Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 5 mg/5 mg/25 mg – Hartkapseln – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 5 mg/5 mg/12,5 mg – Hartkapseln Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 5 mg/5 mg/25 mg – Hartkapseln

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 10 mg/5 mg/25 mg – Hartkapseln

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 10 mg/10 mg/25 mg – Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 5 mg/5 mg/12,5 mg – Hartkapseln Jede Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (als Besilat), 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 5 mg/5 mg/25 mg – Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (als Besilat), 25 mg Hydrochlorothiazid.

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 10 mg/5 mg/25 mg – Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (als Besilat), 25 mg Hydrochlorothiazid.

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 10 mg/10 mg/25 mg – Hartkapseln Jede Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril, 10 mg Amlodipin (als Besilat), 25 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 5 mg/5 mg/12,5 mg – Hartkapseln Hartkapsel mit pinkfarbener undurchsichtiger Kapselkappe und hellgrauem undurchsichtigen Kapselboden.

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 5 mg/5 mg/25 mg – Hartkapseln

Hartkapsel mit pinkfarbener undurchsichtiger Kapselkappe und elfenbeinfarbenem undurchsichtigen Kapselboden.

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 10 mg/5 mg/25 mg – Hartkapseln

Hartkapsel mit dunkel pinkfarbener undurchsichtiger Kapselkappe und gelbem undurchsichtigen Kapselboden.

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 10 mg/10 mg/25 mg – Hartkapseln Hartkapsel mit brauner undurchsichtiger Kapselkappe und beigem undurchsichtigen Kapselboden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma ist angezeigt als Substitutionstherapie zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten, die bei gleichzeitiger Gabe der Wirkstoffe als Einzeltabletten in gleicher Dosisstärke wie im Kombinationspräparat ausreichend eingestellt sind (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis ist 1 Hartkapsel in der entsprechenden Stärke. Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma kann vor, mit oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden, da die Nahrungsaufnahme dessen Bioverfügbarkeit nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Einnahme des Kombinationspräparates eignet sich nicht zur Initialtherapie. Patienten, die gleichzeitig auf Ramipril, Amlodipin und ein Diuretikum eingestellt werden, können eine symptomatische Hypotonie entwickeln.

Falls eine Dosisanpassung nötig ist, sollte diese nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Nach Einstellung auf die nötige Dosis ist ein Wechsel auf das entsprechende Kombinationspräparat möglich.

Besondere Patientengruppen

Mit Diuretika behandelte Patienten

Bei Patienten unter Diuretika ist Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Flüssigkeits- und/ oder Elektrolytmangel auftreten kann. Nierenfunktion und Serumkaliumwerte sind zu überwachen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma darf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden, da der Gehalt an Ramipril die erlaubte Maximaldosis für diese Patientengruppe überschreitet (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Um die optimale Anfangs- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu ermitteln, hat eine individuelle Dosisanpassung durch getrenntes Einstellen der Ramipril-, Amlodipin-und Hydrochlorothiazid-Komponente zu erfolgen (Einzelheiten hierzu finden sich in den Fachinformationen der jeweiligen Einzelkomponenten). - bei einer Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis von

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 10 mg/10 mg/25 mg/Tag.

• bei einer Kreatinin-Clearance von 30−60 ml/ beträgt die Tageshöchstdosis von

  Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 5 mg/10 mg/25 mg.

• Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren

  Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Patienten unter Hämodialyse: die Tageshöchstdosis beträgt 5 mg/10 mg/25 mg; das Arzneimittel ist wenige Stunden nach Abschluss der Hämodialyse zu verabreichen.

Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion und des Serumkaliums ist während der Behandlung mit Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma notwendig. Falls sich die Nierenfunktion verschlechtert, wird empfohlen, die Behandlung Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma abzubrechen und stattdessen die Einzelkomponenten in entsprechend angepasster Dosierung zu verabreichen.

Ältere Patienten

Vorsicht ist geboten, einschließlich erhöhter Kontrolle des Blutdrucks, bei älteren Patienten, besonders bei der maximalen Dosis von Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma, 10 mg/10 mg/25 mg, da die verfügbaren Daten in dieser Patientengruppe limitiert sind. Wenn geeignete Patienten umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.1), ist die niedrigste verfügbare Dosis der Ramipril- und Amlodipin-Komponente anzuwenden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorliegen.

