Methoxsalen S.A.L.F. 20 Mikrogramm/ml Lösung zur Modifikation einer Blutfraktion – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Methoxsalen S.A.L.F. 20 Mikrogramm/ml Lösung zur Modifikation einer Blutfraktion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml Lösung enthält 20 Mikrogramm Methoxsalen.

Ein 5 ml Lösung enthält 100 Mikrogramm Methoxsalen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 200 mg Ethanol 96%, 17,2 mg Natrium pro Ampulle. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zur Modifikation einer Blutfraktion

Klare, farblose Lösung.

pH: 4,00 - 5,00

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Methoxsalen S.A.L.F. ist bei Erwachsenen für die extrakorporale Anwendung zur palliativen Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) im fortgeschrittenen Stadium bei Patienten angezeigt, die auf andere Behandlungsformen nicht angesprochen haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Methoxsalen S.A.L.F. wird in Verbindung mit Photopherese-Systemen verwendet, entsprechend der spezifischen Gebrauchsanweisung und dem klinischen Protokoll.

Bei jeder Photopherese-Behandlung muss die Dosierung von Methoxsalen entsprechend dem Behandlungsvolumen nach der folgenden Formel berechnet werden:

Behandlungsvolumen x 0,017 ml Methoxsalen S.A.L.F. für jede Behandlung Zum Beispiel: Behandlungsvolumen = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml Methoxsalen S.A.L.F.

Die vorgeschriebene Menge Methoxsalen S.A.L.F. wird vor der Photoaktivierungsphase in den Rezirkulationsbeutel injiziert.

Art der Anwendung

Extrakorporale Anwendung.

Der Inhalt der Ampulle darf nicht direkt in den Patienten injiziert werden, da es keine Studien zur direkten Injektion von Methoxsalen S.A.L.F. beim Menschen gibt.

Bei der Photopherese werden die Bestandteile des Vollbluts getrennt. Die Erythrozyten und das überschüssige Plasma werden dem Patienten sofort zurückgegeben, während der Buffy Coat (mit Leukozyten angereichertes Blut) und ein Teil des Plasmas in den Photoaktivierungsbeutel gegeben werden. Hier wird Methoxsalen S.A.L.F. hinzugefügt, eine UVA-Lichtbestrahlung durchgeführt und dem Patienten wieder infundiert.

Allgemeines Prinzip des Verfahrens der extrakorporalen Photopherese:

1. 1.

   Der prozentuale Anteil des Hämatokrits der separaten Blutfraktion sollte bestimmt werden, da die

   Kontamination der RBC (rote Blutkörperchen) den Zugang des UVA-Lichts zu den WBC (weiße Blutkörperchen) beeinträchtigt;

2. 2. vor der Bestrahlung mit UVA-Licht [im Photoaktivierungsbeutel] werden den Leukozyten gerinnungshemmende, isotonische Kochsalzlösung und die vorgeschriebene Menge Methoxsalen S.A.L.F. zugesetzt;
3. 3.

   die für die Therapie entnommenen Mengen können je nach Körpergewicht, Blutvolumen und

   Therapiemethode (Online- oder Offline-Methode) variieren;

4. 4.

   bei der Photoaktivierung wird das mit Leukozyten angereicherte Blut mit UVA-Licht (1-2 J/cm²) bestrahlt; 5. am Ende des Photoaktivierungszyklus werden die photoaktivierten Zellen über einen intravenösen Tropf reinfundiert. Die empfohlene Dauer der Reinfundierung ist weniger als 20 Minuten; 6. Der Zyklus der Buffy-Coat-Entnahme wird bis zu sechsmal wiederholt, und das gesamte

   Photophereseverfahren dauert etwa 1,5 bis 4 Stunden;

5. 7. Während der Therapie sollten Blutdruck, Herzfrequenz und Körpertemperatur überwacht werden.

Behandlungsdauer

In den ersten drei Monaten wird empfohlen, die Behandlung an zwei aufeinanderfolgenden Tagen alle 2 bis 4 Wochen durchzuführen. Danach werden zweitägige Behandlungszyklen alle 3-4 Wochen empfohlen. Es hat sich gezeigt, dass eine höhere Behandlungshäufigkeit nicht zu besseren Behandlungsergebnissen führt. Sobald das maximale Ansprechen auf die Behandlung erreicht ist, sollten die Intervalle schrittweise auf 4-8 Wochen verlängert und dann als Erhaltungstherapie alle 8 Wochen fortgesetzt werden.

