erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rosuvastatin/Ezetimib HCS bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Daher wird die Anwendung von Rosuvastatin/Ezetimib HCS bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Rosuvastatin/Ezetimib HCS Filmtabletten sind einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit mit oder ohne Nahrung einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Rosuvastatin/Ezetimib HCS ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschließlich einer ungeklärten andauernden

  Erhöhung der Serum-Transaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serum- Transaminasekonzentration auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs (ULN).

• bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinine Clearance < 30 ml/min). - bei Patienten mit Myopathie.
• bei Patienten die gleichzeitig eine Kombination von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhalten (siehe Abschnitt 4.5).
• bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten.
• während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten kontrazeptiven Maßnahmen anwenden.

Rosuvastatin/Ezetimib HCS 40 mg/10 mg Filmtabletten sind bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie/Rhabdomyolyse kontraindiziert. Solche Faktoren beinhalten:

• mäßige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)
• Hypothyreose
• persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen - bereits in der Anamnese mit einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer oder einem Fibrat aufgetretene muskuläre Toxizität
• Alkoholmissbrauch
• Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin auftreten können - Patienten asiatischer Abstammung

• gleichzeitige Anwendung von Fibraten

  (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wirkungen auf die Nieren

Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit höheren Dosen Rosuvastatin, insbesondere 40 mg, behandelt wurden beobachtet, die in den meisten Fällen vorübergehend oder intermittierend war. Proteinurie hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Die Meldungshäufigkeit für schwerwiegende renale Nebenwirkungen ist in der Anwendung nach Markteinführung bei der 40 mg-Dosis höher. Eine Bewertung der Nierenfunktion während der routinemäßigen Kontrollen bei Patienten, die mit einer Dosis von 40 mg behandelt werden, muss in Betracht gezogen werden

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur

Bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse, bei allen Dosen und besonders bei Dosen > 20 mg berichtet.

Nach Markteinführung von Ezetimib wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Über eine Rhabdomyolyse wurde jedoch auch sehr selten während einer Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Gabe von Ezetimib zusätzlich zu Arzneimitteln berichtet, von denen ein Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse bekannt ist. Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Diagnose einer Myopathie durch Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) > 10 x ULN (oberer Normwert) sind Ezetimib, jegliche Statine und alle anderen Arzneimittel bei denen ein Rhabdomyolyserisiko besteht, die der Patient gleichzeitig einnimmt, sofort abzusetzen. Alle Patienten, die mit einer Rosuvastatin/Ezetimib HCS Therapie beginnen, sind darüber zu informieren, dass sie unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder –schwäche umgehend mitteilen müssen (siehe Abschnitt 4.8).

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Rosuvastatin Ezetimib HCS sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.

Messung der Creatinkinase

Creatinkinase (CK) darf nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen gemessen werden oder wenn andere plausible Gründe für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation des Ergebnisses verfälschen können. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), muss innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine Messung zur Bestätigung der Ergebnisse durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK- Ausgangswerte > 5x ULN bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Vor der Behandlung

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer auch ist Rosuvastatin/Ezetimib HCS nur mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie/Rhabdomyolyse zu verschreiben. Solche Faktoren beinhalten:

• Nierenfunktionsstörung
• Hypothyreose
• erbliche Muskelstörungen in der persönlichen oder familiären Anamnese - bereits in der Anamnese mit einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer oder einem Fibrat aufgetretene muskuläre Toxizität
• Alkoholmissbrauch
• Alter > 70 Jahre

• Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können (siehe Abschnitte 4.2,

  4.3 und 5.2)

• gleichzeitige Anwendung von Fibraten.

Bei solchen Patienten muss das Risiko einer Behandlung in Relation zu dem möglichen Nutzen in Betracht gezogen werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant über den Normalwerten (> 5x ULN) liegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Patienten müssen angewiesen werden, unerklärlichen Muskelschmerz, Schwäche oder Krämpfe unverzüglich zu melden, insbesondere, wenn sie mit Unwohlsein oder Fieber verbunden sind. Die CK-Spiegel müssen bei diesen Patienten gemessen werden. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn die CK-Spiegel deutlich erhöht (> 5x ULN) oder wenn die muskulären Symptome schwer sind und täglich Beschwerden verursachen (selbst, wenn die CK-Werte ≤ 5 x ULN sind). Wenn die Symptome nachlassen und die CK-Werte auf Normalwerte zurückgehen, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Rosuvastatin/Ezetimib HCS oder einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in kleinster Dosis unter engmaschiger Kontrolle in Betracht gezogen werden. Eine routinemäßige Kontrolle der CK-Werte bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich.

Es gab sehr selten Berichte von einer immunvermittelten, nekrotisierenden Myopathie (IMNM) während der Behandlung oder nach Absetzen von Statinen, inklusive Rosuvastatin. IMNM ist klinisch charakterisiert durch eine proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum Kreatin-Kinase Werte, welche auch nach Absetzen der Statin-Behandlung anhalten.

In klinischen Studien zeigte die Behandlung mit Rosuvastatin und einer Zusatztherapie an einer geringen Zahl von Patienten keine Hinweise auf eine verstärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Es wurde jedoch eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschließlich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nicotinsäure, Antimycotika vom Azol-Typ, Protease-Hemmern und Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Rosuvastatin/Ezetimib HCS und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von Rosuvastatin/Ezetimib HCS und Fibraten muss sorgfältig gegen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Die 40 mg Dosis von Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8).

