Rivaroxaban G.L. 10 mg-Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rivaroxaban G.L. 10 mg-Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 10 mg Rivaroxaban.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 26,46 mg Lactose (als Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Runde, bikonvexe, rosa Filmtablette (Durchmesser 6 mm) mit der Prägung „10“ auf einer und glatt auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkser­satzoperationen.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. (Bezüglich hämodynamisch instabiler LE-Patienten siehe Abschnitt 4.4.)

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersat­zoperationen

Die empfohlene Dosis ist 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich eingenommen. Die erste Gabe hat 6 bis 10 Stunden nach der Operation zu erfolgen, nachdem die Hämostase eingesetzt hat.

Die Dauer der Behandlung hängt vom individuellen venösen thromboembolischen Risiko des Patienten ab, das durch die Art der orthopädischen Operation bestimmt wird.

Bei Patienten nach einer größeren Hüftoperation wird eine Behandlungsdauer von 5 Wochen empfohlen. Bei Patienten nach einer größeren Knieoperation wird eine Behandlungsdauer von 2 Wochen empfohlen.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, muss der Patient Rivaroxaban G.L. sofort einnehmen und dann am nächsten Tag mit der einmal täglichen Einnahme wie zuvor fortfahren.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE Die empfohlene Dosis zur Initialbehandlung von akuten TVT oder LE ist 15 mg zweimal täglich innerhalb der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE.

Eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) ist bei Patienten in Erwägung zu ziehen, bei denen die TVT oder LE durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofaktoren (z.B. kürzliche größere Operation oder Trauma) hervorgerufen wurde. Eine längere Therapiedauer ist bei Patienten mit provozierter TVT oder LE, die nicht durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofaktoren hervorgerufen wurde, mit unprovozierter TVT oder LE oder bei Patienten, die eine Vorgeschichte mit rezidivierenden TVT oder LE haben, in Erwägung zu ziehen.

Wenn eine verlängerte Prophylaxe einer rezidivierenden TVT oder LE angezeigt ist (nach Abschluss einer mindestens 6-monatigen Therapie für eine TVT oder LE), beträgt die empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hoch eingeschätzt wird, wie z.B. bei Patienten mit komplizierten Komorbiditäten, oder bei Patienten, bei denen unter der verlängerten Prophylaxe mit Rivaroxaban G.L. 10 mg einmal täglich eine rezidivierende TVT oder LE aufgetreten ist, ist eine Dosierung von Rivaroxaban G.L. 20 mg einmal täglich in Erwägung zu ziehen.

Die Therapiedauer und die Auswahl der Dosierung hat individuell nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

	Zeitdauer	Dosierungsschema	Tagesgesamtdosis
Behandlung und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE	Tag 1–21	15 mg zweimal täglich	30 mg
	Ab Tag 22	20 mg einmal täglich	20 mg
Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE	Nach Abschluss einer mindestens 6monatigen Therapie der TVT oder LE	10 mg einmal täglich oder 20 mg einmal täglich	10 mg oder 20 mg

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der 15 mg zweimal täglich eingenommen werden (Tag 1–21), vergessen wurde, muss der Patient Rivaroxaban G.L. sofort einnehmen, um die Tagesdosis von 30 mg Rivaroxaban sicherzustellen. In diesem Fall können zwei 15-mg-Filmtabletten auf einmal eingenommen werden. Der Patient hat am nächsten Tag mit der regulären Einnahme von 15 mg zweimal täglich wie empfohlen fortzufahren.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der einmal täglich eingenommen werden soll, vergessen wurde, muss der Patient Rivaroxaban G.L. sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der regulären Einnahme einmal täglich wie empfohlen fortfahren.

Es darf keine doppelte Dosis an einem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Rivaroxaban

Bei Patienten, die wegen TVT, LE sowie zur Prophylaxe von deren Rezidiven behandelt werden, ist die VKA-Behandlung zu beenden und die Rivaroxaban-Therapie zu beginnen, sobald die INR < 2,5 ist.

Wenn Patienten von VKAs auf Rivaroxaban umgestellt werden, können die International Normalised Ratio (INR)-Werte nach der Einnahme von Rivaroxaban fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur Bestimmung der antikoagulato­rischen Wirkung von Rivaroxaban nicht aussagekräftig und ist deshalb nicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Rivaroxaban auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von Rivaroxaban auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Rivaroxaban zu einer erhöhten INR beitragen kann.

Bei Patienten, die von Rivaroxaban auf VKA umgestellt werden, ist der VKA gleichzeitig zu verabreichen, bis die INR > 2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit ist die übliche Anfangsdosierung des VKA anzuwenden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Rivaroxaban und VKA einnehmen, hat die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme von Rivaroxaban zu erfolgen. Sobald Rivaroxaban abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Rivaroxaban

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, ist das parenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Rivaroxaban ist 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem die nächste geplante Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. niedermolekulare Heparine) fällig wäre, oder zum Zeitpunkt des Absetzens eines kontinuierlich verabreichten parenteralen Arzneimittels (z.B. intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin) zu beginnen.