Die Dauer der Photopherese-Therapie sollte mindestens 6 Monate sein. Bei Patienten, die gut auf die Behandlung ansprechen oder deren Krankheit stabilisiert werden kann, so dass sie eine gute Lebensqualität haben, kann die Photopherese über 2 Jahre oder länger durchgeführt werden.

Bei den oben genannten Empfehlungen handelt es sich um eine allgemeine Leitlinie. Die Therapiezyklen können individuell an das jeweilige Krankheitsbild und das Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Pädiatrische Population (unter 18 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methoxsalen S.A.L.F. bei Kindern und Jugendlichen wurde für diese Indikation nicht nachgewiesen.

Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion

Methoxsalen S.A.L.F. wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht klinisch getestet. Die Leberenzyme sollten vor und während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Psoralenverbindungen oder einen der in

  Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Koexistierender bösartiger Hauttumor (z. B. Melanom, Basaliom oder Plattenepithelkarzinom) - Lichtempfindliche Krankheiten (z. B. Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes oder Albinismus) - Anwendung durch sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, es wird während der Behandlung angemessen verhütet (siehe Abschnitt 4.6)
• Aphakie

• Schwangerschaft und Stillzeit

  Anmerkung:

  Die extrakorporale Photochemotherapie darf nur von speziell geschultem Personal und in Einrichtungen durchgeführt werden, die über die geeigneten Geräte für diese Behandlung verfügen. Die Psoralen- und UV-Bestrahlungstherapie sollte unter ständiger Überwachung durch einen entsprechend geschulten Arzt erfolgen. Die Arbeitsanweisungen der Herstellerfirma des Photopheresesystems und/oder die aktuellen Leitlinien für das Verfahren müssen strikt befolgt werden.

Gegenanzeigen für das Photophereseverfahren:

• Unfähigkeit, den vorübergehenden Volumenverlust zu tolerieren (z. B. aufgrund einer schweren

  Herzerkrankung, schwerer Anämie usw.)

• Vorherige Splenektomie
• Gerinnungsstörungen (z. B. Heparin-induzierte Thrombozytopenie in der Vorgeschichte) - Leukozytenzahl über 25.000/mm³

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die extrakorporale Photochemotherapie darf nur von speziell geschultem Personal und in Einrichtungen durchgeführt werden, die über die geeigneten Geräte für diese Behandlung verfügen.

Die Psoralen- und UV-Bestrahlungstherapie sollte unter ständiger Überwachung durch einen Arzt erfolgen, der entsprechend geschulten Arzt ist.

Da als Nebenwirkung irreversible Augenschäden auftreten können, sollte der Patient umfassend über die mit dieser Therapie verbundenen Risiken informiert werden.

Methoxsalen S.A.L.F. sollte nur ex vivo verwendet und direkt zu den abgetrennten Leukozyten gegeben werden. Besteht die Möglichkeit, dass das Blut während des Eingriffs beschädigt wurde, sollte es dem Patienten nur dann wieder zugeführt werden, wenn keine Hämolyse aufgetreten ist.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Empfängnisverhütung

Sowohl Männer als auch Frauen, die mit Methoxsalen S.A.L.F. behandelt werden, sollten sowohl während als auch nach Beendigung der Photopherese-Therapie angemessene Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Hypotension

Bei einigen Patienten kann während der Therapie eine vorübergehende Hypotonie auftreten. Bei den meisten Patienten ist sie asymptomatisch und verschwindet nach Reinfundierung des Blutes. Gelegentlich muss während der Photopherese normale Kochsalzlösung infundiert werden, um den Blutdruck zu stabilisieren. Patienten, die regelmäßig blutdrucksenkende Mittel einnehmen, sollten mit der Einnahme des Arzneimittels bis zum Ende des Photophereseverfahrens warten (siehe Abschnitt 4.8).

Hypertriglyceridämie

Bei Patienten mit erhöhten Triglyceridwerten im Blut kann die Wirksamkeit des Verfahrens eingeschränkt sein, da die Photopherese-Instrumente weiße Blutkörperchen nicht von fettreichem Blut trennen können. Daher sollten Patienten, die sich einer Photopherese-Behandlung unterziehen wollen, vor der Therapie nüchtern sein - ihr Triglyzeridspiegel sollte zu Beginn der Behandlung unter 300 mg/dl liegen.