Rosuvastatin/Ezetimib HCS darf nicht bei Patienten mit akuten schweren Erkrankungen, die auf eine Myopathie hinweisen, oder für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig machen (z.B. Sepsis, Hypotonie, größere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle) angewendet werden.

Fusidinsäure

Rosuvastatin/Ezetimib HCS darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure oder innerhalb von sieben Tagen nach Abbruch der Behandlung mit Fusidinsäure gegeben werden. Wird die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als notwendig erachtet, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Es gab Berichte über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Dem Patienten ist anzuraten, sich umgehend medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie irgendwelche Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmefällen, in denen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, darf eine gemeinsame Gabe von Rosuvastatin/Ezetimib HCS Filmtabletten und Fusidinsäure nur im Einzelfall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Wirkungen auf die Leber

So wie andere Arzneimittel mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern muss Rosuvastatin/Ezetimib HCS bei Patienten mit

übermäßigem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.

Es wird empfohlen, vor und drei Monate nach Behandlungsbeginn Leberfunktionstests durchzuführen. Rosuvastatin/Ezetimib HCS muss abgesetzt oder die Dosis reduziert werden, wenn die Serum-Transaminasenkonzentration höher als auf das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs ansteigt. Die Meldungshäufigkeit von schwerwiegenden hepatischen Ereignissen (hauptsächlich erhöhte Lebertransaminasen) ist in der Anwendung nach Markteinführung bei einer Dosis von 40 mg höher.

Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, muss die zugrundeliegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Rosuvastatin/Ezetimib HCS begonnen wird.

In kontrollierten Studien wurden bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin erhielten, in der Folge Erhöhungen der Transaminasenspiegel (≥ 3-facher oberer Grenzwert des Normbereichs [ULN]) beobachtet. Zu Beginn der Therapie mit Rosuvastatin/Ezetimib HCS sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ethnische Unterschiede

Pharmakokinetische Studien zu Rosuvastatin zeigen eine erhöhte Exposition bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Protease-Hemmer

Bei Patienten zeigte sich bei einer gleichzeitigen Einnahme von Rosuvastatin mit verschiedenen Protease-Hemmern in Kombination mit Ritonavir eine erhöhte systemische Exposition von Rosuvastatin. Hierbei müssen sowohl der Nutzen durch den lipidsenkenden Effekt von Rosuvastatin bei HIV-Patienten unter Therapie mit Protease-Hemmern, als auch das Potential für erhöhte Rosuvastatin Plasmakonzentration während des Startes und der Titrationsphase einer Rosuvastatin-Therapie, bei Patienten unter einer laufenden Behandlung mit Protease-Hemmern, sorgfältig abgewogen werden. Die gleichzeitige Einnahme mit bestimmten Protease-Hemmern wird nicht empfohlen, außer die Dosierung von Rosuvastatin wird entsprechend angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Interstitielle Lungenerkrankung

In Ausnahmefällen wurde vom Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung bei einigen Statinen, vor allem im Zuge einer Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8), berichtet. Erkennbare Anzeichen können Dyspnoe, trockener Husten und eine allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustandes (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber) beinhalten. Wenn der Verdacht besteht, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, muss die Behandlung mit dem Statin beendet werden.

Diabetes Mellitus

Es liegen einige Hinweise vor, dass die Substanzklasse der Statine den Blutzucker anheben und bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes besitzen, eine Hyperglykämie verursachen kann, die einer Diabetesbehandlung bedarf. Dieses Risiko wird durch die Senkung des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und ist daher kein Grund die Statintherapie zu beenden. Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) müssen gemäß den nationalen Leitlinien sowohl klinisch als auch biochemisch überwacht werden.

In der JUPITER Studie war die gemeldete Gesamthäufigkeit von Diabetes mellitus 2.8 % unter Rosuvastatin und 2.3 % unter Placebo, meist bei Patienten mit einem Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l.

Fibrate

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gemeinsamen Verabreichung von Ezetimib mit Fibraten wurde nicht nachgewiesen. Besteht bei Patienten, die Rosuvastatin/Ezetimib HCS mit einem Fenofibrat einnehmen, der Verdacht auf eine Cholelithiasis, sind Untersuchungen der Gallenblase erforderlich und die Therapie muss abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Antikoagulantien

Wird Rosuvastatin/Ezetimib HCS zusätzlich zu Warfarin, einem anderen Antikoagulans vom Cumarin-Typ, oder Fluindion verabreicht, muss die International Normalized Ratio (INR) entsprechend überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen

Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Rosuvastatin wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, berichtet. Zum Zeitpunkt der Verordnung sollen Patienten über die Anzeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktion hindeuten, soll Rosuvastatin/Ezetimib HCS sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient unter der Anwendung von Rosuvastatin/Ezetimib HCS eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit Rosuvastatin/Ezetimib HCS bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Lactose

Rosuvastatin/Ezetimib HCS Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen:

Ciclosporin: Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin/Ezetimib HCS mit Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin und Ciclosporin waren die Rosuvastatin AUC Werte im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten (siehe Tabelle 1). Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Ciclosporin - Plasmakonzentration.

In einer Studie an acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf Ciclosporin eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib um das 3,4-fache vergrößert (Bereich von 2,3- bis 7,9-fache Vergrößerung) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17), die Ezetimib allein erhielt. In einer anderen Studie zeigte ein Patient nach einer Nierentransplantation und schwerer Nierenfunktionsstörung, der zahlreiche Arzneimittel einschließlich Ciclosporin erhielt, eine um das 12-fache höhere Ezetimib-Exposition im Vergleich zu den Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Gabe von 20 mg Ezetimib über 8 Tage und einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin am Tag 7 zu einer durchschnittlichen Erhöhung der AUC von Ciclosporin um 15 % (Bereich von 10 %iger Reduktion bis 51 %iger Erhöhung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie zur Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition nach einer Nierentransplantation wurde nicht durchgeführt.