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sind täglich zur selben Tageszeit zu oder unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Die Hartkapsel darf nicht zerkaut oder zerstoßen werden. Die Hartkapseln dürfen nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin oder anderen Dihydropyridinen (Kalzium-Kanal-

  Blocker), Ramipril oder einem anderen ACE-Hemmer, Hydrochlorothiazid oder Thiazid-Diuretika, Sulfonamiden oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

• Angioödem in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) - Schock (einschließlich kardiogenem Schock)
• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) - Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
• extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)
• signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder einseitige Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere

• schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min) - Patienten mit hypotensiven oder hämodynamisch instabile Zuständen - therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und symptomatische

  Hyperurikämie/Gicht

• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. höhergradige Aortenstenose) - die gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (ARB) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
• gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie Die Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

• Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril/Amlodipin/HCT Hexal mit Aliskiren-haltigen

  Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). - Leberfunktionsstörungen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht bestätigt werden.

Besondere Patientengruppen

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern, wie Ramipril, oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit hohem Hypotonie-Risiko

Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht das Risiko eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum 1. Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der 1. Dosissteigerung.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z. B. bei folgenden Patienten zu erwarten:

• Patienten mit schwerer Hypertonie
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz

• Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung

  (z. B. Aorten- oder Mitralklappenstenose)

• Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose und einer 2. funktionsfähigen Niere - Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich

  Patienten unter Diuretika)

• Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites

• Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer

  Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können

Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).

• Patienten mit dem Risiko einer kardialen oder zerebralen Ischämie bei akuter Hypotonie

  In der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer plazebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Plazebo-Gruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Kalziumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffiziens mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosierungsempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht verwendet werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein Leberkoma auslösen können. Die maximale Tagesdosis von Ramipril bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte 2,5 mg bis 5 mg nicht überschreiten.

Dennoch sollte Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden, da die Menge der Ramipril- Komponente , die für diese Patientengruppe erlaubte Dosierung (2,5 mg) überschreitet.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung mit Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma überwacht und eine Dosisanpassung, insbesondere in den ersten Behandlungswochen, entsprechend vorgenommen werden. Besonders Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2) bedürfen einer engmaschigen Kontrolle. Thiazid-Diuretika können bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz eine Azotämie auslösen. Während der Behandlung mit Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte (einschließlich Serumkalium), Kreatinin- und Harnsäure-Serumwerte empfohlen. ist kontraindiziert bei Patienten mit schwere nierenfunktionsstörung, beidseitiger Nierenaterienstenose oder Nierenaterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere. Diese Arzniemittel ist auch nicht empfohlen im Fall von nur einer funktionsfähigen Niere mit einer bestehenden Hypokaliämie.

Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplantation besteht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Ältere Patienten

Siehe Abschnitt 4.2.

Operationen

Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril möglichst 1 Tag vor einer Operation abzusetzen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Überempfindlichkeit/Angioödeme

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril, wurde das Auftreten von Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Ramipril begonnen werden. Eine Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Neprilysin (NEP)-Inhibitoren wie Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung mit Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma abzubrechen.

Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist mindestens 12-24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung

Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibilisierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma erwogen werden.

Störungen des Elektrolythaushalts

Serum-Kalium

Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma, wurde das Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion, bei Älteren (> 70 Jahre), bei nicht oder unzureichend behandelten Diabetikern oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimetoprim oder Cotrimazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen zu einer Hyperkaliämie kommen. Wenn eine gleichzeitige Einnahme der oben genannten Substanzen angebracht ist, wird die regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums empfohlen.

Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel bei älteren Patienten und bei anderen Patienten mit dem Risiko einer Hyponatriämie regelmäßig zu kontrollieren.

Die Behandlung mit Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma sollte erst nach Korrektur einer Hypokaliämie und einer begleitenden Hypomagnesiämie beginnen.

