NovAkut 1000 mg Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

NovAkut 1000 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 1 000 mg Metamizol-Natrium-Monohydrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 71,3 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße bis gebrochen weiße, bikonvexe, längliche Filmtabletten, mit einer Länge von ca. 21 mm und einer Breite von ca. 9 mm, und einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

NovAkut ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren zur Behandlung von: - akuten starken Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen

• Koliken
• Tumorschmerzen
• sonstigen akuten oder chronischen starken Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind
• hohem Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach der Intensität der Schmerzen oder des Fiebers und der individuellen Empfindlichkeit, auf NovAkut zu reagieren. Es ist von wesentlicher Bedeutung, dass die niedrigste schmerz- und fieberkontrollierende Dosis gewählt wird.

Erwachsene

Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (> 53 kg) können bis zu 1 000 mg Metamizol pro Einzeldosis einnehmen, bis zu 4-mal am Tag in Abständen von 6–8 Stunden, entsprechend einer Tagesmaximaldosis von 4 000 mg.

30 bis 60 Minuten nach Einnahme kann eine deutliche Wirkung erwartet werden. Die folgende Tabelle enthält die empfohlenen Einzeldosen und maximalen Tagesdosen in Abhängigkeit von Gewicht oder Alter:

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten, Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance

Bei älteren Patienten, Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance ist die Dosis zu vermindern, da die Ausscheidung der Stoffwechselprodukte von Metamizol verzögert sein kann.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Da bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion die Eliminationsgeschwindigkeit vermindert ist, sind mehrfache hohe Dosen zu vermeiden. Bei nur kurzzeitiger Anwendung ist keine Dosisreduktion notwendig. Zur Langzeitanwendung von Metamizol bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren- und Leberfunktion liegen bisher keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

NovAkut darf von Kindern unter 15 Jahren aufgrund des festen Gehalts von 1 000 mg Metamizol pro Filmtablette nicht eingenommen werden. Andere Darreichungsformen/Tablettenstärken sind verfügbar, die eine angemessene Dosierung bei kleineren Kindern ermöglichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten werden unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Pyrazolone bzw. Pyrazolidine. Dies schließt auch

  Patienten ein, die z.B. mit schweren Hautreaktionen nach Anwendung dieser Substanzen reagiert haben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

• Agranulozytose in der Anamnese, die durch Metamizol, andere Pyrazolone oder Pyrazolidine ausgelöst wurde

• Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile - Patienten mit bekanntem Analgetika-Asthma-Syndrom oder Patienten mit bekannter Analgetika-

  Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp, d.h. Patienten, die mit Bronchospasmus oder anderen anaphylaktoiden Reaktionsformen (z.B. Urtikaria, Rhinitis, Angioödem) auf Salicylate, Paracetamol oder andere nicht narkotische Analgetika wie z.B. Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin oder Naproxen reagieren

• beeinträchtigte Knochenmarkfunktionen (z.B. nach Zytostatikabehandlung) oder Erkrankungen des blutbildenden Systems
• genetisch bedingtem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Hämolysegefahr) - akuter intermittierender hepatischer Porphyrie (Gefahr der Auslösung einer Porphyrie-Attacke) - drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Agranulozytose

Die Behandlung mit Metamizol kann eine Agranulozytose auslösen, die tödlich verlaufen kann (siehe Abschnitt 4.8). Sie kann auch auftreten, wenn Metamizol früher ohne Komplikationen angewendet wurde.

Eine durch Metamizol ausgelöste Agranulozytose ist eine idiosynkratische Nebenwirkung. Sie ist nicht dosisabhängig und kann jederzeit während der Behandlung und auch kurz nach deren Beendigung auftreten.

Patienten müssen angewiesen werden, ihre Behandlung abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, falls Symptome auftreten, die auf eine Agranulozytose hinweisen (z.B. Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen und schmerzhafte Schleimhautveränderungen, insbesondere im Mund, in der Nase und im Rachen oder im Genital- oder Analbereich).