Kataraktogenität

Die Exposition gegenüber hohen Dosen von UVA-Licht verursacht bei Tieren Katarakte, eine Wirkung, die durch die orale Verabreichung von Methoxsalen verstärkt wird. Da die Konzentration von Methoxsalen in der menschlichen Linse proportional zum Serumspiegel ist, wird die Konzentration nach einer ex-vivo-Behandlung mit Methoxsalen wesentlich niedriger sein als nach einer oralen Verabreichung. Wenn die Linse jedoch während der Zeit, in der Methoxsalen in der Linse vorhanden ist, UVA-Licht ausgesetzt wird, kann die photochemische Wirkung zu einer irreversiblen Bindung von Methoxsalen an Protein- und DNA-Komponenten der Linse führen. Aus diesem Grund sollten die Augen der Patienten während des Behandlungszyklus und in den folgenden 24 Stunden mit einer UVA- undurchlässigen Sonnenbrille vor UVA-Licht geschützt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Unerwünschte Wirkungen auf die Haut

Nach oraler Verabreichung von Psoralen (wobei die Serumkonzentration 200 ng/ml übersteigen kann) kann die Exposition gegenüber Sonnenlicht oder UV-Strahlung (auch durch Fensterglas) zu schweren Verbrennungen und langfristig zu einer „vorzeitigen Alterung“ der Haut führen.

Die extrakorporale Anwendung von Methoxsalen S.A.L.F. ist mit einer wesentlich geringeren systemischen Exposition gegenüber Methoxsalen verbunden. Das Ausmaß der Phototoxizität dieser Werte ist jedoch nicht systematisch untersucht worden. Als Vorsichtsmaßnahme sollten die Patienten daher in den 24 Stunden nach der Photopherese-Behandlung Sonnenlicht vermeiden.

Die Therapie kann zu einem erhöhten Risiko für Hautkrebs (Basalzellen, Melanome und Plattenepithelkarzinome) führen; dieses Risiko kann bei heller Haut oder früherer Exposition gegenüber längerer Teer- und UVB-Behandlung, ionisierender Strahlung oder Arsen erhöht sein.

Leberfunktionsstörung

Es liegen keine spezifischen Informationen über die Anwendung der Photopherese mit methoxsalen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Da die hepatische Biotransformation für die Ausscheidung über den Urin notwendig ist, ist es möglich, dass Leberfunktionsstörungen zu einer verlängerten Halbwertszeit von Methoxsalen führen. Dies kann zu einer länger anhaltenden Lichtempfindlichkeit führen. Bei Patienten mit Lebererkrankungen sollten daher gegebenenfalls die Vorsichtsmaßnahmen gegen Sonneneinstrahlung verlängert werden.

Nierenfunktionsstörung

Obwohl mehrere Nierentransplantat-Empfänger mit schlechter Nierenfunktion mit Photopherese behandelt wurden, gibt es nur wenige zusätzliche Informationen über die Verwendung von Methoxsalen bei niereninsuffizienten Patienten. Bei den wenigen Nierentransplantat-Empfängern, die sich einer Photopherese-Behandlung unterzogen haben, wurden keine zusätzlichen Vorsichtsmaßnahmen wie Dosisreduzierung oder Verlängerung des Schutzes vor UV-Licht getroffen, und die Verfahren wurden gut vertragen und waren wirksam.

Informationen über bestimmte Hilfsstoffe

Methoxsalen S.A.L.F. enthält 5% Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 162 mg pro angenommenem Behandlungsvolumen von 240 ml (4,1 ml Methoxsalen S.A.L.F.). . Die Volumenmenge dieses Arzneimittels entspricht 4 ml Bier oder 1,6 ml Wein. Bei extrakorporaler Verabreichung ist die systemische Exposition erwartungsgemäß gering und klinische Auswirkungen wurden nicht festgestellt, jedoch sollten sich die verschreibenden Ärzte der möglichen Auswirkungen auf andere Arzneimittel bewusst sein und bei Lebererkrankungen, Alkoholismus, Epilepsie, Hirnverletzungen oder -krankheiten ist Vorsicht geboten. Methoxsalen S.A.L.F. enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist im Großen und Ganzen „natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 17,2 mg Natrium pro Ampulle (5 ml), was 0,86 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Phenytoin

Phenytoin kann den Metabolismus von Psoralene induzieren. Das Scheitern der Methoxsalen-Therapie kann auf diese Wechselwirkung zurückgeführt werden, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.

Tolbutamid

Methoxsalen ist stark an Serumalbumin gebunden, kann aber auch verdrängt werden, insbesondere durch Tolbutamid. Die gleichzeitige Anwendung von Methoxsalen und Tolbutamid kann zu einer erhöhten Lichtempfindlichkeit führen.