Thiazid-Diuretika und verwandte Diuretika können eine Hypokaliämie auslösen oder eine bestehende Hypokaliämie verstärken. Thiazid-Diuretika sollten mit Vorsicht bei Patienten mit Erkrankungen, die einen verstärkten Kaliumverlust bedingen wie z. B. Nephropathien mit Salzausscheidung und eine prärenale (kardiogene) Verschlechterung der Nierenfunktion, angewendet werden. Das Risiko des Auftretens einer Hypokaliämie (< 3,5 mmol/l) muss in bestimmten Risikopopulationen vermieden werden. Dies sind z. B. ältere und/oder mangelernährte Patienten, besonders wenn sie eine Kombinationstherapie erhalten, zirrhotische Patienten mit Ödemen und Aszites, Koronarpatienten und Herzinsuffizienzpatienten. Tatsächlich, in diesen Fällen erhöht eine Hypokaliämie die Kardiotoxizität von Digitalisglykosiden und das Arrhythmierisiko. Patienten mit verlängerter QT-Zeit im EKG, erblich oder Substanz-induziert, sind ebenfalls gefährdet. Hypokaliämie (als auch Bradykardie) begünstigt als ein Faktor das Auftreten schwerer Arrhythmien, vor allem potenziell letaler Torsade-de-pointes-Tachykardien, besonders bei Patienten mit Bradykardie. Vor dem Einleiten einer Therapie mit Thiazid-Diuretika wird ein Ausgleich einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, auch begleitend, empfohlen. Die erste Kontrolle der Serum-Kaliumwerte muss in der auf den Beginn der Therapie folgenden Woche erfolgen. Anschließend sind reglemäßige Kontrollen des Serum-Kaliumwerte empfohlen. Das Elektrolyt-Gleichgewicht, besonders von Kalium, sollte bei allen Patienten, die Thiazid-Diuretika einnehmen, kontrolliert werden. Bei chronischer Behandlung sollte der Serum-Kaliumwert am Beginn der Behandlung kontrolliert werden. Eine Kontrolle nach 3-4 Wochen sollte entsprechend der Risikofaktoren erfolgen. Regelmäßige Kontrollen besonders bei Risikopatienten sollten empfohlen werden.

Die Natriumkonzentrationen müssen vor Therapiebeginn und anschließend in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Thiazid-Diuretika können eine Hyponatiämie verursachen oder eine bestehende Hyponatriämie verschlechtern. Bei Patienten mit signifikanten Abfall der Serum-Natriums und/oder signifikanten Volumenmangels (wie es bei Patienten, die hohe Dosen an Diuretika erhalten beobachtet wurde) kann es in seltenen Fällen zu einer symptomatischen Hypotonie, nach einleiten der Therapie mit Hydrochlorothiazid, kommen. Da ein Abfall der Serum-Natriumwerte anfangs asymptomatisch sein kann, ist eine regelmäßige Kontrolle erforderlich und sollte in Risikopopulationen wie z. B. bei älteren, mangelernährten oder zirrhotischen Patienten häufiger stattfinden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Vereinzelte Fälle von Hyponatriämie begleitet von neurologischen Symptomen (Übelkeit, progressive Desorientierung, Apathie) wurden beobachtet. Thiazide sollten nur nach Ausgleich alle Volumen- und/oder Blutdefizite eingesetzt werden. Anderenfalls sollte die Behandlung nur unter enger medizinischer Kontrollen begonne werden. Alle Patienten, die Thiazid.Diuretika erhalten, sollten regelmäßig aus Elektrolyt-Störungen, insbesondere Kalium, Natrium und Magnesium, untersucht werden.

Hyperkalzämie

Hydrochlorothiazid stimuliert de renale Calzium-Reabsorption und kann Hyperkalzämie verursachen. Es kann die Testergebnisse von Nebenschilddrüsenfunktionstests beeinflussen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von Hydrochlorothiazid könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von Hydrochlorothiazid überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose wurde selten beobachtet, auch über Knochenmarkdepression wurde berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Häufigere Kontrollen sind zu Beginn der Behandlung ratsam sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Patienten mit gleichzeitiger Kollagenose (z. B. systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die Störungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt, als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Husten

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist dieser Husten nicht produktiv, anhaltend und geht nach dem Absetzen der Behandlung zurück. Durch ACE-Hemmer verursachter Husten sollte bei der Differentialdiagnose von Husten als eine Möglichkeit in Betracht gezogen werden.

Photosensibilität

Es wurde von Fällen von Photosnesibilitätsreaktionen während der Anwendung von Thiazid-Diuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle des Auftretens einer Photosensibilitätsreaktion unter der Behandlung solltie diese beendet werden. Falls eine Weiterführung der Therapie notwendig ist, wird empfohlen die Haut vor Sonnenlichtexposotion zu schützen oder UVA-Filter zu verwenden.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt werden. Eine rasche chirurgische Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn der Augendruck weiterhin unkontrolliert bleibt Risikofaktoren, die die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillinen in der Krankengeschichte ein.