Wenn Metamizol gegen Fieber angewendet wird, können einige Symptome einer beginnenden Agranulozytose unbemerkt bleiben. Ebenso können die Symptome bei Patienten durch eine Antibiotikatherapie verschleiert werden.

Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine Agranulozytose hinweisen, muss sofort ein Blutbild (einschließlich Differenzialblutbild) erstellt werden und die Behandlung muss unterbrochen werden, bis die Ergebnisse vorliegen. Wenn sich der Verdacht auf eine Agranulozytose bestätigt, darf die Behandlung nicht wieder begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

NovAkut enthält das Pyrazolon-Derivat Metamizol und besitzt das seltene, aber lebensbedrohliche Risiko für Schock (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die auf Metamizol anaphylaktoide oder andere immunologisch vermittelte Reaktionen zeigen, sind auch besonders gefährdet, in gleicher Weise auf andere nicht narkotische Analgetika, andere Pyrazolone oder Pyrazolidine. zu reagieren.

Patienten, die auf andere Pyrazolone, Pyrazolidine oder andere nicht narkotische Analgetika eine anaphylaktische oder andere immunologisch vermittelte Reaktion zeigen, besitzen ebenfalls ein hohes Risiko, entsprechend auf NovAkut zu reagieren.

Neutropenie

Sobald Anzeichen einer Neutropenie (< 1 500 Neutrophile/mm³) auftreten, muss die Behandlung sofort abgebrochen und das komplette Blutbild überwacht werden, bis es sich normalisiert.

Thrombozytopenie

Wenn Zeichen einer Thrombozytopenie wie eine verstärkte Blutungsneigung und Petechien auf der Haut und den Schleimhäuten (siehe Abschnitt 4.8) auftreten, muss sofort die Anwendung von NovAkut abgebrochen und das Blutbild (einschließlich Differenzialblutbild) kontrolliert werden. Mit dem Abbruch der Behandlung darf nicht gewartet werden, bis die Ergebnisse der Laboruntersuchungen vorliegen.

Panzytopenie

Falls Anzeichen einer Panzytopenie auftreten, muss die Behandlung sofort abgebrochen und das komplette Blutbild so lange kontrolliert werden, bis es zu einer Normalisierung der Werte kommt (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sind anzuweisen unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn sie während der Behandlung Anzeichen und Symptome, die auf eine Blutdyskrasie hinweisen (wie z.B. allgemeines Krankheitsgefühl, Infektion, andauerndes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe), entwickeln.

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen

Die Gefahr möglicherweise schwerer anaphylaktoider Reaktionen auf Metamizol ist deutlich erhöht für Patienten mit:

• Analgetika-Asthma-Syndrom oder Analgetika-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp (siehe

  Abschnitt 4.3)

• Asthma bronchiale, insbesondere mit gleichzeitig bestehender Rhinosinusitis und Nasenpolypen - chronischer Urtikaria

• Intoleranz gegenüber Farbstoffen (z.B. Tartrazin) bzw. Konservierungsmitteln (z.B. Benzoate) - Alkoholintoleranz. Solche Patienten reagieren schon auf geringe Mengen an alkoholischen

  Getränken mit Symptomen wie Niesen, Augentränen und starker Gesichtsrötung. Eine solche Alkoholintoleranz kann ein Hinweis auf ein bisher nicht diagnostiziertes Analgetika-Asthma-Syndrom sein (siehe Abschnitt 4.3).

Ein anaphylaktischer Schock kann vor allem bei empfindlichen Patienten auftreten. Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung bei Patienten mit Asthma oder Atopie geboten.

Vor der Gabe von NovAkut muss der Patient entsprechend befragt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für anaphylaktoide Reaktionen darf NovAkut nur nach sorgfältiger Abwägung möglicher Risiken gegen den erwarteten Nutzen eingesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3). Wird NovAkut in solchen Fällen gegeben, ist der Patient engmaschig ärztlich zu überwachen und Notfallbereitschaft sicherzustellen.

Schwere Hautreaktionen

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit der Metamizolbehandlung berichtet.

Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome zu informieren und engmaschig auf Hautreaktionen zu überwachen.

Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hinweisen, ist Metamizol sofort abzusetzen und es darf zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittelbedingter Leberschaden

Fälle von akuter Hepatitis, die ein vorwiegend hepatozelluläres Muster hatten und innerhalb weniger Tage bis weniger Monate nach Behandlungsbeginn auftraten, wurden bei Patienten berichtet, die mit Metamizol behandelt wurden. Zu den Anzeichen und Symptomen zählten erhöhte Leberenzymwerte im Serum mit oder ohne Ikterus, häufig im Zusammenhang mit anderen Arzneimittelüberempfindlichkeits-Reaktionen (z.B. Hautausschlag, Blutbildveränderungen, Fieber und Eosinophilie) oder begleitet von Merkmalen einer Autoimmunhepatitis. Die meisten Patienten erholten sich nach Absetzen der Metamizolbehandlung. In Einzelfällen wurde jedoch von einer Progression zum akuten Leberversagen mit der Notwendigkeit einer Lebertransplantation berichtet.

Der Mechanismus des metamizolbedingten Leberschadens ist nicht eindeutig geklärt. Aus den Daten ergeben sich jedoch Hinweise auf einen immun-allergischen Mechanismus.

Patienten sind anzuweisen, sich an Ihren Arzt zu wenden, falls Symptome auftreten, die auf einen Leberschaden hinweisen. Bei solchen Patienten ist die Behandlung mit Metamizol abzusetzen und die Leberfunktion zu überprüfen.

Metamizol soll nicht erneut angewendet werden, wenn zuvor unter der Behandlung mit Metamizol ein Leberschaden aufgetreten ist, für den keine andere Ursache gefunden werden konnte.

Isolierte hypotensive Reaktionen

NovAkut kann hypotensive Reaktionen auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen sind möglicherweise dosisabhängig. Hiermit ist bei parenteraler Metamizol-Gabe eher zu rechnen als bei enteraler. Die Gefahr solcher Reaktionen ist ebenfalls erhöht bei:

• Patienten mit z.B. vorher bestehender Hypotonie, Volumenmangel oder Dehydratation, instabilem

  Kreislauf oder beginnendem Kreislaufversagen (wie z.B. bei Patienten mit Herzinfarkt oder Polytrauma),

• Patienten mit hohem Fieber.

Deshalb sind sorgfältige Indikationsprüfung und engmaschige Überwachung bei diesen Patienten erforderlich. Vorbeugende Maßnahmen (z.B. Kreislaufstabilisierung) können nötig sein, um das Risiko für hypotensive Reaktionen zu reduzieren.

Metamizol darf nur unter sorgfältiger Überwachung der hämodynamischen Parameter eingesetzt werden bei Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdrucks auf jeden Fall vermieden werden muss, wie z.B. schwere koronare Herzkrankheit oder relevante Stenosen der hirnversorgenden Gefäße.

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Metamizol ist nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinflussung von Laboruntersuchungen

Unter Metamizolbehandlung wurde über eine Interferenz mit Labortests berichtet, die auf Trinder/Trinder-artigen Reaktionen basieren (z.B. Bestimmung der Serumkonzentration von Kreatinin, Triglyceriden, HDL-Cholesterin oder Harnsäure).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 71,3 mg Natrium pro Filmtablette, entsprechend 3,56 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Induktion von metabolisierenden Enzymen

Metamizol kann metabolisierende Enzyme einschließlich CYP2B6 und CYP3A4 induzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Metamizol mit Bupropion, Efavirenz, Methadon, Valproat, Ciclosporin, Tacrolimus oder Sertralin kann eine Reduktion der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit bewirken. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Metamizol Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sind entsprechend zu überwachen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metamizol und Chlorpromazin kann eine schwere Hypothermie auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metamizol und Methotrexat kann die Hämatotoxizität v.a. bei älteren Patienten ansteigen. Daher soll diese Arzneimittelkombination vermieden werden.