Cytochrom P450

Methoxsalen wird über Cytochrom P450 (CYP1A2) metabolisiert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig Arzneimittel verabreicht werden, die überwiegend durch CYP1A2 metabolisiert werden (Melatonin, Xanthine wie Koffein, Theophyllin). Die gleichzeitige Verabreichung kann die Halbwertszeit von Methoxsalen verlängern und zu einer verlängerten Lichtempfindlichkeit führen.

Obwohl Methoxsalen nachweislich sowohl zur Induktion als auch zur Hemmung hepatischer Enzyme fähig ist, scheint es beim Menschen in erster Linie als potenter Inhibitor mikrosomaler oxidativer Stoffwechselprozesse zu wirken. Es ist daher zu erwarten, dass Wechselwirkungen zwischen Methoxsalen und anderen Arzneimitteln auftreten, an deren Metabolisierung das Cytochrom-P450-System (insbesondere CYP1A2) beteiligt ist. Die Clearance-Raten von Koffein waren nach der Behandlung mit Methoxsalen deutlich reduziert. Es wurden sowohl konjugierte als auch unkonjugierte Metaboliten identifiziert, aber keiner von ihnen zeigte pharmakologisch relevante Aktivität.

Photosensibilisierende Mittel

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten, die gleichzeitig zytotoxische oder andere photosensibilisierende Mittel einnehmen: Fluorchinolone, Furosemid, Retinoide, Sulfonylharnstoffe, Anthralin, Steinkohlenteer, Griseofulvin, Nalidixinsäure, Sulfonamide, Tetracycline, halogenierte Salicyl-Anilin-Derivate, Thiazide, Phenothiazine, Methylenblau, Toloniumchlorid, Rosenbengalen, Methylorange, orale Cumarin-Antikoagulantien.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Sowohl Männer als auch Frauen, die mit Methoxsalen S.A.L.F. behandelt werden, müssen sowohl während als auch nach Beendigung der Photopherese-Therapie angemessene Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Schwangerschaft

Bisher gibt es keine oder nur wenige Daten über die Verwendung von Methoxsalen bei Schwangeren. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Methoxsalen bei trächtigen Tieren möglicherweise den Fötus schädigen kann.

Daher ist Methoxsalen S.A.L.F. bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Methoxsalen in die Muttermilch übergeht, daher ist Methoxsalen S.A.L.F. in der Stillzeit kontraindiziert.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor.

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass eine langfristige Exposition gegenüber hochdosierten oralen Psoralenen negative Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Männern und Frauen haben kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wegen der Möglichkeit einer vorübergehenden kardiovaskulären Instabilität und der Empfehlung, nach der Photopherese eine Sonnenbrille zu tragen, sollten die Patienten unmittelbar nach der Photopherese-Behandlung nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Im Verlauf der Therapie traten bei Patienten mit extrakorporaler Anwendung von Methoxsalen leichte und vorübergehende unerwünschte Wirkungen auf, deren Häufigkeit abnehmen kann und im Allgemeinen keinen Abbruch der Therapie erfordert.

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der extrakorporalen Verabreichung von Methoxsalen sind:

In der nachstehenden Tabelle sind die folgenden Häufigkeiten angegeben:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich: ≥1/1.000 bis <1/100

Selten: ≥1/10.000 bis <1/1.000

Sehr selten: <1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Eine gefährliche Überdosierung von extrakorporalem Methoxsalen ist sehr unwahrscheinlich - bis heute sind keine Fälle bekannt.

Es wurde über die akute Toxizität von Methoxsalen nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 850 mg berichtet. Die Toxizität war sehr gering. Der Patient litt unter Übelkeit, Erbrechen und starkem Schwindelgefühl. Im Falle einer Überdosierung von Methoxsalen sollte der Patient für mindestens 24 Stunden in einem abgedunkelten Raum untergebracht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, andere Immunstimulanzien, ATC-Code: L03AX

Wirkungsmechanismus

Methoxsalen gehört zu einer Familie photoaktivierter Verbindungen (Furocumarinderivate), die die DNA- und RNA-Synthese durch die Bildung monofunktioneller oder bifunktioneller Thyminaddukte, Genmutationen oder den Austausch von Schwesterchromatiden hemmen können. Der zwischen den DNA-Strängen gebildete Kreuzstrang führt zu einer Unterbrechung der Zellteilung sowie zu oxidativen Schäden an zytoplasmatischen Organellen und Zellmembranen. Diese Medikamente sind nur dann wirksam, wenn das Gewebe, das die Psoralenverbindung enthält, UVA ausgesetzt wird.