Nicht empfohlene Kombinationen:

Protease-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Protease-Hemmern kann die systemische Exposition von Rosuvastatin erheblich verstärken (siehe Tabelle 1), obgleich der exakte Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt ist. In einer pharmakokinetischen Studie war zum Beispiel bei gesunden Probanden die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt von zwei Protease-Hemmern (300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir) mit einem dreifachen und siebenfachen Anstieg der Rosuvastatin AUC bzw. von C_max verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einigen Protease-Hemmer-Kombinationen kann nach einer aufgrund des zu erwartenden Anstiegs der Rosuvastatin Exposition vorgenommenen Anpassung der Rosuvastatin-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).

Ticagrelor: Ticagrelor hemmt den Transporter BCRP und bewirkt eine 2,6-fache Erhöhung der Rosuvastatin-AUC, was zu einem erhöhten Risiko für Myopathie führen kann. Es sollte abgewogen werden, ob die Vorteile der Prävention schwerwiegender kardiovaskulärer Nebenwirkungen durch die Anwendung von Rosuvastatin die Risiken einer erhöhten Rosuvastatin-Plasmakonzentration überwiegen.

Transporterprotein-Hemmer: Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transporterproteine wie dem Leber-Aufnahmetransporter OATP1B1 und dem Efflux-Transporter BCRP. Die gleichzeitige Einnahme von Rosuvastatin mit Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen, kann zu einer erhöhten Rosuvastatin-Plasmakonzentration und einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).

Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Gemfibrozil führte zu einem zweifachen Anstieg der Rosuvastatin C_max und AUC (siehe Abschnitt 4.4). Basierend auf den Daten von spezifischen Wechselwirkungsstudien sind keine pharmakokinetisch relevanten Wechselwirkungen mit Fenofibrat zu erwarten, doch könnte eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat und andere Fibrate erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie Myopathie hervorrufen können, wenn sie allein gegeben werden. Die 40 mg/10 mg Stärke ist bei gleichzeitiger Anwendung eines Fibrates kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Diese Patienten sollen mit einer 5 mg Dosis beginnen.

Ärzte müssen bei Patienten, die Ezetimib und Fenofibrat einnehmen, an das erhöhte Risiko für eine Cholelithiasis und eine Erkrankung der Gallenblase denken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wird bei einem Patienten, der Ezetimib und Fenofibrat einnimmt, eine Cholelithiasis vermutet, muss die Therapie abgebrochen sowie Untersuchungen der Gallenblase durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte sich die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mäßig (um das ca. 1,5- bzw. 1,7-fache). Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht.

Fibrate können die Cholesterinausscheidung in die Galle erhöhen und zu einer Cholelithiasis führen. In tierexperimentellen Studien hat Ezetimib die Cholesterin-Konzentration in der Gallenblase in einigen Fällen erhöht, aber nicht bei allen Spezies (siehe Abschnitt 5.3). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.

Fusidinsäure: Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Rosuvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure mit Statinen, erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht bekannt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, ist die Therapie mit Rosuvastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Sonstige Wechselwirkungen

Antacida: Die gleichzeitige Anwendung von Antacida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Diese verminderte Resorptionsrate wird nicht für klinisch signifikant gehalten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin zusammen mit einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antacida-Suspension führte zu einer Senkung der Rosuvastatin-Plasmaspiegel um ca. 50 %. Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn die Antacida-Dosis 2 Stunden nach Rosuvastatin verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Antikoagulanzien: In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der International Normalized Ratio (INR) bei Patienten berichtet, die zusätzlich zur Behandlung mit Ezetimib Warfarin oder Fluindion erhielten. Wenn Ezetimib zusätzlich zu Warfarin oder einem anderen Antikoagulans vom Cumarin-Typ oder Fluindion eingenommen wird, ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann der Beginn der Behandlung mit Rosuvastatin oder eine Steigerung der Rosuvastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin oder ein anderes Cumarin-Antikoagulans) behandelt werden, zu einem Anstieg der International Normalised Ratio (INR) führen. Ein Absetzen oder eine Senkung der Rosuvastatin-Dosis kann zu einer Verringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine geeignete Überwachung der INR wünschenswert.

Erythromycin: Die gleichzeitige Einnahme von Rosuvastatin und Erythromycin führte zu einer 20%igen Abnahme der AUC und zu einer 30%igen Senkung der C_max von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung könnte durch eine Zunahme der Darmmotilität, ausgelöst durch Erythromycin, verursacht werden.

Cytochrom P450-Enzyme: Ergebnisse aus in-vitro und in-vivo-Studien zeigen, dass Rosuvastatin auf Cytochrom P450-Isoenzyme weder hemmend noch induzierend wirkt. Außerdem ist Rosuvastatin ein schlechtes Substrat für diese Isoenzyme. Daher werden keine aus dem Cytochrom P450 Metabolismus resultierende Arzneimittelinteraktion erwartet. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Rosuvastatin und entweder Fluconazol (einem Hemmstoff von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ketoconazol (einem Hemmstoff von CYP2A6 und CYP3A4) beobachtet. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Arzneimittel metabolisierenden Cytochrom-P450 Enzyme nicht induziert. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, von denen bekannt ist, dass sie durch Cytochrom-P450- Isoenzyme 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder durch N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die durchschnittliche Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glucuronid) um etwa 55 %. Die zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von Ezetimib zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Digoxin: Basierend auf Daten spezifischer Wechselwirkungsstudien sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin zu erwarten.

Orale Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie (HRT): Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der Ethinylestradiol und Norgestrel-AUC. Diese erhöhten Plasmaspiegel müssen bei der Wahl der Dosis von oralen Verhütungsmitteln berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhalten und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch ausgiebig an Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut toleriert.

Wechselwirkungen, welche eine Rosuvastatin-Dosisanpassung notwendig machen (siehe auch Tabelle 1): Falls eine gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin mit anderen Arzneimitteln, welche die Exposition von Rosuvastatin erhöht, notwendig ist, muss die Rosuvastatin-Dosis entsprechend angepasst werden. Bei einem zu erwartenden Anstieg der Exposition (AUC) auf das ca. 2-fache oder höher, ist mit einer Initialdosis von 5 mg einmal täglich zu beginnen. Die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin muss so angepasst werden, dass die zu erwartende Rosuvastatin-Exposition jene einer täglichen Einnahme von 40 mg Rosuvastatin ohne interagierende Arzneimittel nicht überschreitet, zum Beispiel eine 20 mg Dosis Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9-facher Anstieg) und 10 mg Rosuvastatin in Kombination mit Ritonavir/Atazanavir (3,1-facher Anstieg).

Wenn ein Arzneimittel die AUC von Rosuvastatin um weniger als das Zweifache erhöht, muss die Anfangsdosis nicht verringert werden, aber Vorsicht ist geboten, wenn die Rosuvastatin-Dosis auf über 20 mg erhöht wird.

Tabelle 1. Auswirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Rosuvastatin Exposition (AUC; in absteigender Reihenfolge) basierend auf veröffentlichten klinischen Studien

2-fache oder mehr als 2-fache Erhöhung der AUC von Rosuvastatin

Dosis-Regime des interagierenden

Arzneimittels

Rosuvastatin

Dosierungsschema

Veränderung der Rosuvastatin AUC* Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir

(400 mg - 100 mg -100 mg) +

Voxilaprevir (100 mg) OD, 15 Tage

10 mg Einzeldosis 7.4-fach ↑

Ciclosporin 75 mg BID bis 200 mg

BID, 6 Monate

10 mg OD, 10 Tage 7,1-fach ↑

Darolutamid 600 mg BID, 5 Tage 5 mg, Einzeldosis 5,2-fach ↑ Regorafenib 160 mg OD, 14 Tage 5 mg, Einzeldosis 3,8-fach ↑ Atazanavir 300 mg/Ritonavir

100 mg OD, 8 Tage

10 mg, Einzeldosis 3,1-fach ↑

Roxadustat 200 mg QOD 10 mg, Einzeldosis 2,9-fach ↑ Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, Einzeldosis 2,7-fach ↑ Momelotinib 200 mg OD, 6 Tage

Ticagrelor 90 mg BID, 2 Tage

Ombitasvir 25 mg/Paritaprevir

150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/

Dasabuvir 400 mg BID, 14 Tage

10 mg, Einzeldosis

10 mg, Einzeldosis

5 mg, Einzeldosis

2,7-fach ↑

2,6-fach ↑

2,6-fach ↑

Teriflunomid, Leflunomid

Grazoprevir 200 mg/Elbasvir 50 mg

OD, 11 Tage

Nicht verfügbar

10 mg, Einzeldosis

2,5-fach ↑

2,3-fach ↑

Glecaprevir 400 mg/Pibrentasvir

120 mg OD, 7 Tage

5 mg OD, 7 Tage 2,2-fach ↑

Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg

BID, 17 Tage

20 mg OD, 7 Tage 2,1-fach ↑

Capmatinib 400 mg BID

Clopidogrel 300 mg Initialdosis,

gefolgt von 75 mg nach 24 Stunden

Tafamidis 61 mg BID am Tag 1 und

2, gefolgt von OD an Tagen 3 bis 9

Fostamatinib 100 mg zweimal

täglich

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 Tage

Febuxostat 120 mg OD

10 mg, Einzeldosis

20 mg, Einzeldosis

10 mg, Einzeldosis

20 mg, Einzeldosis

80 mg, Einzeldosis

10 mg, Einzeldosis

2,1-fach ↑

2-fach ↑

2,0- fach ↑

2,0- fach ↑

1,9- fach ↑

1,9- fach ↑

Weniger als 2-facher Anstieg der AUC von Rosuvastatin

Dosis-Regime des interagierenden

Arzneimittels

Rosuvastatin

Dosierungsschema

Veränderung der Rosuvastatin AUC*

Eltrombopag 75 mg OD, 5 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,6-fach ↑ Darunavir 600 mg/Ritonavir

100 mg BID, 7 Tage

10 mg OD, 7 Tage 1,5-fach ↑

Tipranavir 500 mg/Ritonavir

200 mg BID, 11 Tage

10 mg, Einzeldosis 1,4-fach ↑

Dronedaron 400 mg BID Nicht verfügbar 1,4-fach ↑ Itraconazol 200 mg OD, 5 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,4-fach ↑** Ezetimib 10 mg OD, 14 Tage 10 mg, OD, 14 Tage 1,2-fach ↑** Abnahme der AUC von Rosuvastatin

Dosis-Regime des interagierenden

Arzneimittels

Rosuvastatin

Dosierungsschema

Veränderung der Rosuvastatin AUC* Erythromycin 500 mg QID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 20% ↓ Baicalin 50 mg TID, 14 Tage 20 mg, Einzeldosis 47% ↓ *Die als x-fache Veränderung angegebenen Daten repräsentieren ein einfaches Verhältnis zwischen der gleichzeitigen Verabreichung und der alleinigen Rosuvastatin-Einnahme. Daten, die als % angegeben sind, repräsentieren den %- mäßigen Unterschied im Vergleich zur alleinigen Rosuvastatin Einnahme.