Glykämie und Lipidämie

Eine Thiazid-Therapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen sowie die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyceriden erhöhen. Bei Diabetikern ist unter Umständen eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Substanzen erforderlich.

Harnsäure

Hydrochlorothiazid kann wie andere Diuretika Serumharnsäurewert erhöhen aufgrund einer verringerten Harnsäure-Clearance den und eine Hyperurikämie verursachen oder verstärken und bei empfindlichen Patienten eine Gicht auslösen. Die Dosierung soll entsprechend der Harnsäurewerte im Plasma angepasst werden.

Kombinationen mit Antihypertensiva

Bei Kombination mit anderen Antihypertensiva wird empfohlen die Dosierung, zumindest zu Beginn, zu reduzieren. Die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-oder Renin-Antagonisten wird bei Behandlungen, die die Renin-Plasma-Aktivität erhöhen (Diuretika), verstärkt. Vorsicht ist geboten, wenn ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten oder Renin-Inhibitoren gleichzeitig mit Hydrochlorothiazid verabreicht werden, besonders bei Patienten mit Natriumchlorid-Mangel und/oder Patienten mit Hypovolämie. Sportler

Die Anwendung von Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Andere

Lupus: Eine mögliche Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde berichtet durch Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid. Überempfindlichkeitsreaktionen auf hydrochlorothiazid sind häufiger Bei Patienten mit Allergien oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma und anderen Arzneimitteln durchgeführt. Daher sind in diesem Abschnitt Informationen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgeführt, welche von den einzelnen Wirkstoffen bekannt sind.

Allerding ist es wichtig zu beachten, dass Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma den hypotensiven Effekt anderer Antihypertensiva verstärken kann. (z. B. Diuretika).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Einnahme von Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Einnahme von Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bezogen auf Ramipril

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sind Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umzustellen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern/Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bezogen auf Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigt werden.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Bezogen auf Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid kann bei längerfristiger Anwendung während des letzten Trimenons der Schwangerschaft zu einer fetoplazentaren Ischämie sowie zum Risiko einer Wachstumsverzögerung führen. Desweiteren wurden bei einer Anwendung gegen Ende der Schwangerschaft seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie beim Neugeborenen berichtet. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen sowie die uteroplazentare Blutversorgung vermindern.

Ramipril/Amlodipin/Hydrochlorothiazid

Es liegen keine Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma bei schwangeren Frauen vor. Auf Grund der vorliegenden Daten für die einzelnen Komponenten ist die Anwendung von Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma während des ersten Trimester nicht empfohlen und kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft. (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen zu beenden oder die Einnahme von Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma zu beenden. Dabei müssen der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter in Betracht gezogen werden.

Ramipril und Hydrochlorothiazid sind kontraindiziert während der Stillzeit.

Ramipril und Hydrochlorothiazid werden in solchen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden, dass bei Anwendung von therapeutischen Dosen von Ramipril und Hydrochlorothiazid bei stillenden Frauen eine Wirkung auf das Stillkind wahrscheinlich ist.

Es liegen ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vor und eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Die Anwendung von Thiaziden bei stillenden Müttern wurde mit einer Verminderung oder sogar Unterdrückung des Milchflusses in Verbindung gebracht. Es kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamidderivaten, zu Hypokaliämie und Kernikterus kommen.

Da die Anwendung beider Wirkstoffe bei Stillkindern zu schweren Nebenwirkungen führen kann, sollte entschieden werden, ob entweder das Stillen abgebrochen oder die Therapie - unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Therapie für die Mutter - abgebrochen wird. Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der Anteil der mütterlichen Dosierung die der Säugling erhält wird auf einen Interquartilbereich von 3-7% mit einem Maximalwert von 15% geschätzt. Die Wirkung von Amlodipin auf den Säugling ist nicht bekannt. Fertilität

Bezogen auf Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Kalziumblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

Bezogen auf Hydrochlorothiazid

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Hydrochlorothiazid auf die Fertilität des Menschen vor. In Tierstudien hatte Hydrochlorothiazid keine Auswirkungen auf Fertilität und Empfängnis (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z. B. Symptome eines niedrigen Blutdrucks wie Schwindel) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten einschränken und stellen somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen) ein Risiko dar. Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei einem Wechsel des Präparats. Das Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist für mehrere Stunden nach der 1. Dosis und nach jeder Dosissteigerung nicht ratsam.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ramipril

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkung einer Ramipril-Therapie sind erhöhte Blut-Kalium-Werte, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypotonie, verringerter orthostatischer Blutdruck, Synkope, nicht-produktiver Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe, gastrointestinale Entzündung, Verdauungsstörungen, Bauchbeschwerden, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Ausschlag, insbesondere makulopapulös, Muskelspasmen, Myalgie, Brustschmerzen, Müdigkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen beinhalten Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Myokardinfarkt, Angioödem, Vaskulitis, Bronchospasmus, akute Pankreatitis, Leberversagen, akutes Nierenversagen, Hepatitis, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme.