Metamizol kann, bei gleichzeitiger Einnahme, die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Plättchenaggregation vermindern. Daher ist diese Kombination bei Patienten, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure zur Kardioprotektion einnehmen, mit Vorsicht anzuwenden.

Für die Substanzklasse der Pyrazolone ist bekannt, dass es zu Wechselwirkungen mit oralen Antikoagulanzien, Captopril, Lithium und Triamteren sowie Änderungen der Wirksamkeit von Antihypertensiva und Diuretika kommen kann. Inwieweit auch Metamizol zu diesen Wechselwirkungen führt, ist nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von Metamizol bei Schwangeren vor.

Basierend auf publizierten Daten zu Schwangeren, die während des ersten Trimenons Metamizol ausgesetzt waren (n = 568), wurden keine Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Effekte gefunden. In Einzelfällen könnten Einzeldosen von Metamizol während des ersten und zweiten Trimenons vertretbar sein, wenn keine anderen Behandlungsoptionen bestehen. Generell wird die Anwendung von Metamizol während des ersten und zweiten Trimenons jedoch nicht empfohlen.

Eine Anwendung während des dritten Trimenons geht mit fetotoxischen Effekten einher (Einschränkung der Nierenfunktion und Konstriktion des Ductus arteriosus), weshalb die Anwendung von Metamizol im dritten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3). Im Falle einer versehentlichen Anwendung von Metamizol im dritten Trimenon sind Fruchtwasser und Ductus arteriosus mittels Ultraschall und Echokardiographie zu untersuchen. Obwohl Metamizol ein nur schwacher Prostaglandinsynthese-Hemmer ist, kann auch die Möglichkeit perinataler Komplikationen infolge einer Reduktion der kindlichen und mütterlichen Thrombozytenaggregation nicht ausgeschlossen werden.

Metamizol passiert die Plazentaschranke.

In tierexperimentellen Studien zeigte Metamizol Reproduktionstoxizität, jedoch keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Die Abbauprodukte von Metamizol gehen in beträchtlicher Menge in die Muttermilch über und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Insbesondere eine wiederholte Einnahme von Metamizol während der Stillzeit muss vermieden werden. Im Falle einer Einzelanwendung von Metamizol ist Müttern zu raten, die Muttermilch für 48 Stunden nach der Einnahme zu sammeln und zu verwerfen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Im empfohlenen Dosisbereich ist keine Beeinträchtigung des Konzentrations- und Reaktionsvermögens bekannt. Vorsichtshalber ist aber, zumindest bei höheren Dosierungen, die Möglichkeit einer Beeinträchtigung in Betracht zu ziehen und auf das Bedienen von Maschinen, das Führen von Fahrzeugen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten zu verzichten. Dies gilt besonders im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konvention definiert:

sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)

selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)

sehr selten (< 1/10 000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die hauptsächlichen Nebenwirkungen von Metamizol sind auf Überempfindlichkeitsreaktionen zurückzuführen. Die wichtigsten sind Schock und Agranulozytose. Diese Reaktionen treten selten oder sehr selten auf, sind aber lebensbedrohlich und können auch auftreten, wenn Metamizol zuvor ohne Komplikationen angewendet wurde.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie

Sehr selten: Agranulozytose einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang oder Thrombozytopenie Nicht bekannt: aplastische Anämie, Panzytopenie, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang

Diese Reaktionen können auch auftreten, wenn Metamizol bei früheren Gelegenheiten ohne Komplikationen angewendet wurde.

Es gibt vereinzelt Hinweise, wonach das Risiko für eine Agranulozytose möglicherweise erhöht sein kann, wenn Metamizol länger als eine Woche eingenommen wird. Diese Reaktion ist nicht dosisabhängig und kann jederzeit während der Behandlung auftreten. Sie äußert sich in hohem Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden sowie Entzündung im Mund-, Nasen-, Rachen- und Genital- oder Analbereich. Bei Patienten, die Antibiotika erhalten, können diese Zeichen allerdings minimal sein. Lymphknoten- oder Milzschwellung ist gering oder fehlt ganz. Die Blutsenkung ist stark beschleunigt, die Granulozyten sind erheblich vermindert oder fehlen vollständig. Im Allgemeinen, aber nicht immer, finden sich normale Werte für Hämoglobin, Erythrozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.4). Ein sofortiges Absetzen ist für die Genesung unerlässlich. Es wird daher dringend empfohlen, Metamizol sofort abzusetzen, ohne die Ergebnisse der labordiagnostischen Untersuchungen abzuwarten, wenn eine unerwartete Verschlechterung des Allgemeinzustandes eintritt, Fieber anhält oder neu auftritt oder schmerzhafte Schleimhautveränderungen (vor allem im Mund-, Nasen- und Rachenraum) auftreten.

Typische Zeichen einer Thrombozytopenie umfassen eine verstärkte Blutungsneigung und/oder Petechien auf der Haut und den Schleimhäuten.

Wenn eine Panzytopenie auftritt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden und das Blutbild muss bis zur Normalisierung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktoide oder anaphylaktische Reaktionen*

Sehr selten: Analgetika-induziertes Asthma-Syndrom

Bei Patienten mit Analgetika-Asthma-Syndrom manifestieren sich Unverträglichkeitsreaktionen typischerweise in Form von Asthmaanfällen. Nicht bekannt: anaphylaktischer Schock*

* Diese Reaktionen treten hauptsächlich bei der parenteralen Anwendung von Metamizol auf und können schwerwiegend und lebensbedrohlich, in einigen Fällen sogar tödlich, sein. Sie können auch auftreten, wenn Metamizol zuvor ohne Komplikationen vertragen wurde.

Solche Reaktionen auf Arzneimittel können während der Injektion, unmittelbar nach der Verabreichung oder auch erst Stunden danach auftreten; in der Mehrzahl der Fälle treten sie jedoch innerhalb der ersten Stunde nach der Verabreichung auf.

Leichtere Reaktionen manifestieren sich typischerweise in Haut- und Schleimhautreaktionen (z.B. Juckreiz, Brennen, Rötung, Urtikaria, Schwellungen), Dyspnoe und – seltener – gastrointestinalen Beschwerden (z.B. Übelkeit, Dyspepsie, Erbrechen). Solche leichteren Reaktionen können in schwerere Formen übergehen mit generalisierter Urtikaria, schweren Angioödemen (auch im Larynxbereich), schwerem Bronchospasmus, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall (manchmal auch mit vorausgehendem Blutdruckanstieg) und Kreislaufschock. Bei Patienten mit Analgetika-Asthma-Syndrom manifestieren sich Unverträglichkeitsreaktionen typischerweise in Form von Asthmaanfällen. Bei den ersten Anzeichen eines Schocks, wie z. B. kalter Schweiß, Schwindel, Benommenheit, Hautverfärbung, Unwohlsein in der Herzgegend, sind die erforderlichen Notfallmaßnahmen einzuleiten. Daher muss Metamizol beim Auftreten von Hautreaktionen sofort abgesetzt werden.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Kounis Syndrom

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: hypotensive Reaktionen während oder nach der Anwendung, die möglicherweise pharmakologisch bedingt und nicht von anderen Zeichen einer anaphylaktoiden bzw. anaphylaktischen Reaktion begleitet sind. Eine solche Reaktion kann selten bis zu einem schweren Blutdruckabfall führen.

Auch bei Hyperpyrexie kann es dosisabhängig zu einem kritischen Blutdruckabfall ohne weitere Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion kommen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt: gastrointestinale Blutungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: arzneimittelinduzierte Leberschäden, einschließlich akuter Hepatitis, Gelbsucht, erhöhter

Leberenzyme (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: fixes Arzneimittelexanthem

Selten: Ausschlag (makulopapulöses Exanthem)

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: akute Verschlechterung der Nierenfunktion, wobei sich sehr selten eine Proteinurie,

Oligo- oder Anurie, bzw. ein akutes Nierenversagen, entwickeln kann, akute interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Es wurde über eine Rotverfärbung des Urins berichtet. Dies kann auf den harmlosen Metamizol-Metaboliten Rubazonsäure zurückgeführt werden, der in geringer Konzentration vorliegt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Metamizol berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Im Rahmen akuter Überdosierungen wurden Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Abdominalbereich, eine Einschränkung der Nierenfunktion/akutes Nierenversagen (z.B. unter dem Bild einer interstitiellen Nephritis) und – seltener – zentralnervöse Symptome (Schwindel, Somnolenz, Koma, Krämpfe) und Blutdruckabfall bis hin zum Schock und Tachykardie beobachtet. Nach sehr hohen Dosen kann die Ausscheidung eines unschädlichen Stoffwechselproduktes, der Rubazonsäure, eine Rotfärbung des Urins bewirken.

Therapeutische Maßnahmen

Für Metamizol ist kein spezifisches Antidot bekannt. Liegt die Einnahme von Metamizol nur kurz zurück, kann versucht werden, die Aufnahme in den Körper durch Maßnahmen einer primären Entgiftung (z.B. Magenspülung) oder durch resorptionsmindernde Maßnahmen (z.B. Aktivkohle) zu begrenzen. Der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) kann durch Hämodialyse, Hämofiltration, Hämoperfusion oder Plasmafiltration eliminiert werden.

Die Behandlung der Intoxikation kann, ebenso wie die Prävention von schweren Komplikationen, allgemeine und spezielle intensivmedizinische Überwachung und Behandlung erforderlich machen.

Sofortmaßnahmen beim Auftreten schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen (Schock) Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Hautreaktion wie Urtikaria und Flush, Unruhe, Kopfschmerzen, Schweißausbrüche, Übelkeit) ist Metamizol abzusetzen. Es ist ein venöser Zugang zu legen. Neben den üblichen Notfallmaßnahmen wie Trendelenburg-Lage, Freihalten der Atemwege und Sauerstoffgabe kann die Gabe von Sympathomimetika, Volumenexpandern oder Glukokortikoiden erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Analgetika und Antipyretika, Pyrazolone ATC-Code: N02BB02

Metamizol ist ein Pyrazolon-Derivat und hat analgetische, antipyretische und spasmolytische Eigenschaften. Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig aufgeklärt. Einige Untersuchungsergebnisse zeigen, dass Metamizol und der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) vermutlich sowohl einen zentralen als auch einen peripheren Wirkungsmechanismus haben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Biotransformation

Metamizol wird nach oraler Anwendung vollständig zum pharmakologisch wirksamen 4-N-Methylaminoantipyrin (MAA) hydrolysiert. Die Bioverfügbarkeit von MAA liegt bei ca. 90 % und ist nach oraler Anwendung etwas höher als nach parenteraler Anwendung.

Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat keinen relevanten Einfluss auf die Kinetik von Metamizol.

Der Hauptmetabolit von Metamizol, MAA, wird in der Leber durch Oxidation und Demethylierung, gefolgt von Acetylierung, weiter verstoffwechselt.

Die klinische Wirksamkeit beruht hauptsächlich auf MAA, zu einem gewissen Ausmaß auch auf dem Metaboliten 4-Aminoantipyrin (AA). Die AUC-Werte für AA bilden ca. 25 % der AUC-Werte für MAA. Die Metaboliten 4-N-Acetylaminoantipyrin (AAA) und 4-N-Formylaminoantipyrin (FAA) sind anscheinend pharmakologisch inaktiv.

Zu beachten ist, dass alle Metaboliten eine nicht lineare Pharmakokinetik besitzen. Eine klinische Bedeutung dieses Phänomens ist nicht bekannt. Bei einer Kurzzeitbehandlung ist die Akkumulation der Metaboliten von geringer Bedeutung.

Verteilung

Metamizol überwindet die Plazentaschranke. Die Metaboliten von Metamizol werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Die Plasmaproteinbindung beträgt für MAA 58 %, für AA 48 %, für FAA 18 % und für AAA 14 %.

Elimination

Nach intravenöser Applikation beträgt die Plasmahalbwertszeit für Metamizol ca. 14 Minuten. Etwa 96 % einer radioaktiv markierten Dosis werden nach intravenöser Gabe im Urin und etwa 6 % in den Faeces wiedergefunden. Nach einer oralen Einzeldosis konnten 85 % der im Urin ausgeschiedenen Metaboliten identifiziert werden. Davon waren 3 ± 1 % MAA, 6 ± 3 % AA, 26 ± 8 % AAA und 23 ± 4 % FAA. Die renale Clearance nach einer oralen Einzeldosis von 1 g Metamizol betrug für MAA 5 ±2 ml/min, für AA 38 ± 13 ml/min, für AAA 61 ± 8 ml/min und für FAA 49 ± 5 ml/min. Die zugehörigen Plasmahalbwertszeiten waren 2,7 ± 0,5 Stunden für MAA, 3,7 ± 1,3 Stunden für AA, 9,5 ± 1,5 Stunden für AAA und 11,2 ± 1,5 Stunden für FAA.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten erhöht sich die AUC auf das 2- bis 3-Fache. Nach oraler Einzelgabe stieg bei Patienten mit Leberzirrhose die Halbwertszeit von MAA und FAA etwa auf das 3-Fache, während die Halbwertszeit von AA und AAA nicht in demselben Maß anstieg. Bei diesen Patienten sind hohe Dosen zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Kinder zeigen eine schnellere Elimination der Metaboliten als Erwachsene.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die verfügbaren Daten von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine verminderte Eliminationsgeschwindigkeit für einige Metaboliten (AAA und FAA). Deshalb sind bei diesen Patienten hohe Dosen zu vermeiden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies vor. Ratten erhielten 6 Monate per os 100 bis 900 mg Metamizol pro kg Körpergewicht. In der höchsten Dosis (900 mg pro kg KG) wurde nach 13 Wochen eine Vermehrung der Retikulozyten und der Heinz’schen Innenkörper beobachtet.

Hunde erhielten 6 Monate Metamizol in Dosen von 30 bis 600 mg pro kg KG. Dosisabhängig wurden ab 300 mg pro kg KG eine hämolytische Anämie sowie funktionelle Nieren- und Leberveränderungen beobachtet.

Für Metamizol liegen aus in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen widersprüchliche Ergebnisse in den gleichen Testsystemen vor.

In Langzeituntersuchungen an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial. In zwei von drei Langzeituntersuchungen an der Maus wurden in hohen Dosen vermehrt Leberzelladenome beobachtet.

Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben, jedoch wurden bei Kaninchen embryoletale Effekte ab einer noch nicht maternaltoxischen täglichen Dosis von 100 mg pro kg KG beobachtet. Bei Ratten traten embryoletale Wirkungen erst bei Dosen im maternaltoxischen Bereich auf. Tägliche Dosen oberhalb von 100 mg pro kg KG führten bei Ratten zu einer Verlängerung der Tragzeit und zu einer Beeinträchtigung des Geburtsvorgangs mit erhöhter Sterblichkeit von Mutter- und Jungtieren.

Fertilitätsprüfungen zeigten eine leicht verringerte Trächtigkeitsrate bei der Elterngeneration bei einer Dosis oberhalb von 250 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Die Fertilität der F₁-Generation wurde nicht beeinträchtigt.

Die Metaboliten von Metamizol werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es gibt keine Erfahrungen über die Auswirkungen auf Säuglinge.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose 2910 (6 ± 2 mPa∙s)

Titandioxid (E171)

Macrogol 8000

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Perforierte oder nicht-perforierte, opake PVC-Aluminium- oder opake PVC/PE/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen.

Packungsgrößen mit 10, 30, 60, 100 oder 200 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

8054 Graz, Österreich

E-Mail: genericon@genericon.at

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 141915

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25.10.2023

10. STAND DER INFORMATION

März 2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.