Anstieg wird als “↑” dargestellt, Abnahme als “↓”.

**Es wurden mehrere Interaktionsstudien mit unterschiedlichen Rosuvastatin-Dosierungen durchgeführt. Die Tabelle zeigt das Verhältnis mit der höchsten Signifikanz. AUC = area under curve; OD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich; QOD = jeden zweiten Tag

Die folgenden Arzneimittel/Kombinationen hatten, bei gleichzeitiger Verabreichung, keinen klinisch signifikanten Einfluss auf das AUC-Verhältnis von Rosuvastatin: Aleglitazar 0,3 mg 7 Tage; Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage; Fluconazol 200 mg OD, 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage; Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage; Rifampin 450 mg OD 7 Tage; Silymarin 140 mg TID, 5 Tage

In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.

Kinder und Jugendliche: Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Rosuvastatin/Ezetimib HCS ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollen geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden. Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese notwendig für die Entwicklung des Fötus sind, ist das potentielle Risiko aufgrund der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase größer als die Vorteile einer Behandlung während der Schwangerschaft. In tierexperimentellen Studien wurde die Reproduktionstoxizität von Rosuvastatin begrenzt nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Rosuvastatin/Ezetimib HCS schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib während einer Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien mit Ezetimib als Monotherapie ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Begrenzte Daten aus veröffentlichten Fallberichten deuten darauf hin, dass sowohl Rosuvastatin als auch Ezetimib in geringen Mengen in der Muttermilch vorhanden sind. Aufgrund des Wirkmechanismus von Rosuvastatin besteht ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei Säuglingen. Rosuvastatin/Ezetimib HCS ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die menschliche Fertilität vor. Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, Rosuvastatin hatte in höheren Dosierungen eine toxische Reaktion in den Hoden von Affen und Hunden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu Bestimmung der Auswirkungen von Rosuvastatin oder Ezetimib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn man aktiv am

Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, muss jedoch in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

4.8 Nebenwirkungen

• Sehr Häufig (≥ 1/10)
• Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
• Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)
• Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)
• Sehr selten (< 1/10 000)
• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die mit Rosuvastatin beobachteten Nebenwirkungen sind gewöhnlich leicht und vorübergehend. In kontrollierten klinischen Studien mussten weniger als 4 % der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen.

Nebenwirkungen von Rosuvastatin basieren auf den Daten klinischer Studien und ausführlichen Erfahrungen nach Markteinführung. Nebenwirkungen von Ezetimib wurden häufiger bei Patienten unter Ezetimib allein (n = 2396) beobachtet als unter Placebo (n = 1159) und häufiger bei Patienten unter Ezetimib in Kombination mit einem Statin (n = 11 308) beobachtet als unter einem Statin allein (n = 9361). Nebenwirkungen, welche nach Markteinführung berichtet wurden, beruhen auf Berichten, in denen Ezetimib entweder allein oder zusammen mit einem Statin verabreicht wurde.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Tabelle 2. Nebenwirkungen, basierend auf den Daten klinischer Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung

¹ Die Häufigkeit hängt vom Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m², erhöhten Triglyzeriden, Hypertonieanamnese) ab

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern neigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen dazu, dosisabhängig zu sein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Wirkungen auf die Nieren: Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 mg und 20 mg bei weniger als 1 % der Patienten und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Zunahme der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung liefert keine Beweise, welche auf einen Kausalzusammenhang zwischen Proteinurie und akuter oder fortschreitender Nierenerkrankung hinweisen.

Hämaturie wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Daten von klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit gering ist.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur: Bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie (einschließlich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne akuter Niereninsuffizienz, bei allen Dosen und besonders bei Dosen > 20 mg, berichtet.

Ein dosisabhängiger Anstieg der CK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrheit der Fälle war geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CK-Spiegel erhöht sind (> 5 x ULN), muss die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen auf die Leber: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Transaminasen bei einer kleinen Patientengruppe, die mit Rosuvastatin behandelt wurde, beobachtet. Diese Veränderungen waren in den meisten Fällen geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Sexuelle Dysfunktion

• Ausnahmefälle von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem bei Langzeittherapie (siehe

  Abschnitt 4.4)

Die Meldungshäufigkeit von Rhabdomyolyse, schwerwiegenden renalen und hepatischen Nebenwirkungen (zumeist erhöhte Lebertransaminasen) ist bei der 40 mg-Dosis höher.

Laborwerte

In kontrollierten Studien mit Ezetimib alleine war die Häufigkeit klinisch relevanter Erhöhungen der Serumtransaminasen (ALT und/oder AST ≥ 3-fache der Obergrenze des Normbereichs [ULN] in Folge) zwischen Ezetimib (0,5 %) und Placebo (0,3 %) ähnlich. In Kombinationsstudien betrug die Häufigkeit bei Patienten, die mit Ezetimib und einem Statin behandelt wurden 1,3 % und 0,4 % bei jenen, die mit einem Statin alleine therapiert wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit einer Cholestase assoziiert und kehrten nach Absetzen oder bei Weiterführung der Therapie auf die Ausgangswerte zurück (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen > dem 10-fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] bei 4 von 1674 Patienten (0,2 %) unter Ezetimib allein berichtet, verglichen mit 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Placebo sowie 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter Ezetimib mit einem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Statin allein. Im Vergleich mit dem jeweiligen Kontrollarm (Placebo oder ein Statin allein) traten unter Ezetimib nicht vermehrt Myopathien oder Rhabdomyolysen auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

In einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen die Rosuvastatin über einen Zeitraum von 52 Wochen erhielten, wurden Creatinkinase Erhöhungen >10 x ULN und Muskelsymptome nach Leibesübungen oder gesteigerter körperlicher Aktivität häufiger beobachtet als in klinischen Studien mit Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen ähnlich verglichen mit Erwachsenen.

In einer Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie (n = 138) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem 3-fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der Patienten unter Ezetimib im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. Es gab keine CPK-Erhöhungen (≥ dem 10-fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN]). Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sind symptomatische und unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

Rosuvastatin

Leberfunktion und CK-Werte müssen überwacht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass Hämodialyse von Nutzen ist.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde von 15 gesunden Probanden die Einnahme von 50 mg Ezetimib/Tag bis zu 14 Tage bzw. von 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie 40 mg/Tag bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen Ezetimib von 5000 mg/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Es wurde in wenigen Fällen über eine Überdosierung mit Ezetimib berichtet; die meisten davon waren nicht mit dem Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen verbunden. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen; Kombinationen verschiedener Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen,

ATC-Code: C10BA06

Rosuvastatin

Wirkmechanismus

Rosuvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, eine Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung.

Rosuvastatin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL- und LDL-Partikeln reduziert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte und erhöht HDLCholesterin. Außerdem senkt es ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht ApoA-I (siehe Tabelle 3). Rosuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und nonHDLC/HDL-C sowie ApoB/ApoA-I.

Tabelle 3: Ansprechen auf die Behandlung von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) (angepasste mittlere Veränderung vom Ausgangswert in Prozent)

Eine therapeutische Wirkung wird innerhalb 1 Woche nach Beginn der Therapie erzielt und 90 % des maximalen Ansprechens wird in 2 Wochen erreicht. Ein maximales Ansprechen wird gewöhnlich in 4 Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rosuvastatin ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie mit und ohne Hypertriglyceridämie wirksam, unabhängig von Faktoren wie ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht oder Alter. Das Gleiche gilt für spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie.

Gepoolte Daten aus Phase III-Studien haben gezeigt, dass Rosuvastatin bei einem Großteil der Patienten mit Hypercholesterinämie vom Typ IIa und IIb (mittlere LDL-C-Ausgangswerte ca. 4,8 mmol/l) wirksam ist, wobei die anerkannten European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) Richtwerte erreicht werden; ca. 80 % der mit 10 mg behandelten Patienten erreichten die EASRichtwerte für die LDL-C-Konzentration (< 3 mmol/l).

In einer großangelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie erhielten 435 Patienten Rosuvastatin in Dosen von 20 mg bis 80 mg nach einem forcierten Titrationsdesign. Alle Dosen zeigten eine günstige Wirkung auf die Lipidparameter und das Erreichen der Therapieziele. Nach einer Titration auf eine tägliche Dosis von 40 mg (12-wöchige Behandlung) war der LDL-C-Spiegel um 53 % reduziert. Dreiunddreißig Prozent (33 %) der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für

LDL-C-Spiegel (< 3 mmol/l).

In einer offenen Studie nach dem forcierten Titrationsdesign wurden 42 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie auf ihr Ansprechen auf Rosuvastatin-Dosen von 20-40 mg evaluiert. In der gesamten Patientengruppe betrug die durchschnittliche LDL-C-Reduktion 22 %.

Ezetimib

Wirkmechanismus

Ezetimib gehört einer neuen Klasse lipidsenkender Stoffe an, die selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmen. Ezetimib ist nach Einnahme wirksam, wobei sich seine Wirkungsweise von jener, anderer Klassen cholesterinsenkender Stoffe unterscheidet (z. B. Statine, Gallensäurebinder (Harze), Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Das molekulare Ziel von Ezetimib ist das Sterol-transportierende Protein Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, wodurch es zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber kommt; Statine hemmen die Cholesterinsynthese in der Leber, und zusammen führen diese unterschiedlichen Wirkmechanismen zu einer synergistischen Cholesterinsenkung. In einer zweiwöchigen klinischen Studie mit 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 % im Vergleich zu Placebo.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurden eine Reihe präklinischer Untersuchungen durchgeführt, um die selektive Wirkung von Ezetimib bei der Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C-]Cholesterin ohne Auswirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.

Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert.

Die Gabe von Ezetimib in Kombination mit einem Statin reduziert wirksam das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib, entweder in Monotherapie oder zusammen mit einem Statin gegeben, zu einer signifikanten Reduktion erhöhter Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden und es erhöhte HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Primäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, placebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6 - 4,1 mmol/l [100 - 160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.

Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82 %), erreichten bei Studienende unter Ezetimib signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo (19 %). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % für Ezetimib vs. 4 % für Placebo). Außerdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte. Ezetimib zusätzlich zu einer Statin-Therapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert

vom C-reaktiven Protein um 10 %, Placebo um 0 %.

In 2 doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 1.719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. 10 mg Ezetimib senkten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL-Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %) und Triglyzeriden (8 %) und erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich zu Placebo. Außerdem hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und wie andere lipidsenkende Arzneimittel beeinträchtigte es nicht die Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde.

Rosuvastatin/Ezetimib

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer sechswöchigen, randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie mit Parallelgruppen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib (10 mg), das einer bestehenden Rosuvastatin-Therapie zugesetzt wurde, im Vergleich zu einer Dosissteigerung von Rosuvastatin von 5 mg bis 10 mg oder von 10 mg bis 20 mg, bewertet (n = 440). Gepoolte Daten zeigten, dass Ezetimib, das zu einer bestehenden Rosuvastatin-Therapie mit 5 mg oder 10 mg zugesetzt wurde, das LDL-Cholesterin um 21 % reduzierte. Im Gegensatz dazu reduzierte die Verdoppelung von Rosuvastatin auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7 % (Differenz zwischen den Gruppen von 15,2 %, p <0,001). Einzeln betrachtet reduzierte Ezetimib mit Rosuvastatin 5 mg das LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 10 mg (12,3 %, p <0,001) und Ezetimib mit Rosuvastatin 10 mg mehr als Rosuvastatin 20 mg (17,5 %, p < 0,001).

In einer sechswöchigen, randomisierten Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rosuvastatin 40 mg allein oder in Kombination mit Ezetimib 10 mg bei Patienten mit hohem Risiko für koronare Herzkrankheiten (n = 469) untersucht. Deutlich mehr Patienten, die Rosuvastatin/Ezetimib erhielten, anstatt Rosuvastatin allein erreichten ihr ATP III-LDL-Cholesterinziel (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl], 94.0 % vs 79.1 %, p <0.001) und das optionale LDL_Cholesterin-Ziel (<1,8 mmol/l [< 70 mg/dl]) für Patienten mit sehr hohem Risiko (79.6 % vs 35.0 %, p < 0.001). Die Kombination von Rosuvastatin und Ezetimib senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant stärker als Rosuvastatin alleine (-69.8 % vs. -57.1 %, p < 0.001). Auch andere Komponenten des Lipid-/Lipoproteinprofils wurden durch Rosuvastatin/Ezetimib signifikant (p < 0,001) verbessert.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das das Referenzarzneimittel, das Rosuvastatin enthält, und das Referenzarzneimittel, das Ezetimib enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von erhöhten Cholesterinwerten gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Rosuvastatin

Resorption

Maximale Rosuvastatin-Plasmaspiegel werden ungefähr 5 Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 20 %.

Verteilung

Rosuvastatin wird großteils von der Leber aufgenommen, dem primären Ort der Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin beträgt ca. 134 l. Ungefähr 90 % von Rosuvastatin wird an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation

Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (ca. 10 %). In-vitro-Metabolisierungsstudien mit menschlichen Leberzellen zeigen, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat für einen auf Cytochrom P450 basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das hauptsächlich beteiligte Isoenzym, 2C19, 3A4 und 2D6 waren in geringerem Ausmaß beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind N-Desmethyl- und Laktonmetaboliten. Der N-Desmethylmetabolit ist etwa 50 % weniger wirksam als Rosuvastatin, während die Laktonform als klinisch unwirksam angesehen wird. Mehr als 90 % der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmer-Aktivität wird Rosuvastatin zugeschrieben.

Elimination

Annähernd 90 % der Rosuvastatin-Dosis wird unverändert im Stuhl ausgeschieden (bestehend aus resorbiertem und nicht-resorbiertem aktiven Wirkstoff) und der Rest wird über den Harn eliminiert. Ungefähr 5 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasma- Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 19 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit nimmt bei höheren Dosen nicht zu. Die geometrische durchschnittliche Plasma-Clearance beträgt ca. 50 l/Stunde (Abweichungskoeffizient 21,7 %). Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist bei der Aufnahme von Rosuvastatin durch die Leber der Membrantransporter OATP-C beteiligt. Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Rosuvastatin über die Leber wichtig.

Linearität/Nicht-Linearität

Die systemische Exposition von Rosuvastatin erhöht sich im Verhältnis zur Dosis. Es gibt keine Änderungen der pharmakokinetischen Parameter nach täglichen Mehrfach-Dosen.

Spezielle Patientengruppen:

Alter und Geschlecht

Es gab keine klinisch relevante Wirkung des Alters oder Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter, familiärer Hypercholesterinämie war ähnlich wie bei erwachsenen Freiwilligen (siehe “Pädiatrische Patientengruppen” unten).

Ethnische Unterschiede

Pharmakokinetische Studien zeigen eine annährend zweifache Erhöhung der durchschnittlichen AUC und C_max bei Asiaten (Japaner, Chinesen, Filipinos, Vietnamesen und Koreaner) im Vergleich zu Kaukasiern. Inder zeigen eine ungefähr 1,3-fache Erhöhung der mittleren AUC und C_max. Eine bevölkerungsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Bevölkerungsgruppen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer Studie mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades hatte eine leichte bis mäßige Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethylmetaboliten. Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung (CrCl < 30 ml/min) zeigten eine 3-fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9-fache Erhöhung der N-Desmethylmetabolit-Konzentration im Vergleich zu gesunden Probanden. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50 % höher als im Vergleich zu gesunden Probanden.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Studie mit Patienten unterschiedlicher Schweregrade von Leberfunktionsstörungen gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Belastung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 8 und 9 eine Erhöhung der systemischen Exposition um mindestens das 2-fache im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh-Scores. Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9.