Amlodipin

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Amlodipin-Behandlung sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellungen, Ödeme und Müdigkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen beinhalten Leukopenie, Thrombozytopenie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Vaskulitis, akute Pankreatitis, Hepatitis, Angioödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis und Stevens-Johnson-Syndrom.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid kann zu einer Verschlechterung des Glucose-, Lipid- und Harnsäuremetabolismus führen und hat inversen Einfluss auf das Serumkalium.

Die unerwünschten Effekte, die bei der separaten Anwendung des Wirkstoffes beobachtet wurden, sind entsprechend der folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* meistens im Zusammenhang mit Cholestase

** Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Bezogen auf Ramipril

Zu Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen, Nierenversagen. Der Patient muss engmaschig überwacht werden. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Gabe eines Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts, wie die Gabe von alpha1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, wird durch Hämodialyse vom allgemeinen Blutkreislauf nur schlecht entfernt.

Bezogen auf Amlodipin

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen beim Menschen sind begrenzt. Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Bezogen auf Hydrochlorothiazide

In prädisponierten Patienten (z. B. Prostatahyperplasie) kann eine Überdosis Hydrochlorothiazid einen akuten Harnverhalt verursachen.

Überdosierungen mit Hydrochlorothiazid ist mit Elektrolytverarmung (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) verbunden und Dehydratation resultiert aus der übermäßigen Diurese. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Somnolenz. Hypokaliämie kann zu Muskelspasmen und/oder zu hervorgehobenen kardialen Arrhythmien führen, verbunden mit dem gleichzeitigen Gebrauch von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika.

Behandlung

Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Primäre Detoxifikation durch z. B. Gabe eines Adsorptionsmittels) kann in Betracht gezogen werden. Im Falle einer Hypotonie muss die Gabe von alpha1-Sympathomimetika (z. B. Norepinephrin, Dopamin) oder Angiotensin II (Angiotensinamid) erachtet werden zusätzlich zu einer Volumen- und Salzsubstitution.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanal-Blockade von Nutzen sein.

Bezüglich der versuchten Elimination von Ramipril oder Ramiprilat liegen nur begrenze/keine Erfahrungen im Hinblick auf die Wirksamkeit von forcierter Diurese, Veränderung des Urin pH-Wertes, Hämofiltration und Dialyse vor. Wird Dialyse oder Hämofiltration dennoch in Betracht gezogen, ist das Risiko anaphylaktischer Reaktionen mit High-Flux-Membranen zu berücksichtigen.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Anwendung von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wurde. Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht Erfolg versprechend.

Durch Dialyse lassen sich Thiazid-Diuretika nur geringfügig entfernen.

Die Therapie besteht in der Wiederherstellung der Flüssigkeits- und Volumenbalance, die Korrektur der Hyponatriämie sollte schrittweise erfolgen. Eine aktive kardiovaskuläre Unterstützung, einschließlich häufiger Überwachung der Herz- und Atmungsfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge, sollte unternommen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, andere Kombinationen ATC-Code: C09BX03

Ramipril

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidyl-carboxypeptidase I (auch als Angiotensin-Converting-Enzyme oder Kininase II bekannt). Dieses Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des vasodilatorisch wirkenden Bradykinins. Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykinin-Abbaus führen zu einer Vasodilatation.

Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, verursacht Ramiprilat eine Verminderung der Aldosteronsekretion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit schwarzer Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Population niedriger Renin-Aktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei den meisten Patienten zeigt sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung einer Einzeldosis ca. 1-2 Stunden nach oraler Gabe. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird gewöhnlich 3-6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält normalerweise 24 Stunden an. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in der Regel nach 3-4 Wochen erreicht. Es wurde belegt, dass die antihypertensive Wirkung über eine 2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt.

Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Amlodipine

Amlodipin ist ein Calcium-Antagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den transmembranären Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Calciumkanäle; Calciumkanalblocker). Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der Erschlaffung der glatten Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende 2 Wirkungen:

1. 1.

   Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen. Damit wird der periphere Widerstand

   (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Während die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.

2. 2.

   Der Wirkmechanismus von Amlodipin bewirkt wahrscheinlich eine Dilatation von koronaren

   Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffversorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt. Bei Hypertonikern führt die 1-mal tägliche Gabe zu einer klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipin-Gabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen. Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die 1-mal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der antihypertensive Wirkmechanismus von Thiazid-Diuretika ist nicht vollständig geklärt. Sie hemmen die Natrium- und Chlorid-Reabsorption in den distalen Tubuli, wobei maximal etwa 15% des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.

Die erhöhte renale Ausscheidung dieser Ionen wird (aufgrund der osmotischen Bindung von Wasser) von einer Erhöhung des Harnvolumens begleitet. Die Ausscheidung von Kalium und Magnesium steigt ebenfalls an, die von Harnsäure hingegen nimmt ab. Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Bikarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydrase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird. Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich beeinflusst. Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Kalziumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Mögliche Wirkmechanismen von Hydrochlorothiazid bei der Blutdrucksenkung sind eine Verschiebung des Natriumgleichgewichts, eine Verringerung des extrazellulären Flüssigkeits- und Plasmavolumens, eine Veränderung des Widerstands der Nierengefäße sowie eine geringere Reaktion auf Norepinephrin und Angiotensin II. Diskutiert wird u. a., dass die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist.

Pharmakodynamische Wirkungen von Hydrochlorothiazid

Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr 6-12 Stunden an, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist.

Die antihypertensive Wirkung beginnt nach 3-4 Tagen und kann bis zu 1 Woche nach Therapieende anhalten. Während der Daueranwendung ist die antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid bei den meisten Patienten in Dosen von 12,5 mg/Tag bis 50-75 mg/Tag dosisabhängig.

Die blutdrucksenkende Wirkung wird von einem leichten Anstieg der Filtrationsfraktion, des renalen Gefäßwiderstands und der Plasmareninaktivität begleitet.

Bei Überschreiten einer bestimmten Dosierung bleibt die therapeutische Wirkung der Thiaziddiuretika unverändert, während die Nebenwirkungen weiter zunehmen: Im Falle der Unwirksamkeit ist es nicht sinnvoll und oft schlecht verträglich, die Dosierung über die empfohlene Dosierung hinaus zu erhöhen. (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit nephrogenem Diabetes insipidus reduziert Hydrochlorothiazid die Harnproduktion und erhöht die Osmolalität des Harns.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Nicht-melanozytärer Hautkrebs:

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung ≥ 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren und älter)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine produktspezifische Freistellung für Ramipril/ Amlodipin/Hydrochlorothiazid erteilt in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung bei der Behandlung von Hypertonie mit der Begründung, dass das spezifische Arzneimittel keinen signifikanten therapeutischen Nutzen gegenüber bestehenden Behandlungen für pädiatrische Patienten darstellt. (Informationen zur Anwendung bei Kindern finden Sie in Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik und Metabolisierung

Ramipril

Resorption

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert; maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Unter Berücksichtigung der Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56 % und wird durch die Gegenwart von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 %.

Die maximalen Plasmakonzentrationen des einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, Ramiprilat, werden innerhalb von 2-4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach 1-mal täglicher Einnahme üblicher Ramipril-Dosen nach etwa 4 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung

Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilat etwa 56 %.

Biotransformation

Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie dem Diketopiperazinester, der Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt vorwiegend renal. Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine verlängerte terminale Eliminationsphase. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter 1-mal täglicher Gabe von 5-10 mg Ramipril 13-17 Stunden und länger bei der Gabe der niedrigeren Dosen (1,25-2,5 mg). Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ramipril wurden in der Muttermilch weder Ramipril noch dessen Metaboliten nachgewiesen. Die Wirkung von wiederholten Dosen ist jedoch nicht bekannt.

Patienten mit eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.

Patienten mit eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität von hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.

Amlodipin

Resorption, Verteilung, Plasmaeiweißbindung

Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen nach 6-12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64-80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation/Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35-50 Stunden und ermöglicht eine 1-mal tägliche Dosierung.

Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40-60 % erhöhten AUC führt.