Umstellung von Rivaroxaban auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans ist zu dem Zeitpunkt zu verabreichen, an dem die nächste Rivaroxaban-Dosis eingenommen werden soll.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörungen

Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer schweren Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Rivaroxaban-Plasmakonzentra­tionen hin. Deshalb ist Rivaroxaban bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

– Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersat­zoperationen, ist bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) oder einer mittelschweren Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

– Zur Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE ist bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer mittelschweren (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) oder einer schweren Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) sind in den ersten 3 Wochen mit 15 mg zweimal täglich zu behandeln. Anschließend, wenn die empfohlene Dosierung 20 mg einmal täglich ist, ist eine Dosisreduktion von 20 mg einmal täglich auf 15 mg einmal täglich dann in Erwägung zu ziehen, wenn das abgeschätzte Blutungsrisiko des Patienten höher ist als das Risiko für rezidivierende TVT und LE. Die Empfehlung zur Anwendung von 15 mg basiert auf einer PK-Modellierung und wurde nicht in klinischen Studien getestet (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Wenn die empfohlene Dosierung 10 mg einmal täglich beträgt, ist zu dieser Dosierung keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­sstörungen

Rivaroxaban G.L. ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Körpergewicht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Geschlecht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung von Rivaroxaban G.L. bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Rivaroxaban G.L. ist zum Einnehmen.

Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Falls Patienten nicht in der Lage sind, Filmtabletten als Ganzes zu schlucken, können Rivaroxaban G.L.-Filmtabletten unmittelbar vor der Anwendung auch zerstoßen und mit Wasser oder Apfelmus gemischt und dann eingenommen werden.

Zerstoßene Rivaroxaban G.L.-Filmtabletten können auch über eine Magensonde verabreicht werden, nachdem die korrekte Lage der Magensonde überprüft wurde. Die zerstoßene Filmtablette wird mit etwas Wasser über die Magensonde verabreicht, welche anschließend mit Wasser zu spülen ist (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Akute, klinisch relevante Blutungen.

– Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksver­letzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien sein.

– Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktionierte Heparine (UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der Umstellung der Antikoagulati­onstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

– Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

– Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulato­rischen Praxis wird während der gesamten Behandlungsdauer empfohlen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sind Patienten, die Rivaroxaban einnehmen, sorgfältig auf Blutungsanzeichen zu beobachten. Bei Fällen mit einem erhöhten Blutungsrisiko wird empfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Rivaroxaban G.L. ist bei Auftreten einer schweren Blutung zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblu­tungen (z.B. Nasenbluten, gingivale, gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Menstruationsblu­tungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufiger beobachtet als unter VKA-Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Häma­tokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diese Patienten müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskompli­kationen und Anämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft-oder Kniegelenkersat­zoperationen erhalten, kann dies durch regelmäßige ärztliche Untersuchungen der Patienten, häufige Kontrolle der chirurgischen Wunddrainage und regelmäßige Hämoglobinmessungen erfolgen.

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall soll nach einer Blutungsquelle gesucht werden.

Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, können die mit einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Rivaroxaban-Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der RivaroxabanEx­position helfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen, z.B. bei Überdosierung und Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kann der Rivaroxaban-Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6-fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 1529 ml/min ist Rivaroxaban G.L. mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban-Plasmaspiegeln führen, ist Rivaroxaban G.L. mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel 2,6-fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), Acetylsalicylsäure (ASS) und Thrombozytenag­gregationshem­mern oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors ) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRI, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors ) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Risikofaktoren für Blutungen

Wie andere Antithrombotika, wird auch Rivaroxaban nicht bei Patienten empfohlen, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie z.B. bei:

angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörun­gen nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie anderen Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts ohne aktive Ulzeration, die möglicherweise zu Blutungskompli­kationen führen können (z.B. entzündliche Darmerkrankung, Ösophagitis, Gastritis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit) vaskulärer Retinopathie Bronchiektasie oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Rivaroxaban soll nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten angewendet werden, bei denen kürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurde bei Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine angemessene antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban in dieser Patientengruppe belegen. Die Behandlung mit Rivaroxaban G.L. wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Rivaroxaban, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsges­chichte, bei denen ein Antiphospholi­pidSyndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Operationen nach Hüftfraktur

Rivaroxaban wurde nicht in interventionellen klinischen Studien zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit an Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterzogen haben, untersucht.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen

Rivaroxaban G.L. wird nicht empfohlen als Alternative zu unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal/Epidu­ralanästhesie) oder Spinal/Epidural­punktion können bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Prävention thromboembolischer Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale Hämatome, die zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch die postoperative Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oder wiederholter Spinal/Epidural­punktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff hat der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollen oder Patienten, die zur Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen Nutzen gegen das Risiko abzuwägen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und neuronaler (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, ist das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban zu berücksichtigen. Die Anlage oder Entfernung eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird (siehe Abschnitt 5.2).

Ein Epiduralkatheter ist frühestens 18 Stunden nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban zu entfernen. Die nächste Einnahme von Rivaroxaban hat frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters zu erfolgen.

Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe von Rivaroxaban um 24 Stunden zu verschieben.

Dosierungsempfeh­lungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen mit Ausnahme von elektiven Hüft- oder Kniegelenkersat­zoperationen

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, ist Rivaroxaban G.L. 10 mg mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abzusetzen, falls dies möglich ist und der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten kann.

Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Rivaroxaban G.L. soll nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention sobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine nach Beurteilung des behandelnden Arztes angemessene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 5.2).

Dermatologische Reaktionen

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler Nekrolyse und DRESS-Syndrom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Therapie scheinen die Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten Auftreten von schwerem Hautausschlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend), oder jedem anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionen abgesetzt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

CYP3A4– und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6-fachen bzw. 2,5-fachen Anstieg des mittleren AUC-Wertes sowie zu einem 1,7-fachen bzw. 1,6-fachen Anstieg der mittleren Cmax-Werte von Rivaroxaban. Der Anstieg ging mit einer signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung einher, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von Rivaroxaban G.L. bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder mit HIV-Proteaseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder CYP3A4 oder P-gp, stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem geringeren Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, ein starker Inhibitor von CYP3A4 und moderater Inhibitor von P-gp, führte zu einem 1,5-fachen Anstieg der mittleren AUC und einem 1,4-fachen Anstieg der Cmax-Werte von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit Clarithromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Zu Patienten mit Nierenfunktion­sstörung: siehe Abschnitt 4.4.)

Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, führte zu einem 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC und Cmax von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit Erythromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal täglich) im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8-fachen Anstieg der mittleren AUC und einem 1,6-fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban. Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung induzierte Erythromycin gegenüber Personen mit normaler Nierenfunktion einen 2,0-fachen Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6-fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban. Der Effekt von Erythromycin ist additiv zu dem der Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-Inhibitor betrachtet wird, führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,3-fachen Anstieg der mittleren Cmax. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Zu Patienten mit Nierenfunktion­sstörung: siehe Abschnitt 4.4.)

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron, ist eine gleichzeitige Gabe mit Rivaroxaban zu vermeiden.

Antikoagulanzien

Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) mit Rivaroxaban (10 mg Einmalgabe) wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität ohne weitere Auswirkungen auf die Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rivaroxaban.

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Antikoagulanzien erhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSAR/Thrombozy­tenaggregation­shemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können jedoch eine verstärkte pharmakodynamische Wirkung zeigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei einer Subgruppe von Patienten eine relevante Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht mit der Thrombozytenag­gregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor-Level korrelierte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSAR (einschließlich Acetylsalicylsäure) und Thrombozytenag­gregationshem­mern behandelt werden, da für diese Arzneimittel ein erhöhtes Blutungsrisiko bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder SNRI ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf Thrombozyten beschrieben wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen Entwicklungspro­gramm für Rivaroxaban wurden in allen Behandlungsgruppen numerisch höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen beobachtet.

Warfarin

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und das endogene Thrombinpotential additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können die Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und ETP) nur die Wirkung von Rivaroxaban nach.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der Umstellungszeit erwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt Ctrough von Rivaroxaban verwendet werden (24 Stunden nach vorheriger Einnahme von Rivaroxaban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur geringfügig durch Rivaroxaban beeinträchtig­t wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxaban beobachtet.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einer Abnahme des mittleren AUC-Wertes von Rivaroxaban um ca. 50% und damit zu einer verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum )) kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren zu vermeiden, es sei denn, der Patient wird engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substrat von P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder Omeprazol (Protonenpumpen­hemmer) wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban hat weder inhibierende noch induzierende Wirkung auf relevante CYP-Isoenzyme, wie z.B. CYP3A4.

Es wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Laborparameter

Die Gerinnungsparameter (z.B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der möglichen Reproduktionsto­xizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Rivaroxaban G.L. während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen es vermeiden, während der Behandlung mit Rivaroxaban schwanger zu werden.

Stillzeit

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Rivaroxaban G.L. während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist.

Fertilität

Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rivaroxaban hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich auftretend) und Schwindel (häufig auftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollen keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn Phase-III-Studien mit 53.103 Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt wurden, untersucht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale Behandlungsdauer in Phase-III-Studien

Indikation	Anzahl Patienten*	Tagesgesamtdosis	Maximale Behandlungsdauer
Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersat­zoperation unterzogen haben	6.097	10 mg	39 Tage
Prophylaxe von VTE bei Patienten mit einer akuten internistischen Erkrankung	3.997	10 mg	39 Tage
Behandlung von TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven	6.790	Tag 1–21: 30 mg Ab Tag 22: 20 mg Nach mindestens 6 Monaten: 10 mg oder 20 mg	21 Monate
Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern	7.750	20 mg	41 Monate
Prophylaxe atherothrombo­tischer Ereignisse bei Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom (AC­S)	10.225	5 mg bzw. 10 mg zusätzlich zu entweder ASS allein oder ASS	31 Monate

		plus Clopidogrel oder Ticlopidin
Prophylaxe atherothrombo­tischer Ereignisse bei Patienten mit KHK/pAVK	18.244	5 mg zusätzlich zu ASS oder 10 mg allein	47 Monate

* Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Rivaroxaban waren Blutungen (Tabelle 2) (siehe auch Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten). Bei den Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um Epistaxis (4,5%) und Blutungen im Gastrointesti­naltrakt (3,8%).

Tabelle 2: Ereignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt wurden

Indikation	Blutung jeglicher Art	Anämie
Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersat­zoperation unterzogen haben	6,8% der Patienten	5,9% der Patienten
Prophylaxe von VTE bei Patienten mit einer akuten internistischen Erkrankung	12,6% der Patienten	2,1% der Patienten
Behandlung von TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven	23% der Patienten	1,6% der Patienten
Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern	28 pro 100 Patientenjahre	2,5 pro 100 Patientenjahre
Prophylaxe atherothrombo­tischer Ereignisse bei Patienten nach einem ACS	22 pro 100 Patientenjahre	1,4 pro 100 Patientenjahre
Prophylaxe atherothrombo­tischer Ereignisse bei Patienten mit KHK/pAVK	6,7 pro 100 Patientenjahre	0,15 pro 100 Patientenjahre

* Bei allen Rivaroxaban-Studien wurden sämtliche Blutungsereignisse gesammelt, berichtet und adjudiziert.

In der COMPASS-Studie wurde eine geringe Anämie-Inzidenz beobachtet, da ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt wurde.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der berichteten Nebenwirkungen mit Rivaroxaban sind in Tabelle 3 nach Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei Patienten in den Phase-III-Studien oder bei Anwendung nach der Markteinführung berichtet wurden*

Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie (einschl. entsprechender Laborparameter)	Thrombozytose (einschl. erhöhter

Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
	Thrombozyten-zahl)A, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
	Allergische Reaktion, allergische Dermatitis, Angioödem und allergisches Ödem		Anaphylaktische Reaktion einschl. anaphylaktischer Schock
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindel, Kopfschmerzen	Zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope
Augenerkrankungen
Augenblutungen (einschl. Bindehautblutung)
Herzerkrankungen
	Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Hypotonie, Hämatome
Erkrankungen der Atemwege, des		Brustraums und Mediastinums
Epistaxis, Hämoptyse
Erkrankungen des Gastrointestina		ltrakts
Zahnfleischbluten, gastrointestinale Blutung (einschl. Rektalblutung), gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, VerstopfungA, Durchfall, ErbrechenA	Trockener Mund
Leber- und Gallenerkrankungen
Transaminase-anstieg	Leberfunktion­sstörung, Anstieg von Bilirubin, Anstieg von alkalischer Phosphatase im BlutA, Anstieg der GGTA	Gelbsucht, Anstieg von konjugiertem Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg), Cholestase, Hepatitis

Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
		(einschl. hepatozelluläre Schädigung)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Pruritus (einschl. gelegentlicher Fälle von generalisiertem Pruritus), Hautrötung, Ekchymose, kutane und subkutane Blutung	Urtikaria		Stevens-Johnson-Syndrom/ toxisch epidermale Nekrolyse, DRESSSyndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Schmerzen in den ExtremitätenA	Hämarthrose	Blutung in einen Muskel		Kompartment-syndrom als Folge von Blutungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Blutung im Urogenitaltrakt (einschl. Hämaturie und MenorrhagieB), Einschränkung der Nierenfunktion (einschl. KreatininAnstieg im Blut, HarnstoffAnstieg im Blut)				Nierenversagen /akutes Nierenversagen als Folge einer Hypoperfusion, ausgelöst durch eine Blutung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
FieberA, periphere Ödeme, verminderte Leistungsfähigkeit (einschl. Müdigkeit, Asthenie)	Sich unwohl fühlen (einschl. Unpässlichkeit)	Lokale ÖdemeA
Untersuchungen
	Anstieg von LDHA, Anstieg von LipaseA, Anstieg von AmylaseA
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Blutung nach einem Eingriff (einschl. postoperativer		Vaskuläres Pseudo-aneurysmaC

Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Anämie und Wundblutung), Bluterguss, WundsekretionA

A Beobachtet bei der Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft-oder Kniegelenkersat­zoperation unterzogen haben

B Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig bei Frauen < 55 Jahre beobachtet

C Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombo­tischer Ereignisse bei Patienten nach einem ACS (nach perkutaner Koronarinterven­tion)

* Es wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassung von Nebenwirkungen angewandt. Da die Inzidenz von Nebenwirkungen nicht zunahm und keine neuen Nebenwirkungen festgestellt wurden, wurden die Daten der COMPASS-Studie in dieser Tabelle zur Berechnung der Häufigkeit nicht berücksichtigt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere (einschließlich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 „Maßnahmen bei Blutungen“).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblu­tungen (z.B. Nasenbluten, gingivale, gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Menstruationsblu­tungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufiger beobachtet als unter VKA-Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/ Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z.B. bei Patienten mit nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten, mit gleichzeitiger die Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt 4.4 „Blutungsrisiko“). Die Menstruationsblu­tung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blutungskompli­kationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Folgen einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet.

Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion, wurden unter Rivaroxaban berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es zu Blutungskompli­kationen oder anderen Nebenwirkungen kam. Wegen der eingeschränkten Resorption wird bei supratherapeu­tischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einen weiteren Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet.

Ein spezifisches, neutralisierendes Arzneimittel (Andexanet alfa) zur Antagonisierung der pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban ist verfügbar (siehe Fachinformation von Andexanet alfa).

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen

Beim Auftreten einer Blutungskompli­kation bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten muss die nächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich, abgebrochen werden. Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sind individuell an den Schweregrad und den Blutungsort anzupassen. Eine angemessene symptomatische Behandlung, wie etwa eine mechanische Kompression (z.B. bei schwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blutungskontrolle, Flüssigkeitsersatz und Kreislaufunter­stützung, Blutprodukte (Erythrozyten­konzentrat oder gefrorenes Frischplasma, abhängig von einhergehender Anämie oder Koagulopathie) oder Thrombozytenkon­zentrat, kann bei Bedarf angewendet werden.

Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, ist eines der folgenden Prozedere in Erwägung zu ziehen: entweder die Gabe eines spezifischen, die Wirkung von Faktor-Xa-Inhibitoren neutralisierenden Arzneimittels (Andexanet alfa), welches die pharmakodynamische Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert; alternativ die Gabe eines spezifischen Prokoagulans, wie z.B. ein Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB), ein aktiviertes Prothrombin-Komplex-Konzentrat (aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa). Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten präklinischen Daten. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa ist in Abhängigkeit der Besserung der Blutung in Erwägung zu ziehen und zu titrieren. Zur Behandlung schwerer Blutungen ist – wenn verfügbar – ein Hämostaseologe hinzuzuziehen (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Tranexamsäure, aber keine Erfahrungen mit Aminokapronsäure und Aprotinin bei Patienten vor, die mit Rivaroxaban behandelt wurden. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Erfahrungen mit der Gabe des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Wegen seiner hohen Plasmaprotein­bindung ist nicht zu erwarten, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor-Xa-Inhibitoren ATC-Code: B01AF01

Wirkmechanismus

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist. Die Hemmung von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der Blutgerinnungskas­kade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die Entstehung von Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) nicht und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor Xa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenz dosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR-Test nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann. Bei Patienten, die sich einer größeren orthopädischen Operation unterzogen haben, lagen die 5/95-Perzentilen für PT (Neoplastin) 2–4 Stunden nach Tabletteneinnahme (d.h. zur Zeit der maximalen Wirkung) bei 13 bis 25 s (Ausgangswerte vor der Operation lagen bei 12 bis 15 s).

In einer klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der pharmakodynamischen Effekte von Rivaroxaban bei gesunden Erwachsenen (n = 22) wurde die Wirkung zweier verschiedener Arten von PCC, einem 3-Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) und einem 4-Faktoren-PCC (Faktoren II, VII, IX und X), jeweils in Einzeldosen (50 IE/kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC reduzierte die mittlere Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, während mit dem 4-Faktoren-PCC eine Reduzierung um etwa 3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatz zum 4-Faktoren-PCC hatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren Gesamteffekt, die Veränderungen in der endogenen Thrombinbildung aufzuheben (siehe Abschnitt 4.9).

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban empfohlen. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Gerinnungsparameter in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch angezeigt ist, können die Rivaroxaban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Tests bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersat­zoperationen

Das klinische Entwicklungspro­gramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Prophylaxe von VTE, d.h. proximaler und distaler tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) bei Patienten nach größeren orthopädischen Operationen an den unteren Extremitäten, zu zeigen. Es wurden über 9.500 Patienten (7.050 mit totalem Hüftgelenksersatz und 2.531 mit totalem Kniegelenksersatz) in kontrollierten randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, dem RECORD Programm, untersucht. 10 mg Rivaroxaban einmal täglich (od) mit Behandlungsbeginn nicht früher als 6 Stunden nach der Operation wurde mit einmal täglich 40 mg Enoxaparin mit Behandlungsbeginn 12 Stunden vor der Operation verglichen.

Unter Rivaroxaban war in allen drei Phase-III-Studien die Gesamtrate an VTE (Wirksamkeitsen­dpunkt: alle TVT [venographisch nachgewiesen oder symptomatisch], nichttödliche LE und Tod) und die Rate an schwerer VTE (wichtiger sekundärer Wirksamkeitsen­dpunkt: proximale TVT, nicht-tödliche LE und Tod durch VTE) signifikant reduziert (siehe Tabelle 4). In allen drei Studien war auch das Auftreten symptomatischer VTE (symptomatische TVT, nicht-tödliche LE und Tod durch VTE) unter Rivaroxaban niedriger als unter Enoxaparin.

Der Haupt-Sicherheitsen­dpunkt, die Rate schwerer Blutungen, war unter 10 mg Rivaroxaban und 40 mg Enoxaparin vergleichbar.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus dem Phase III Studienprogramm

	RECORD 1			RECORD 2			RECORD 3
Studienpopulation	4.541 Patienten mit totalem Hüftgelenksersatz			2.509 Patienten mit totalem Hüftgelenksersatz			2.531 Patienten mit totalem Kniegelenksersatz
Dosis und Dauer der Behandlung nach Operation	Rivaroxaban 10 mg od 35 ± 4 Tage	Enoxaparin 40 mg od 35 ± 4 Tage	p	Rivaroxaban 10 mg od 35 ± 4 Tage	Enoxaparin 40 mg od 12 ± 2 Tage	p	Rivaroxaban 10 mg od 12 ± 2 Tage	Enoxaparin 40 mg od 12 ± 2 Tage	p
VTE (Gesamt)	18 (1,1%)	58 (3,7%)	<0,001	17 (2,0%)	81 (9,3%)	<0,001	79 (9,6%)	166 (18,9%)	<0,001
Schwere VTE	4 (0,2%)	33 (2,0%)	<0,001	6 (0,6%)	49 (5,1%)	<0,001	9 (1,0%)	24 (2,6%)	0,01
Symptomatische VTE	6 (0,4%)	11 (0,7%)		3 (0,4%)	15 (1,7%)		8 (1,0%)	24 (2,7%)
Schwere Blutungen	6 (0,3%)	2 (0,1%)		1 (0,1%)	1 (0,1%)		7 (0,6%)	6 (0,5%)

Die Auswertung der gepoolten Ergebnisse aus den Phase-III-Studien bestätigte die Daten aus den einzelnen Studien bezüglich der Reduktion von Gesamt-VTE, schweren VTE und symptomatischen VTE unter 10 mg Rivaroxaban einmal täglich im Vergleich zu 40 mg Enoxaparin einmal täglich.

Zusätzlich zum Phase-III-RECORD-Studienprogramm wurde eine nicht-interventionelle, offene, post-authorisation Kohortenstudie (XAMOS) mit 17.413 Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an der Hüfte oder dem Knie unterzogen, durchgeführt, um Rivaroxaban mit anderen Arzneimitteln zur Thromboseprophylaxe (Standardtherapie) unter Alltagsbedingungen zu vergleichen. Symptomatische VTE traten bei 57 (0,6%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 8.778) und bei 88 (1,0%) Patienten in der Standardthera­pieGruppe auf (n = 8.635; HR 0,63; 95%-KI 0,43–0,91; Sicherheitspo­pulation). Schwere Blutungen traten bei 35 (0,4%) und 29 (0,3%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe bzw. der Standardtherapie-Gruppe auf (HR 1,10; 95%-KI 0,67–1,80). Demnach stimmten die Ergebnisse mit den Ergebnissen der pivotalen randomisierten Studien überein.

Behandlung von TVT, LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

Das klinische Entwicklungspro­gramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Erst- und Weiterbehandlung von akuten TVT und LE sowie der Prophylaxe von deren Rezidiven zu zeigen.

Es wurden über 12.800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Einstein-DVT, Einstein-PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlich eine prädefinierte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und Einstein-PE-Studien durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.

Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3.449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der TVT sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht (Patienten mit symptomatischen LE wurden aus dieser Studie ausgeschlossen). Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Im Rahmen der Einstein-PE wurden 4.832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Bei beiden Studien (Einstein-DVT und Einstein-PE) bestand das Dosierungsschema der vergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis PT/INR innerhalb des therapeutischen Bereichs lagen (> 2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-KAntagonisten dosisangepasst fortgesetzt, um die PT/INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.

Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1.197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, zusätzlich 6 oder 12 Monate bei Patienten, die zuvor 6 oder 12 Monate wegen venöser Thromboembolie behandelt worden waren. Rivaroxaban 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.

Einstein-DVT, -PE und -Extension verwendeten die gleichen vorher definierten primären und sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte. Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt waren die symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT oder letale oder nichtletale LE. Der sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nichtletale LE und Gesamtmortalität.

Im Rahmen von Einstein-Choice wurden 3.396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die zuvor 6 bis 12 Monate lang eine antikoagulatorische Behandlung erhalten hatten, hinsichtlich der Prophylaxe letaler LE oder nicht-letaler symptomatischer rezidivierender TVT oder LE untersucht. Patienten, bei denen die Fortsetzung der antikoagulato­rischen Behandlung in der therapeutischen Dosis angezeigt war, waren aus der Studie ausgeschlossen. Die Behandlungsdauer betrug je nach individuellem Randomisierun­gsdatum bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt waren die symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE.

Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 5), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsen­dpunktes Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p < 0,0001 (Test auf NichtUnterlegen­heit); Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (Test auf Überlegenheit)).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsen­dpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,67 ((95%-KI 0,47–0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban gezeigt.

Die INR-Werte waren durchschnittlich 60,3% der Zeit der mittleren Behandlungsdauer von 189 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 55,4%, 60,1% und 62,8% in den Gruppen mit 3-, 6– und 12-monatiger Behandlungszeit. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es in den gleich großen Tertilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0–3,0) und der Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,932 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen Zentrums war die Hazard Ratio unter Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,69 (95%-KI 0,35–1,35).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsen­dpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsen­dpunktes (schwere Blutungen) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-DVT

Studienpopulation	3.449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefer Venenthrombose
Dosis und Dauer der Behandlung	Rivaroxabana) 3, 6 oder 12 Monate N = 1.731	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 oder 12 Monate N = 1.718

Symptomatische rezidivierende VTE*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
Symptomatische rezidivierende LE	20 (1,2%)	18 (1,0%)
Symptomatische rezidivierende TVT	14 (0,8%)	28 (1,6%)
Symptomatische LE und TVT	1 (0,1%)	0
Letale LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Schwere oder nicht schwere klinisch relevante Blutungen	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Schwere Blutungen	14 (0,8%)	20 (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (Überlegenheit)

Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 6), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsen­dpunktes gegenüber Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: 1,123 (0,749–1,684)).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsen­dpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,849 ((95%-KI 0,633–1,139), nominaler p-Wert p = 0,275) gezeigt. Die INR-Werte waren im Durchschnitt 63% der Zeit der mittleren Behandlungsdauer von 215 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 57%, 62% und 65% der Zeit in den Gruppen mit 3-, 6– und 12-monatiger Behandlung. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es in den gleich großen Tertilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INRZielbereich von 2,0–3,0) und der Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,082 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen Zentrums war die Hazard Ratio unter Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,642 (95%-KI 0,277–1,484).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsen­dpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante Blutungen) waren in der Rivaroxaban-Gruppe geringfügig niedriger (10,3% (249/2.412)) als in der Enoxaparin/VKA-Behandlungsgruppe (11,4% (274/2.405)). Die Inzidenz des sekundären Sicherheitsen­dpunktes (schwere Blutungen) war in der Rivaroxaban-Gruppe (1,1% (26/2.412)) niedriger als in der Enoxaparin/VKA-Gruppe (2,2% (52/2.405)) mit einer Hazard Ratio von 0,493 (95%-KI 0,308–0,789).

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-PE

Studienpopulation	4.832 Patienten mit akuter, symptomatischer LE
Dosis und Dauer der Behandlung	Rivaroxabana) 3, 6 oder 12 Monate N = 2.419	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 oder 12 Monate N = 2.413
Symptomatische rezidivierende VTE*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
Symptomatische rezidivierende LE	23 (1,0%)	20 (0,8%)
Symptomatische rezidivierende TVT	18 (0,7%)	17 (0,7%)
Symptomatische LE und TVT	0	2 (<0,1%)
Letale LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte	11 (0,5%)	7 (0,3%)
Schwere oder nicht schwere klinisch relevante Blutungen	249 (10,3%)	274 (11,4%)

Schwere Blutungen

26 (1,1%)

52 (2,2%)

Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

p < 0,0026 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard Ratio: 1,123 (0,749–1,684)

a) b) *

Eine prädefinierte gepoolte Analyse der Ergebnisse aus den Einstein-DVT- und -PE-Studien wurde durchgeführt (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse aus Phase-III Einstein-DVT und Einstein-PE

Studienpopulation	8.281 Patienten mit akuter, symptomatischer TVT oder LE
Dosis und Dauer der Behandlung	Rivaroxabana) 3, 6 oder 12 Monate N = 4,150	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 oder 12 Monate N = 4,131
Symptomatische rezidivierende VTE*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
Symptomatische rezidivierende LE	43 (1,0%)	38 (0,9%)
Symptomatische rezidivierende TVT	32 (0,8%)	45 (1,1%)
Symptomatische LE und TVT	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
Letale LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Schwere oder nicht schwere klinisch relevante Blutungen	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Schwere Blutungen	40 (1,0%)	72 (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 1,75); Hazard Ratio: 0,886 (0,661 – 1,186)

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsen­dpunkt plus schwere Blutungen) der gepoolten Analyse wurde mit einer Hazard Ratio von 0,771 ((95%-KI 0,614–0,967), nominaler p-Wert p = 0,0244) gezeigt.

In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 8) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikant, numerisch höhere Inzidenzrate bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden. Der sekundäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) zeigte im Vergleich zu Placebo höhere Raten bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-Extension

Studienpopulation	1.197 Patienten mit verlängerter Behandlung und Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien
Dosis und Dauer der Behandlung	Rivaroxabana) 6 oder 12 Monate N = 602	Placebo) 6 oder 12 Monate N = 594
Symptomatische rezidivierende VTE*	8 (1,3%)	42 (7,1%)

Symptomatische rezidivierende LE	2 (0,3%)	13 (2,2%)
Symptomatische rezidivierende TVT	5 (0,8%)	31 (5,2%)
Letale LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Schwere Blutungen	4 (0,7%)	0
Nicht schwere klinisch relevante Blutungen	32 (5,4%)	7 (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich

* p < 0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,185 (0,087–0,393)

In der Einstein-Choice-Studie (siehe Tabelle 9) waren sowohl Rivaroxaban 20 mg als auch Rivaroxaban 10 mg hinsichtlich des primären Wirksamkeitsen­dpunkts 100 mg Acetylsalicylsäure überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) ergaben sich für Patienten, die mit Rivaroxaban 20 mg oder 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und Patienten, die 100 mg Acetylsalicylsäure erhielten, ähnliche Werte.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-Choice

Studienpopulation	3.396 Patienten mit verlängerter Prophylaxe rezidivierender venöser Thromboembolien
Behandlungsdosis	Rivaroxaban 20 mg einmal täglich N = 1.107	Rivaroxaban 10 mg einmal täglich N = 1.127	ASS 100 mg einmal täglich N = 1.131
Mediane Behandlungsdauer (Interquartil Bereich)	349 [189–362] Tage	353 [190–362] Tage	350 [186–362] Tage
Symptomatische rezidivierende VTE	17 (1,5%)*	13 (1,2%)	50 (4,4%)
Symptomatische rezidivierende LE	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
Symptomatische rezidivierende TVT	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
Letale LE/ Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
Symptomatische® rezidivierende® VTE, Herzinfarkt, Schlaganfall oder systemische Embolie (nicht ZNS)	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Schwere Blutungen	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Nicht schwere klinisch relevante Blutungen	30 (2,7%)	22 (2,0%)	20 (1,8%)
Symptomatische Rezidivierende VTE oder schwere Blutung (therapeutischer Gesamtnutzen)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,34 (0,20–0,59)

p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich;

HR = 0,26 (0,14–0,47)

+ Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominell)

++ Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (nominell)

Zusätzlich zum Phase-III-EINSTEIN-Programm wurde eine prospektive, nicht-interventionelle, offene Kohortenstudie (XALIA) mit zentraler Ergebnis-Adjudizierung durchgeführt, die rezidivierende VTE, schwere Blutungen und Tod einschloss. 5.142 Patienten mit akuter TVT wurden eingeschlossen, um die Langzeitsicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zur Standard-Antikoagulati­onstherapie in der klinischen Praxis zu untersuchen. Für Rivaroxaban betrugen die Häufigkeiten von schweren Blutungen 0,7%, rezidivierenden VTE 1,4% und Gesamtmortalität 0,5%. Es gab Unterschiede in den Ausgangscharak­teristika der Patienten, wie Alter, Krebs und Nierenfunktion­seinschränkun­g. Eine vorab spezifizierte, stratifizierte Propensity-Score-Analyse wurde durchgeführt, um die unterschiedlichen Ausgangscharak­teristika zu adjustieren, dennoch können verbleibende Störfaktoren die Ergebnisse beeinflussen. Die adjustierten Hazard Ratios im Vergleich von Rivaroxaban und Standardtherapie waren für schwere Blutungen 0,77 (95%-KI 0,40–1,50), rezidivierende VTE 0,91 (95%-KI 0,54–1,54) und Gesamtmortalität 0,51 (95%-KI 0,24–1,07).

Diese Ergebnisse aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil in dieser Indikation überein.

Dreifach positive Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom und hohem Risiko

In einer kontrollierten randomisierten, offenen multizentrischen Studie mit einer verbündeten Beurteilung der Endpunkte wurde Rivaroxaban bei Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsges­chichte, einem diagnostizierten Antiphospholipid-Syndrom und einem hohen Risiko bezüglich thromboembolischer Ereignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Antiphospholipid-Tests: Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) mit Warfarin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund einer Häufung von Ereignissen bei Patienten im Rivaroxaban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere Nachbeobachtung betrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig einer Gruppe mit Rivaroxaban 20 mg (15 mg für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min) und 61 einer Gruppe mit Warfarin (INR 2,0–3,0) zugeteilt. Thromboembolische Ereignisse traten bei 12% der dem Rivaroxaban-Arm zugeteilten Patienten auf (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den dem WarfarinArm zugeteilten Patienten wurden keine Ereignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei 4 Patienten (7%) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3%) in der Warfarin-Gruppe auf.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzne­imittel, das Rivaroxaban enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Behandlung von thromboembolischen Ereignissen in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzne­imittel, das Rivaroxaban enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Konzentration (Cmax) wird 2 bis 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.

Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg-und 10 mg-Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von Rivaroxaban weder bei der 2,5 mg- noch bei der 10 mg-Dosis. Die Rivaroxaban 2,5 mg- und 10 mg-Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis 15 mg einmal täglich annähernd linear. Bei höheren Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der Dosis. Dies ist im nüchternen Zustand ausgeprägter als nach einer Mahlzeit.

Die inter-individuelle Variabilität (VK %) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit 30 bis 40% als mäßig anzusehen, abgesehen vom Tag der Operation und dem darauf folgenden Tag, an denen die Variabilität der Exposition hoch (70%) ist.

Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation seiner Freisetzung im Gastrointesti­naltrakt ab. Gegenüber der Tablettenform wurde über eine Verminderung der AUC um 29% und der Cmax um 56% berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im proximalen Dünndarm freigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Rivaroxaban im distalen Dünndarm oder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher ist eine Anwendung von Rivaroxaban distal des Magens zu vermeiden, da dies zu einer verminderten Resorption und dementsprechend geringeren Rivaroxabanex­position führen kann.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Rivaroxaban oral als zerstoßene und mit Apfelmus vermischte Tablette bzw. nach Auflösen in Wasser und Gabe über eine Magensonde mit nachfolgender Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme einer ganzen Tablette. Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban dürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch für niedrigere Dosen von Rivaroxaban gelten.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung beim Menschen, überwiegend an Albumin, ist mit etwa 92 bis 95% hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) ist mit etwa 50 Litern moderat.

Biotransformation und Elimination

Von der eingenommenen Rivaroxaban Dosis werden ungefähr 2/3 metabolisiert, wovon dann eine Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes. Das übrige 1/3 der eingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere, hauptsächlich durch aktive renale Sekretion, ausgeschieden.

Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino-Ringes und die Hydrolyse der Amidbindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. In vitro- Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substrat des Transporterproteins P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).

Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unveränderter Form, Hauptoder aktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h kann Rivaroxaban als Substanz mit einer niedrigen Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshal­bwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wird die Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasma geschieht mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen und mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere Plasmakonzentra­tionen mit einer durchschnittlichen 1,5-fachen AUC-Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine erniedrigte (apparente) Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien

Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25%). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit

Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen, lateinamerika­nischen, japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

Leberfunktion­sstörungen

Zirrhotische Patienten mit einer leichten Leberfunktion­sstörung (Child Pugh A) zeigten nur geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban (durchschnittlich 1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban), annähernd vergleichbar mit der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktion­sstörung (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3-Fache deutlich erhöht. Die AUC von freiem Rivaroxaban war um das 2,6-Fache erhöht. Die renale Elimination von Rivaroxaban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktion­sstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer schweren Leberfunktion­sstörung vor.

Die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktion­sstörung war im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die Verlängerung der PT nahm in ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu. Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktion­sstörung reagierten empfindlicher auf die Gabe von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD-Verhältnis zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert.

Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­sstörungen

Die Rivaroxaban-Exposition steigt in Korrelation zum Ausmaß der Nierenfunktion­sstörung, gemessen mittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 5080 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) und schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) waren die Rivaroxaban-Plasmaspiegel (AUC) um den Faktor 1,4, 1,5 bzw. 1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte waren deutlicher ausgeprägt. Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktion­sstörung war die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlich erhöht, und zwar um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Wegen seiner hohen Plasmaprotein­bindung ist anzunehmen, dass Rivaroxaban nicht dialysierbar ist.

Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15–29 ml/min ist Rivaroxaban G.L. mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten bei Patienten

Bei Patienten, die 10 mg Rivaroxaban einmal täglich zur VTE-Prophylaxe erhielten, lag der geometrische Mittelwert der Konzentration (90% Prädiktionsin­tervall) 2 bis 4 Stunden und etwa 24 Stunden nach der Gabe (annähernd repräsentierend die Maximal- bzw. MinimalKonzen­trationen während des Dosierungsinter­valls) bei 101 (7–273) bzw. 14 (4–51) mcg/l.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen Rivaroxaban-Plasmakonzentration und verschiedenen PD-Endpunkten (Faktor Xa-Inhibition, PT, aPTT, Heptest) wurde über einen weiten Dosisbereich (5–30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von Rivaroxaban-Konzentration und Faktor Xa-Aktivität wurde am besten durch ein Emax-Modell beschrieben. PT-Daten werden im Allgemeinen besser mit einem linearen Modell beschrieben. In Abhängigkeit von den verschiedenen verwendeten PT-Reagenzien unterschied sich das Steigungsmaß deutlich. Bei Verwendung von Neoplastin-PT betrug der PT-Ausgangswert ca. 13 s, und das Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der PK/PD-Analyse in Phase II und III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein. Bei Patienten wurden die Faktor Xa- und PT-Ausgangswerte durch die Operation beeinflusst, was zu einem Unterschied des Konzentrations-PT-Anstiegs zwischen dem Tag nach der Operation und im Steady State führte.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren sind nicht erwiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, zu akuter Toxizität, Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und juveniler Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren hauptsächlich auf eine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban zurückzuführen. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG- und IgA-Plasmakonzentra­tionen gesehen.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet werden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionsto­xizität (z.B. Blutungskompli­kationen), die mit der pharmakologischen Wirkung von Rivaroxaban in Zusammenhang steht. Bei klinisch relevanten Plasmakonzentra­tionen wurden embryofetale Toxizität (Postimplanta­tionsverlust, verzögerte/bes­chleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes Auftreten von spontanen Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Natriumlaurylsulfat

Hypromellose 2910

Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat

Tablettenüberzug

Hypromellose 2910

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Eisenoxid rot (E 172)

6.2 Inkompati­bilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons mit 5, 10, 14, 28, 30, 42, 45, 56, 60, 90, 98 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

August 2020

Mehr Informationen über das Medikament Rivaroxaban G.L. 10 mg-Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140425
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Österreich