Allgemein wird davon ausgegangen, dass die molekularen Prozesse, die zum apoptotischen Zelltod führen, die Einlagerung von Methoxsalen in das doppelsträngige DNA-Molekül innerhalb des Zellkerns beinhalten. Die Nukleinsäure-Furocumarin-Komplexe, die bei diesem Interkalationsprozess gebildet werden, beinhalten schwache Bindungskräfte wie Van-der-Waals-Kräfte, Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophile Kräfte. Diese Bindungskräfte lassen sich leicht umkehren und sind ohne Photoaktivierung ohne pharmakologische Folgen. Bei Aktivierung durch Absorption von UVA-Licht bindet Methoxsalen jedoch an die Pyrimidinbasen der Nukleinsäure (Thymin, Cytosin und Uracil) und bildet kovalente Querverbindungen zwischen den beiden DNA-Strängen. Die Reaktion erfolgt in wenigen Mikrosekunden, und wenn die Strahlung abgeschaltet wird, kehrt der Wirkstoff sofort in seine inerte Form zurück.

Trotz der sicheren und wirksamen Anwendung der Photopherese ist der genaue Wirkmechanismus noch nicht erforscht. Es gibt gute Belege dafür, dass die Photopherese eine immunvermittelte Reaktion auf den bösartigen T-Zell-Klon auslöst. Die frühe Beobachtung, dass signifikante kutane und hämatologische Reaktionen durch monatliche Exposition von weniger als 10 % des peripheren Blutes mit UVA und Methoxsalen ausgelöst werden können, führte zu der Aussage, dass die extrakorporale Photopherese ein immunmodulierendes Verfahren sein muss.

Der vorgeschlagene Wirkmechanismus umfasst die folgenden Prozesse: (1) die Induktion der Apoptose maligner T-Zellen, (2) die Umwandlung zirkulierender Monozyten in unreife dendritische Zellen (DCs), (3) die Präsentation tumorbeladener DCs vor zytotoxischen T-Zellen und (4) die Expansion einer Population zytotoxischer T-Zellen gegen den malignen T-Zellklon.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Die Bildung von Photoaddukten führt zu einem Proliferationsstillstand der Lymphozyten und über einen Zeitraum von etwa 72 Stunden zu deren Absterben. Diese akute Auswirkung auf die T-Zelle ist im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit wahrscheinlich von untergeordneter Bedeutung. Es gibt immer mehr Anhaltspunkte dafür, dass die Photopherese als Immunmodulator wirken kann, der die systemische Antitumorreaktion steigert.

Die extrakorporale Photochemotherapie (Photopherese) kombiniert die Phototherapie mit der Leukophorese und beruht auf der DNA-schädigenden Wirkung von Licht in Kombination mit photoaktiviertem Methoxsalen auf pathogene T-Lymphozyten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der extrakorporalen Photopherese bei Patienten in verschiedenen Stadien des CTCL untersucht: 17 Patienten, 3 mit Erythrodermie und 14 mit Plaque- oder Tumorstadien. Die Patienten wurden überwiegend mit ECP allein behandelt; nur wenige Patienten erhielten eine Begleittherapie. Teilweise sprachen nicht nur bei Patienten mit frühem CTCL (Stadium Ib) an, sondern auch solche mit weit fortgeschrittenen Tumoren (Stadium IVa). Nach einer 6-monatigen Behandlung zeigte sich bei Partialrespondern ein Anstieg der Zahl der NK-Zellen im peripheren Blut (P < 0,01). Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die extrakorporale Photopherese ein sicheres und wirksames Verfahren für die Behandlung aller Stadien des CTCL ist.

Eine einarmige offene Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit der Photopherese bei der Behandlung der Hautmanifestationen des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) zu bewerten.

In der Studie wurden 51 Patienten mit Methoxsalen in Verbindung mit einem Photopherese-System behandelt, 33 % berichteten über ein angemessenes klinisches Ansprechen, 15 der 17 Ansprechungen wurden innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung beobachtet.