Ältere Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich.

Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Hydrochlorothiazid

Resorption

Nach oraler Applikation von Hydrochlorothiazid ist die Resorption schnell (t_max ca. 2 Stunden). Die Zunahme der mittleren AUC ist im therapeutischen Bereich linear und dosisproportional.

Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Resorption von Hydrochlorothiazid hat nur geringe klinische Auswirkungen. Nach oraler Applikation beträgt die systemische Verfügbarkeit ca. 70 %. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt.

Die kontinuierliche Verabreichung verändert den Metabolismus von Hydrochlorothiazid nicht. Nach 3-monatiger Behandlung mit einer Tagesdosis von 50 mg Hydrochlorothiazid sind Resorption, Elimination oder Ausscheidung ähnlich wie bei einer Kurzzeitbehandlung.

Verteilung

Hydrochlorothiazid reichert sich in Erythrozyten an und erreicht seine maximale Konzentration 4 Stunden nach der oralen Verabreichung. Nach 10 Stunden ist die Konzentration in Erythrozyten ungefähr dreimal so hoch wie im Plasma. Es wurde über eine Plasmaproteinbindung von etwa 40-70% berichtet und ein scheinbares Verteilungsvolumen auf 4-8 l/kg geschätzt.

Die Halbwertszeit ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich: Sie liegt zwischen 6 und 25 Stunden.

Biotransformation

Hydrochlorothiazid wird in der Leber in vernachlässigbar geringen Mengen metabolisiert und es wurde nicht gezeigt, dass es CYP450-Isoenzyme induziert oder hemmt.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich unverändert mit einer Halbwertszeit von etwa 6 bis 15 h in der terminalen Eliminierungsphase aus dem Plasma eliminiert. In 72 Stunden werden 60 bis 80 % einer oralen Einzeldosis im Urin ausgeschieden, 95 % unverändert und 4 % als Hydrolysat 2-Amino-4-chlor-m-benzoldisulfonamid (ABCS). Bis zu 24 % der oralen Dosis werden im Stuhl zurückgewonnen und eine vernachlässigbare Menge wird in die Galle ausgeschieden. Bei Nieren- und Herzinsuffizienz ist die renale Clearance von Hydrochlorothiazid reduziert und die Halbwertszeit wird erhöht. Dies gilt auch für ältere Menschen, wobei die maximale Plasmakonzentration weiter erhöht wird.

Herzinsuffizienz

Die Clearance von Hydrochlorothiazid kann bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz verringert sein.

Leberinsuffizienz

Bei Leberzirrhose wurden keine relevanten Änderungen der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid festgestellt.

Hydrochlorothiazid sollte nicht bei Leberkoma oder Präkoma verabreicht werden. Es sollte bei Patienten mit einer progressiven Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine teratogenen Eigenschaften.

Beeinträchtigung der Fertilität

Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt. Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht und darüber an tragende, oder säugende Ratten führte bei den Nachkommen zu irreversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckenerweiterung).

Bei sehr jungen Ratten wurde eine irreversible Nierenschädigung nach einmaliger Ramipril-Gabe beobachtet.

Bezogen auf Amlodipin

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

* ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselfüllung

mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

vorverkleisterte Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Natriumstearylfumarat

Kapselhülle (5 mg/5 mg/12,5 mg)

Eisenoxid rot (E172)

Eisenoxid schwarz (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselhülle (5 mg/5 mg/25 mg)

Eisenoxid rot (E172)

Eisenoxid gelb (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselhülle (10 mg/5 mg/25 mg)

Eisenoxid rot (E172)

Eisenoxid gelb (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselhülle (10 mg/10 mg/25 mg):

Eisenoxid rot (E172)

Eisenoxid gelb (E172)

Eisenoxid schwarz (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Hartkapseln sind in PA-Aluminium-PVC (laminiert) und Aluminiumfolie-Blister in einem Umkarton verpackt.

Packungsgrößen:

10, 20, 30, 50, 60, 90 und 100 Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

1A Pharma GmbH, 1020 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 5 mg/5 mg/12,5 mg Z.Nr: 138678 Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 5 mg/5 mg/25 mg Z.Nr: 138675

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 10 mg/5 mg/25 mg Z.Nr: 138680

Ramipril/Amlodipin/HCT 1A Pharma 10 mg/10 mg/25 mg Z.Nr: 138679

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05.02.2019

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2022

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig