Ramlolan-HCT 5 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ramlolan^®-HCT 5 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln

Ramlolan^®-HCT 5 mg/5 mg/25 mg-Hartkapseln

Ramlolan^®-HCT 10 mg/5 mg/25 mg-Hartkapseln

Ramlolan^®-HCT 10 mg/10 mg/25 mg-Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ramlolan-HCT 5 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln:

1 Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (entsprechend 6,934 mg Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Ramlolan-HCT 5 mg/5 mg/25 mg-Hartkapseln:

1 Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (entsprechend 6,934 mg Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Ramlolan-HCT 10 mg/5 mg/25 mg-Hartkapseln:

1 Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (entsprechend 6,934 mg Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Ramlolan-HCT 10 mg/10 mg/25 mg-Hartkapseln:

1 Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril, 10 mg Amlodipin (entsprechend 13,868 mg Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Ramlolan-HCT 5 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln:

Hartkapseln mit rosafarbenem, undurchsichtigem Kapseloberteil und hellgrauem, undurchsichtigem Kapselunterteil.

Ramlolan-HCT 5 mg/5 mg/25 mg-Hartkapseln:

Hartkapseln mit rosafarbenem, undurchsichtigem Kapseloberteil und elfenbeinfarbenem, undurchsichtigem Kapselunterteil.

Ramlolan-HCT 10 mg/5 mg/25 mg-Hartkapseln:

Hartkapseln mit dunkelrosa, undurchsichtigem Kapseloberteil und gelbem, undurchsichtigem Kapselunterteil.

Ramlolan-HCT 10 mg/10 mg/25 mg-Hartkapseln:

Hartkapseln mit braunem, undurchsichtigem Kapseloberteil und karamellfarbenem, undurchsichtigem Kapselunterteil.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ramlolan-HCT wird angewendet als Substitutionstherapie zur Behandlung von Hypertonie bei erwachsenen Patienten, die bei gleichzeitiger Gabe der einzelnen Wirkstoffe als Monopräparat in gleicher Dosisstärke wie im Kombinationspräparat, hinreichend eingestellt sind (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4,5 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis beträgt eine Hartkapsel der entsprechenden Stärke. Ramlolan-HCT kann vor, zu oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden, da die Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2). Die fixe Dosiskombination ist nicht geeignet für die Ersttherapie.

Patienten die Ramipril, Amlodipin und Diuretika gleichzeitig einnehmen, können eine symptomatische Hypotonie entwickeln.

Falls eine Dosisanpassung notwendig wird, darf diese nur unter Verwendung der Einzelkomponenten erfolgen. Nach Einstellung der geeigneten Dosen kann auf das entsprechende Kombinationspräparat umgestellt werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten unter Diuretika

Bei Patienten, die Diuretika einnehmen, ist Vorsicht geboten, da es bei diesen Patienten zu Flüssigkeits- und/oder Salzmangel kommen kann. Die Nierenfunktion und der Serum-Kaliumspiegel sind zu überwachen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Ramlolan-HCT ist nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen anzuwenden, da die Menge an Ramipril die in diesem Zustand zulässige Höchstdosis überschreitet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Um die optimale Anfangs- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu ermitteln, hat eine individuelle Dosisanpassung durch getrenntes Einstellen der Ramipril, Amlodipin und Hydrochlorothiazid Komponenten zu erfolgen (für Details siehe die Fachinformationen der Einzelpräparate).

Die Ramlolan-HCT Tagesdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist von der Kreatininclearance abhängig zu machen.

• Bei einer Kreatininclearance ≥ 60 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis von

  Ramlolan-HCT 10 mg/10 mg/25 mg

• Bei einer Kreatininclearance 30 – 60 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis von

  Ramlolan-HCT 5 mg/10 mg/ 25 mg

• Ramlolan-HCT ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre

  Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

• Bei hämodialysierten Patienten: Die maximale Tagesdosis beträgt 5 mg /10 mg /25 mg.

  Das Arzneimittel ist einige Stunden nach Durchführung der Hämodialyse zu verabreichen.

Während der Behandlung mit Ramlolan-HCT sind die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel zu kontrollieren. Falls sich die Nierenfunktion verschlechtert, ist die Behandlung mit Ramlolan-HCT abzubrechen und stattdessen die Einzelkomponenten in entsprechend angepasster Dosierung zu verabreichen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, einschließlich einer häufigeren Blutdruckkontrolle, insbesondere bei der maximalen Dosis von Ramlolan-HCT 10 mg/10 mg/25 mg, da in dieser Patientengruppe nur begrenzte Daten zur Verfügung stehen. Bei der Umstellung in Frage kommender älterer hypertensiver Patienten (siehe Abschnitt 4.1) auf Ramlolan-HCT ist die niedrigste verfügbare Dosis der Ramipril- und Amlodipin-Komponenten anzuwenden.

Kinder und Jugendliche

Ramlolan-HCT wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da keine Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorliegen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen die Hartkapseln einmal täglich zur selben Tageszeit zu oder unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Sie dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden. Das Arzneimittel ist nicht mit Grapefruitsaft einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Angioödeme in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs).
• Schock (einschließlich kardiogener Schock).
• zweites und drittes Schwangerschaftstrimenon (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). − Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
• extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5).
• signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere.
• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). − bei hypotensiven oder hämodynamisch instabilen Patienten.

• refraktäre Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und symptomatische

  Hyperurikämie.

• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z.B. hochgradige Aortenstenose). − Kombination mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (ARBs) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

• gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit

  Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

• Die gleichzeitige Anwendung von Ramlolan-HCT mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

• Überempfindlichkeit gegen Amlodipin oder andere Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker,

  Ramipril oder andere ACE (Angiotensin Converting Enzyme) -Hemmer, Hydrochlorothiazid oder andere Thiaziddiuretika, Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Leberfunktionsstörung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise wurde noch nicht bestätigt.

Besondere Patientengruppen

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten(AIIRAs) soll nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer/AIIRA nicht als unumgänglich angesehen wird, ist vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umzustellen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs sofort abzusetzen, und falls erforderlich, mit einer alternativen antihypertensiven Behandlung zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit hohem Hypotonierisiko

• Bei Patienten mit stark erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht das Risiko eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum 1. Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der 1. Dosissteigerung.

  Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z.B. bei folgenden Patienten zu erwarten:

  • Patienten mit schwerer Hypertonie.
  • Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz.

  • Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein-oder

    Ausflussbehinderung (z.B. Aorten- oder Mitralklappenstenose).

  • Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose und einer zweiten funktionsfähigen

    Niere.

  • Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich

    Patienten unter Diuretika).

  • Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites.
  • Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können. Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).

• Patienten mit dem Risiko einer kardialen oder zerebralen Ischämie bei akuter Hypotonie.

  In der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV) war die Häufigkeit von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (siehe Abschnitt 5.1). Kalziumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sind bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse und der Mortalität erhöhen können.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Ramlolan-HCT ist nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung anzuwenden, da die Menge an Ramipril die in diesem Zustand zulässige Tageshöchstdosis (2,5 mg) übersteigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Nierenfunktion ist vor und während der Behandlung mit Ramlolan-HCT zu überwachen und die Dosierung insbesondere während der ersten Behandlungswochen entsprechend einzustellen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedürfen einer besonders engmaschigen Kontrolle (siehe Abschnitt 4.2). Thiaziddiuretika können bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zu Azotämie führen. Wenn Ramlolan-HCT bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verwendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium) und der Serumspiegel von Kreatinin und Harnsäure empfohlen. Ramlolan-HCT ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, bilateraler Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose in einer einzigen funktionsfähigen Niere kontraindiziert. Dieses Arzneimittel wird auch bei einer einzigen funktionsfähigen Niere und bei Hypokaliämie nicht empfohlen.

Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplantation besteht das Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Ältere Patienten

Siehe Abschnitt 4.2

Operationen

Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril möglichst einen Tag vor einer Operation abzubrechen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, hat dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck zu erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde über das Auftreten von Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen. Eine gleichzeitige Anwendung von Ramipril und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Ramipril begonnen werden. Eine Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung mit Ramipril abzubrechen. Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten Der Patient ist für mindestens 12-24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen. Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde über das Auftreten von intestinalen Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung

Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibilisierung ist ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril in Erwägung zu ziehen.

Störungen des Elektrolythaushalts

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sind bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht anzuwenden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Syndrom der inadäquaten Ausschüttung von antidiuretischem Hormon (SIADH) und nachfolgende Hyponatriämie wurde bei einigen Patienten, die mit Ramipril behandelt wurden, beobachtet. Es wird empfohlen die Natriumkonzentrationen im Blut bei älteren Patienten und bei Patienten mit einem Risiko einer Hyponatriämie regelmäßig zu überwachen.

Die Behandlung mit Ramlolan-HCT soll erst nach Korrektur der Hypokaliämie und einer gleichzeitig bestehenden Hypomagnesiämie begonnen werden. Thiazid und verwandte Diuretika können das Auftreten einer Hypokaliämie verursachen oder eine bereits bestehende Hypokaliämie verschlimmern. Thiazide sind bei Patienten mit Erkrankungen, die zu einem erheblichen Kaliumverlust führen können, mit Vorsicht anzuwenden, wie z.B. bei Nierenerkrankungen mit Salzverlust oder bei Nierenfunktionsstörungen prerenalen Ursprungs (kardiogen).

Das Risiko des Auftretens einer Hypokaliämie (< 3,5 mmol/l) muss bei bestimmten Risikogruppen, vertreten durch ältere und/oder unterernährte und/oder polymedizierte Patienten, zirrhotische Patienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit Koronar- und Herzinsuffizienz, verhindert werden. In diesem Fall erhöht die Hypokaliämie tatsächlich die Herztoxizität von Digitalis und das Risiko von Rhythmusstörungen.

Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall im EKG sind ebenfalls gefährdet, unabhängig davon, ob der Ursprung angeboren oder durch Medikamente verursacht ist. Hypokaliämie (und auch Bradykardie) wirkt dann als ein Faktor, der das Auftreten schwerer Arrhythmien, insbesondere Torsades de Pointes, begünstigt, die möglicherweise tödlich sind, insbesondere in Gegenwart von Bradykardie.

Die Normalisierung der Hypokaliämie und der Hypomagnesiämie wird vor Beginn der Behandlung mit Thiaziddiuretika empfohlen.

Die erste Kontrolle des Kaliumplasmas muss in der Woche nach Beginn der Behandlung erfolgen. Danach wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums empfohlen. Der Elektrolythaushalt, insbesondere der von Kalium, ist bei allen Patienten, die Thiaziddiuretika erhalten, zu überwachen. Bei einer chronischen Behandlung sind die Kaliumspiegel im Serum zu Beginn der Behandlung zu überwachen. Eine Kontrolle bis zu 3-4 Wochen kann basierend auf Risikofaktoren in Betracht gezogen werden. Danach sind regelmäßige Kontrollen zu empfehlen, insbesondere bei Risikopatienten.

Die Natriumspiegel im Serum sind vor Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach zu überwachen. Thiaziddiuretika können eine Hyponatriämie verursachen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Bei Patienten mit einer signifikanten Abnahme des Serumnatriums und/oder einer signifikanten Volumenabnahme, wie sie bei Patienten mit hohen Diuretika-Dosen beobachtet werden, kann in seltenen Fällen nach Beginn der Behandlung mit dem Hydrochlorothiazid eine symptomatische Hypotonie auftreten.

Da der Abfall des Serum-Natriums anfangs asymptomatisch sein kann, ist eine regelmäßige Überwachung von wesentlicher Bedeutung und soll in Bevölkerungsgruppen mit erhöhtem Risiko, wie ältere, unterernährte und zirrhotische Patienten häufiger stattfinden (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9).

Es wurden vereinzelte Fälle von Hyponatriämie mit neurologischen Symptomen (Übelkeit, fortschreitende Desorientierung, Apathie) beobachtet. Thiazide sind nur zu verwenden, nachdem das Volumen und/oder das vorhandene Blutvolumen normalisiert wurden. Andernfalls ist die Behandlung unter strenger ärztlicher Aufsicht einzuleiten. Alle Patienten, die Thiaziddiuretika erhalten, sind regelmäßig auf Elektrolytstörungen, insbesondere Kalium, Natrium und Magnesium zu untersuchen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCT einnehmen, sind über das Risiko einer NMSC zu informieren und es soll ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautläsionen zu melden. Den Patienten sind mögliche vorbeugende Maßnahmen zu empfehlen, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z.B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sind unverzüglich zu untersuchen, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, ist die Verwendung von Hydrochlorothiazid zu überdenken (siehe auch Abschnitt 4.8).

Neutropenie/Agranulozytose

In seltenen Fällen wurden Neutropenie/Agranulozytose sowie Thrombozytopenie und Anämie beobachtet, auch über Knochenmarkdepression wurde berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Häufigere Kontrollen sind zu Beginn der Behandlung ratsam sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z.B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Störungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Husten

Unter der Therapie mit ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Therapie ab. Durch ACE-Hemmer verursachter Husten ist bei der Differentialdiagnose von Husten als eine Möglichkeit in Betracht zu ziehen.

Lichtempfindlichkeit

Bei Anwendung von Thiaziddiuretika wurde über Fälle von Photosensitivitätsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Auftreten einer Photosensitivitätsreaktion während der Behandlung wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn eine erneute Anwendung der Behandlung unerlässlich ist, wird empfohlen, Bereiche zu schützen, die der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlung ausgesetzt sind.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und Winkelverschlussglaukom Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, einer akuten vorübergehenden Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome umfassen akutes Einsetzen einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Behandlung auftreten. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Verlust der Sehkraft führen. Als Erstmaßnahme ist Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Eine Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie kann ein Risikofaktor für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms sein.

Glykämie und Lipidämie

Die Thiazidtherapie kann die Glukosetoleranz herabsetzen und die Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Serum erhöhen. Bei Diabetespatienten können Dosisanpassungen von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein.

Harnsäure

Hydrochlorothiazid kann, wie andere Diuretika, aufgrund der Abnahme seiner Ausscheidung im Urin zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Harnsäure führen und folglich die Entwicklung von Hyperurikämie fördern oder Hyperurikämie kann bei anfälligen Patienten bereits bestehende Auslöser von Gicht verschlimmern.

Die Dosierung ist entsprechend dem Harnsäurespiegel im Plasma anzupassen.

Antihypertensive Kombinationen

Es ist ratsam, die Dosierung in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln zumindest zu Beginn zu reduzieren.

Die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern, Antagonisten von Angiotensin II oder Renin-Hemmern wird durch Behandlungen verstärkt, die die Plasma-Renin-Aktivität erhöhen (Diuretika). Vorsicht ist geboten, wenn ein ACE-Hemmer, ein Antagonist von Angiotensin II oder ein direkter Reninhemmer zusammen mit Hydrochlorothiazid verabreicht wird, insbesondere bei Patienten mit Natriumchloridmangel und/oder Patienten mit Hypovolämie.

Athleten

Die Athleten sollen besonders darauf achten, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS soll Ramlolan-HCT abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Andere

Lupus: Fälle von Exazerbation oder Aktivierung von systemischem Lupus erythematodes wurden bei Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, berichtet. Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid sind häufiger bei Allergien und Asthma.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapseln, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln und Ramlolan-HCT durchgeführt. Daher werden in diesem Abschnitt nur Informationen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln gegeben, die für die einzelnen Wirkstoffe bekannt sind.

Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass Ramlolan-HCT die blutdrucksenkende Wirkung anderer blutdrucksenkender Mittel (z.B. Diuretika) verstärken kann.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern

Doppelte Blockade des RAAS mit ARBs, ACE-Hemmern oder Aliskiren Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Ramlolan-HCT ist während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und ist kontraindiziert im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

In Bezug auf Ramipril

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach Exposition mit ACE-Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimenon ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Außer wenn die Fortsetzung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer als unumgänglich angesehen wird, ist vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umzustellen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit dem ACE-Hemmer sofort abzusetzen und, falls erforderlich, mit einer alternativen Behandlung zu beginnen. Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern/ Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRA) während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädelossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sind engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

In Bezug auf Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin bei schwangeren Frauen konnte bisher nicht bestätigt werden. In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn es keine sicherere Therapiealternative gibt und die Krankheit selbst ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid kann bei längerer Exposition während des dritten Schwangerschaftstrimesters eine foeto-plazentare Ischämie und das Risiko einer Wachstumsverzögerung verursachen. Darüber hinaus wurde bei Exposition kurz vor der Geburt über seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen sowie den uteroplazentaren Blutfluss reduzieren.

Ramipril/Amlodipin/Hydrochlorothiazid

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ramlolan-HCT bei schwangeren Frauen vor. Auf der Grundlage der vorhandenen Daten für die Komponenten wird die Verwendung von Ramlolan-HCT im ersten Trimester nicht empfohlen und ist im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Ramlolan-HCT ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es muss entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen oder auf die Therapie mit Ramlolan-HCT verzichtet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen sind.

Die Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid ist während der Stillzeit kontraindiziert. Ramipril und Hydrochlorothiazid werden in einem solchen Ausmaß in die Muttermilch ausgeschieden, dass bei Gabe von therapeutischen Dosen von Ramipril und Hydrochlorothiazid Auswirkungen beim Stillkind wahrscheinlich sind. Da keine ausreichenden Informationen zur Anwendung von Ramipril während der Stillzeit vorliegen, sind alternative Behandlungen mit besser etablierten Sicherheitsprofilen während der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere beim Stillen von Neugeborenen oder Frühgeborenen. Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Die Anwendung von Thiaziden bei stillenden Müttern wurden mit einer Abnahme oder sogar Unterdrückung der Milchproduktion in Verbindung gebracht. Überempfindlichkeit gegen Sulfonamidderivate, Hypokaliämie und Kernikterus können auftreten. Da die Anwendung beider Wirkstoffe bei Stillkindern zu schweren Nebenwirkungen führen kann, sollte entschieden werden, ob entweder das Stillen oder die Behandlung abgebrochen werden soll, wobei die Wichtigkeit dieser Behandlung für die Mutter zu beachten ist.

Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin in die Muttermilch übergeht.

Fertilität

In Bezug auf Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Kalziumkanalblockern behandelt wurden, wurde über reversible biochemische Veränderungen im Kopf von Spermatozoen berichtet. Klinische Daten sind hinsichtlich des potenziellen Effekts von Amlodipin auf die Fertilität unzureichend. In einer Studie an Ratten wurden negative Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Es gibt keine Daten zur Wirkung von Hydrochlorothiazid auf die Fertilität beim Menschen. In tierexperimentellen Studien hat Hydrochlorothiazid keinen Einfluss auf die Fertilität oder die Empfängnis (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z.B. Symptome eines niedrigen Blutdrucks wie Schwindel) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten einschränken und stellen somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko dar.

Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei einem Wechsel des Präparats. Das Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist mehrere Stunden nach der ersten Dosis und nach jeder Dosissteigerung nicht ratsam.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ramipril

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Ramipril sind erhöhtes Kalium im Blut, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypotonie, verminderter orthostatischer Blutdruck, Synkope, nichtproduktiver Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe, Magen-Darm-Entzündungen, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Ausschlag insbesondere makulopapulös, Muskelkrämpfe, Myalgie, Brustschmerzen, Müdigkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassen Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Myokardinfarkt, Angioödem, Vaskulitis, Bronchospasmus, akute Pankreatitis, Leberversagen, akute Niereninsuffizienz, Hepatitis, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme.

Amlodipin

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Amlodipin sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellungen, Ödeme und Müdigkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassen Leukopenie, Thrombozytopenie, Herzinfarkt, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Vaskulitis, akute Pankreatitis, Hepatitis, Angioödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis und Steven-Johnson-Syndrom.

Hydrochlorothiazid

Der Wirkstoff Hydrochlorothiazid kann zu einer Verschlechterung des Glukose-, Lipid- und Harnsäuremetabolismus führen und hat negative Auswirkungen auf das Plasmakalium.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, die bei der separaten Anwendung des Wirkstoffes beobachtet wurden, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100

Selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Sehr selten: < 1/10 000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

* Meistens im Zusammenhang mit Cholestase

** Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

In Bezug auf Ramipril

Zu Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Der Patient muss engmaschig überwacht werden. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Gabe eines Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts, wie die Gabe von alpha1-adrenergen Agonisten oder von Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril wird durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf nur schlecht entfernt.

In Bezug auf Amlodipin

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen bei Menschen. Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise Reflextachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Bei prädisponierten Patienten (z.B. bei Prostatahyperplasie) kann eine Hydrochlorothiazid-Überdosis eine akute Harnretention induzieren.

Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einem Elektrolytmangel (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation infolge übermäßiger Diurese verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Somnolenz. Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Herzrhythmusstörungen verstärken, die mit der gleichzeitigen Anwendung von Digitalis-Glykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika einhergehen.

Behandlung

Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend. Eine primäre Entgiftung beispielsweise durch Verabreichung von Adsorbentien kann in Betracht gezogen werden. Im Falle einer Hypotonie muss die Verabreichung von α 1 -adrenergen Agonisten (z.B. Noradrenalin, Dopamin) oder Angiotensin II (Angiotensinamid) zusätzlich zu Volumen- und Salzsubstitution in Betracht gezogen werden.

Ein Vasokonstriktor kann bei der Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks hilfreich sein, vorausgesetzt, es gibt keine Kontraindikation für die Anwendung. Intravenöses Kalziumgluconat kann bei der Umkehrung der Auswirkungen der Kalziumkanalblockade von Nutzen sein.

Bezüglich des Versuchs, Ramipril oder Ramiprilat zu eliminieren, liegen nur begrenzte/keine Erfahrungen über die Wirksamkeit von forcierter Diurese, Änderung des pH-Werts im Urin, Hämofiltration oder Dialyse vor. Wenn dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration in Betracht gezogen wird, ist das Risiko anaphylaktischer Reaktionen mit High-Flux-Membranen zu berücksichtigen.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht Erfolg versprechend. Die Entfernung von Thiaziddiuretika durch Dialyse ist ebenfalls vernachlässigbar.

Die Therapie besteht in der Wiederherstellung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes, die Korrektur der Hyponatriämie hat schrittweise zu erfolgen.

Eine aktive Herz-Kreislauf-Unterstützung, einschließlich häufiger Überwachung der Herz- und Atmungsfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Überwachung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinausscheidung, wird empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, andere Kombinationen ATC-Code: C09BX03

Wirkmechanismus von Ramipril

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (auch bekannt als Angiotensin-Converting-Enzyme oder Kininase II). Dieses Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die aktive vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des aktiven Vasodilatators Bradykinin. Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykininabbaus führen zur Vasodilatation.

Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron anregt, bewirkt Ramiprilat auch eine Verminderung der Aldosteronsekretion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit schwarzer Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Gruppe mit niedriger Reninaktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Abnahme des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei den meisten Patienten tritt die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis 1-2 Stunden nach der Einnahme ein. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird in der Regel 3-6 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält in der Regel über 24 Stunden an.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in der Regel nach 3-4 Wochen erreicht. Es ist belegt, dass die blutdrucksenkende Wirkung über eine 2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt.

Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen übermäßigen Blutdruckanstieg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) haben die Anwendung der Kombination eines ACE-Inhibitors mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt wurde. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keinen signifikanten positiven Effekt auf die renalen und/oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während im Vergleich zur Monotherapie ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie beobachtet wurde. Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sind daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig einzusetzen.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) war eine Studie, mit der der Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Inhibitors oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung, oder beidem getestet wurde. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für nachteilige Ergebnisse vorzeitig abgebrochen. Kardiovaskulärer Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe sowohl zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe berichtet.

Wirkmechanismus von Amlodipin

Amlodipin ist ein Kalziumantagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Kalziumkanäle; Kalziumkanalblocker). Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der Erschlaffung der glatten Gefäßmuskulatur.

Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin gegen Angina wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

1. 1)

   Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen. Damit wird der periphere Widerstand

   (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.

2. 2) Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffversorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Hypertonikern führt eine einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipin-Gabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Es hemmt die Reabsorption von Natrium und Chlorid im distalen Tubulus und führt zur Ausscheidung von etwa 15% des glomerulär filtrierten Natriums und ähnlich viel Chlorids. Die erhöhte renale Ausscheidung dieser Ionen geht einher mit einer erhöhten Urinausscheidung (aufgrund osmotischer Bindung von Wasser). Die Ausscheidung von Kalium und Magnesium ist erhöht, die Ausscheidung von Harnsäure ist vermindert. Hohe Dosen von Hydrochlorothiazid können aufgrund der Hemmung der Carboanhydratase die Ausscheidung von Bicarbonat erhöhen, was zu einem alkalischen pH-Wert des Urins führt. Azidose oder Alkalose haben keine signifikanten Auswirkungen auf die saluretischen und diuretischen Wirkungen von Hydrochlorothiazid. Die glomeruläre Filtrationsrate wird zu Beginn der Therapie minimal verringert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid ist die renale Kalziumausscheidung reduziert. Dieser Mechanismus kann zu einer Hyperkalzämie führen. Mögliche Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid könnten sein: das modifizierte Natriumgleichgewicht, die Verringerung des extrazellulären Wassers und des Plasmavolumens, eine Änderung des Nierengefäßwiderstands sowie eine verringerte Reaktion auf Noradrenalin und Angiotensin II. Eine Verringerung des peripheren Blutgefäßwiderstands ist auch möglich, wahrscheinlich aufgrund einer Verringerung der Natriumkonzentration in den Blutgefäßwänden, was zu einer verringerten Empfindlichkeit der Blutgefäßwände gegenüber Noradrenalin führt.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Basierend auf verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste 71 533 Fälle von BCC und 8 629 Fälle von SCC, mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCT-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % KI: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % KI: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie zeigte einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und HCT-Exposition: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikobasierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % KI: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Hydrochlorothiazid tritt der Beginn der Diurese innerhalb von 2 Stunden ein, der Spitzenwert tritt nach etwa 4 Stunden auf, während die Wirkung etwa 6 bis 12 Stunden anhält.

Der Beginn der antihypertensiven Wirkung tritt nach 3 bis 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Beendigung der Therapie anhalten. Während der Daueranwendung ist die antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid bei den meisten Patienten dosisabhängig, bei Dosen von 12,5 mg/Tag bis 50-75 mg/Tag.

Die blutdrucksenkende Wirkung wird von einem leichten Anstieg der Filtrationsfraktion, des renalen Gefäßwiderstands und der Plasmareninaktivität begleitet.

Bei Überschreiten einer bestimmten Dosierung bleibt die therapeutische Wirkung der Thiaziddiuretika unverändert, während die Nebenwirkungen weiter zunehmen: Im Falle der Unwirksamkeit ist es nicht sinnvoll und oft schlecht verträglich, die Dosierung über die empfohlene Dosierung hinaus zu erhöhen. (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit nephrogenem Diabetes insipidus verringert Hydrochlorothiazid die Harnausscheidung und erhöht die Osmolalität des Harns.

Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder Serumkreatinin von mehr als 1,8 mg/100 ml) nicht wirksam.

Pädiatrische Bevölkerung (ab 6 Jahre)

Die Europäische Arzneimittelagentur hat eine produktspezifische Freistellung für Ramipril/Amlodipin/HCT in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Bluthochdruck gewährt, da das spezifische Arzneimittel keinen signifikanten therapeutischen Nutzen gegenüber den bestehenden pädiatrischen Behandlungen darstellt (Informationen zur pädiatrischen Anwendung finden Sie in Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ramipril

Resorption

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert: Maximale Plasmakonzentrationen von Ramipril werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Basierend auf der Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56 % und wird durch die Gegenwart von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat beträgt nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg Ramipril 45 %.

Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat, dem einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, werden 2-4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Steady-State- Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden bei 1-mal täglicher Gabe der üblichen Ramipril-Dosierungen ungefähr am 4. Behandlungstag erreicht.

Verteilung

Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 %, für Ramiprilat ungefähr 56 %.

Biotransformation

Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie dem Diketopiperazinester, der Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt größtenteils renal.

Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine verlängerte terminale Eliminationsphase.

Die effektive Halbwertszeit der Ramiprilatkonzentration beträgt nach wiederholter 1-mal täglicher Gabe von 5-10 mg Ramipril 13-17 Stunden und länger bei der Gabe der niedrigeren Dosen (1,25-2,5 mg). Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ramipril (10 mg) wurden in der Muttermilch weder Ramipril noch dessen Metabolit nachgewiesen. Die Wirkung von wiederholten Dosen ist jedoch nicht bekannt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Plasmakonzentrationen von Ramiprilat, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Metabolisierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität der hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch identisch mit denen mit gesunder Leber.

Amlodipin

Resorption, Verteilung, Plasmaeiweißbindung

Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen nach 6-12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64-80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation/Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35-50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40-60 % erhöhten AUC führt.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung von AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Hydrochlorothiazide

Resorption

Nach einer oralen Dosis von Hydrochlorothiazid erfolgt eine schnelle Resorption (T_max etwa 2 Stunden). Die Zunahme der mittleren AUC ist im therapeutischen Bereich linear und dosisproportional.

Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Resorption von Hydrochlorothiazid hat nur geringe klinische Auswirkungen. Nach oraler Verabreichung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid 70%.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt. Die kontinuierliche Verabreichung verändert den Metabolismus von Hydrochlorothiazid nicht. Nach 3-monatiger Behandlung mit einer Tagesdosis von 50 mg Hydrochlorothiazid sind Resorption, Elimination oder Ausscheidung ähnlich wie bei einer Kurzzeitbehandlung.

Verteilung

Hydrochlorothiazid reichert sich in Erythrozyten an und erreicht seine maximale Konzentration 4 Stunden nach der oralen Verabreichung. Nach 10 Stunden ist die Konzentration in Erythrozyten ungefähr dreimal so hoch wie im Plasma. Es wurde über eine Plasmaproteinbindung von etwa 40-70% berichtet und ein scheinbares Verteilungsvolumen auf 4-8 l/kg geschätzt.

Die Halbwertszeit ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich: Sie liegt zwischen 6 und 25 Stunden.