Genetischer Polymorphismus

Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, einschließlich Rosuvastatin, hängt von den Transporterproteinen OATP1B1 und BCRP ab, die vom SLCO1B1-Gen (OATP1B1) und vom ABCG2-Gen (BCRP) kodiert werden. Bestimmte Varianten dieser Gene, wie SLCO1B1 c.521CC und ABCG2 c.421AA, sind mit einer etwa 1,6-fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4-fach höheren Exposition im Vergleich zu den Genotypen SLCO1B1 c.521TT oder ABCG2 c.421CC verbunden. Für Patienten, bei denen diese Genotypen bekannt sind (SLCO1B1 c.521CC oder ABCG2 c.421AA), wird eine niedrigere Tagesdosis Rosuvastatin empfohlen.

Pädiatrische Patientengruppen

Zwei Studien zur Pharmakokinetik mit Rosuvastatin (als Tabletten) bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 17 oder 6 bis 17 Jahren (insgesamt 214 Patienten) zeigten, dass die Exposition bei Kindern und Jugendlichen mit der bei erwachsenen Patienten vergleichbar oder geringer ist. Die Rosuvastatin-Exposition war bezüglich Dosis und Zeit über den Zeitraum von 2 Jahren berechenbar.

Ezetimib

Resorption

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glucuronid (Ezetimib-Glucuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmamaximalkonzentration (C_max) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glucuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, die zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Ezetimib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Beim Menschen wird Ezetimib zu 99,7 %, Ezetimib-Glucuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber mittels Glucuronid- Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, die ca. 10-20 % bzw. ca. 80-90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Sowohl Ezetimib als auch Ezetimib-Glucuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert, was auf einen wesentlichen enterohepatischen Kreislauf hinweist. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Elimination

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg ¹⁴C-Ezetimib an Probanden gehen ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimib zurück. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Spezielle Patientengruppen:

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern ab ≥ 6 Jahren ähnlich wie bei Erwachsenen. Für Kinder unter 6 Jahren liegen noch keine pharmakokinetischen Daten vor. Klinische Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen gibt es bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie.

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL Cholesterinwerts und das Verträglichkeitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Daher ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Eingeschränkte Leberfunktion

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) ca. 1,7-mal größer als jene bei gesunden Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) mit Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als jene bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²) um das ca. 1,5-fache vergrößert im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden (n = 9). Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation und mit Polymedikation, u. a. Ciclosporin) hatte eine um das 12-fache erhöhte Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Geschlecht

Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter einer Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkungen des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil zwischen Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Rosuvastatin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen. Es wurden keine spezifischen Tests bezüglich der Auswirkung auf die hERG evaluiert. Die folgenden Nebenwirkungen wurden zwar nicht in klinischen Studien, jedoch bei Tieren, die Expositionslevel ähnlich den klinischen Expositionslevel ausgesetzt waren, beobachtet: In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin bedingte histopathologische Veränderungen in der Leber von Mäusen und Ratten bzw. in einem geringeren Ausmaß mit Auswirkungen auf die Gallenblase von Hunden beobachtet. Es wurden keine ähnlich gearteten Veränderungen bei Affen festgestellt. Des Weiteren wurde eine toxische Reaktion in den Hoden von Affen, und bei einer höheren Dosierung in jenen von Hunden beobachtet. Bei Ratten wurde eine Reproduktionstoxizität, mit einer Reduktion von Gewicht und Anzahl der geborenen bzw. überlebenden Jungen, nach einer Gabe an die Muttertiere von toxischen Dosen, deren systemische Exposition um ein Vielfaches höher als der therapeutische Expositionslevel war, beobachtet.

Ezetimib

In tierexperimentellen Studien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane toxischer Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach vierwöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterin-Konzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-fache erhöht. In einer einjährigen Studie an Hunden wurden bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhten Inzidenzen von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden. In Untersuchungen zur Kombination von Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Die toxischen Effekte waren zum Teil stärker ausgeprägt als unter einer Monotherapie mit Statinen. Dies wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei Kombinationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei der Ratte nur bei Expositionen auf, die um ein Vielfaches über den humantherapeutischen lagen (ca. 20-fache des AUC-Werts für Statine und 500- bis 2000-fache des AUC-Werts für die aktiven Metaboliten).

In einer Reihe von in vivo- und in vitro-Untersuchungen zeigte Ezetimib allein oder in Kombination mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Langzeitstudien mit Ezetimib zur Kanzerogenität waren negativ.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen oder beeinflusste die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen plazentagängig, wenn es in Mehrfachdosen von 1.000 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Zahl an Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Die Kombination von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Effekten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Filmtablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Lactose

Mannitol (E 421)

Crospovidon Typ A

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (E 470b)

Povidon K-30

Natriumdodecylsulfat (E 487)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Filmtablettenhülle:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Triacetin

Eisenoxid gelb (E 172) –für 10 mg/10 mg

Eisenoxid rot (E 172) – für 20 mg/10 mg und 40 mg/10 mg

Eisenoxid schwarz (E172) – für 40 mg/10 mg

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (OPA/Aluminium/PVC//Aluminum): 10, 30, 40, 90 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HCS BV

H. Kennisstraat 53

2650 Edegem

Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Rosuvastatin/Ezetimib HCS 5 mg/10 mg Filmtabletten: Z.Nr.: 141546 Rosuvastatin/Ezetimib HCS 10 mg/10 mg Filmtabletten: Z.Nr.: 141547 Rosuvastatin/Ezetimib HCS 20 mg/10 mg Filmtabletten: Z.Nr.: 141548 Rosuvastatin/Ezetimib HCS 40 mg/10 mg Filmtabletten: Z.Nr.: 142987

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15.01.2023

10. STAND DER INFORMATION

01.2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten des BASG - Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (https://www.basg.gv.at/) verfügbar.