Biotransformation

Hydrochlorothiazid durchläuft einen vernachlässigbaren hepatischen Metabolismus und es wurde nicht gezeigt, dass es CYP450-Isoenzyme induziert oder hemmt.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich unverändert mit einer Halbwertszeit von etwa 6 bis 15 h in der terminalen Eliminierungsphase aus dem Plasma eliminiert. Innerhalb von 72 Stunden werden 60 bis 80 % einer oralen Einzeldosis im Urin ausgeschieden, 95 % unverändert und 4 % als Hydrolysat 2-Amino-4-chlor-m-benzoldisulfonamid (ABCS). Bis zu 24 % der oralen Dosis werden im Stuhl zurückgewonnen und eine vernachlässigbare Menge wird in die Galle ausgeschieden. Bei Nieren- und Herzinsuffizienz ist die renale Clearance von Hydrochlorothiazid reduziert und die Halbwertszeit wird erhöht. Dies gilt auch für ältere Menschen, wobei die maximale Plasmakonzentration weiter erhöht wird.

Herz-Kreislauf-Insuffizienz

Die Clearance von Hydrochlorothiazid kann bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz verringert sein.

Leberinsuffizienz

Bei Leberzirrhose wurden keine relevanten Änderungen der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid festgestellt.

Hydrochlorothiazid soll nicht bei Leberkoma oder Präkoma verabreicht werden. Es soll bei Patienten mit einer progressiven Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Bezug auf Ramipril

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten, Kaninchen und Affen zeigten keine teratogenen Eigenschaften.

Beeinträchtigung der Fertilität

Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

Die Verabreichung von Ramipril an weibliche Ratten während der fötalen Phase und der Laktation erzeugte bei den Nachkommen bei einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht oder mehr irreversible Nierenschäden (Dilatation des Nierenbeckens).

Irreversible Nierenschäden wurden auch bei sehr jungen Ratten beobachtet, die eine einzelne Dosis Ramipril erhielten.

In Bezug auf Amlodipin

Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen ein verspäteter Geburtszeitpunkt, eine Verlängerung der Wehentätigkeit und eine erhöhte Mortalität der Nachkommen beobachtet. Dabei wurde Amlodipin in der 50-fachen Dosierung der maximal für Menschen empfohlenen Dosis verabreicht (basierend auf mg/kg).

Beeinträchtigung der Fertilität

Die Gabe von Amlodipin hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von Ratten (Gabe bei Männchen über 64 Tage und bei Weibchen über 14 Tage vor der Paarung). Die verabreichten Dosierungen betrugen bis zu 10 mg/kg/Tag. Dies entspricht dem 8-fachen* der maximalen für Menschen empfohlenen Dosis von 10 mg, bezogen auf mg/m². In einer weiteren Studie an Ratten wurden männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in einer der Humandosierung vergleichbaren Dosisstärke (basierend auf mg/kg) behandelt. Dabei zeigten sich eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und der Testosteronwerte im Plasma sowie eine Abnahme der Spermiendichte und der Anzahl an reifen Spermatiden und Sertoli-Zellen.

* ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

vorverkleisterte Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Natriumstearylfumarat

Kapselhülle (5 mg/5 mg/12,5 mg)

Kapselunterteil

Eisenoxid schwarz (E 172) Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil

Eisenoxid rot (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapselhülle (5 mg/5 mg/25 mg) Kapselunterteil

Eisenoxid gelb (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil

Eisenoxid rot (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapselhülle (10 mg/5 mg/25 mg) Kapselunterteil

Eisenoxid gelb (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil

Eisenoxid rot (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapselhülle (10 mg/10 mg/25 mg) Kapselunterteil

Eisenoxid rot (E 172)

Eisenoxid gelb (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil

Eisenoxid rot (E 172)

Eisenoxid gelb (E 172)

Eisenoxid schwarz (E 172) Titandioxid (E 171)

Gelatine

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10, 28, 30, 60 oder 100 Hartkapseln in PA-Aluminium-PVC und Aluminium-Blisterpackungen in einem Karton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ramlolan-HCT 5 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln: Z.Nr.: 141614

Ramlolan-HCT 5 mg/5 mg/25 mg-Hartkapseln: Z.Nr.: 141615

Ramlolan-HCT 10 mg/5 mg/25 mg-Hartkapseln: Z.Nr.: 141616

Ramlolan-HCT 10 mg/10 mg/25 mg-Hartkapseln: Z.Nr.: 141617

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05.03.2023

10. STAND DER INFORMATION

März 2023

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.