In den klinischen Studien zur extrakorporalen Photopherese (ECP) wurden Gesamtscores für die Haut verwendet, um die Reaktion der Patienten auf die Behandlung zu bewerten. Eine 25-prozentige Verringerung des Hautscores über vier aufeinanderfolgende Wochen hinweg wurde als erfolgreiches Ansprechen auf die Photopherese-Therapie gewertet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die extrakorporale Photopherese ist ein Verfahren, bei dem extrakorporale mononukleäre Zellen aus peripherem Blut in Gegenwart von Methoxsalen einer UVA-Bestrahlung ausgesetzt werden. Die behandelten Lymphozyten werden dem Patienten zurückgegeben, wobei sie innerhalb von 48-72 Stunden apoptotisch werden. In einer an 16 Patienten durchgeführten Untersuchung wurde die Menge an Methoxsalen, die für die extrakorporale Anwendung erforderlich ist, mit der Menge an oralem Methoxsalen verglichen, die erforderlich ist, um ähnliche Wirkstoffkonzentrationen in der Leukozytenfraktion zu erreichen. Es zeigte sich, dass für das extrakorporale Verfahren zwischen 1/250 und 1/500 der oralen Menge verwendet wurden.

In einer klinischen Studie wurde der Methoxsalen-Spiegel im Plasma 30 Minuten nach der Reinfusion der photoaktivierten Zellen gemessen. Die Konzentration lag bei 82 % der 754 gemessenen Proben unter 10 ng/ml mit einem mittleren Plasmaspiegel von etwa 25 ng/ml.

Verteilung

Bei der extrakorporalen Photopherese zeigte die zelluläre Aufnahme von Methoxsalen, dass das Gleichgewicht zwischen Zellen und Plasma innerhalb von 2 Minuten erreicht wird.

Nach topischer Anwendung dringt Methoxsalen rasch in Epidermis und Dermis ein, und die erreichten hohen Konzentrationen bleiben über einen Zeitraum von 16 Stunden konstant. Das relative Verteilungsvolumen liegt zwischen 1 und 9 L/kg. In den Studien am Menschen wurde festgestellt, dass 88-91 % des oral verabreichten radioaktiven Methoxsalens an Proteine gebunden sind. Dies gilt für einen Konzentrationsbereich von 50-2000 ng Äquivalente Methoxsalen/ml Plasma. Diese Konzentrationen wurden nach therapeutischer Dosierung erreicht. Biotransformation

Methoxsalen hat eine Serum-T 1/2 von -1 Stunde, aber die Haut bleibt 8-12 Stunden lang lichtempfindlich. Das Medikament hat eine hohe, aber variable intrinsische metabolische Clearance und wird fast vollständig metabolisiert.

Methoxsalen wird in der Leber durch Hydroxylierung und Glucuronidierung fast vollständig metabolisiert.

Elemination

Methoxsalen wird weitgehend verstoffwechselt, und es wird kein unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit im Serum liegt in der Größenordnung von 0,5 bis 2 Stunden. Etwa 80 % der Dosis werden innerhalb von 8 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Andere Autoren berichteten über eine Ausscheidung in Höhe von 90 % beim Menschen über einen Zeitraum von 12 Stunden.

Spezifische pharmakokinetische Studien bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz, älteren Patienten oder der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe wurden nicht durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Wirkungen wurden nur bei Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen Exposition des Menschen lagen, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet.

Methoxsalen wurde an Mäusen auf verschiedenen Verabreichungswegen untersucht, u. a. durch Hautapplikation oder intraperitoneale Injektion in Kombination mit UVA-Bestrahlung.

In einer Studie zur Entwicklungstoxizität erhielten trächtige Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 6-19 Methoxsalen in einer Dosierung von 40, 80 oder 105 mg/kg/Tag. Die Ergebnisse zeigen, dass der LOAEL für Methoxsalen-induzierte maternale Toxizität 80 mg/kg/Tag beträgt. Der NOAEL-Wert für die Entwicklungstoxizität war größer oder gleich 105 mg/kg. So beeinträchtigt Methoxsalen bei Dosen, die eine geringe mütterliche Toxizität verursachen, nicht das Wachstum, die Lebensfähigkeit oder die morphologische Entwicklung des Fötus.

Die niedrigste dieser Dosen, 80 mg/kg/Tag, ist über 4000 Mal höher als eine Einzeldosis Methoxsalen S.A.L.F. auf mg/m²-Basis.

Methoxsalen hat sich bei Salmonellen als mutagen erwiesen, und in Studien zur Karzinogenität bei Nagetieren korrelierten positive Ergebnisse bei Salmonellen mit dem Auftreten von Tumoren bei Ratten. In bakteriellen Mutagenitätstests löste Methoxsalen bei vier Stämmen von Salmonella typhimurium in Gegenwart von S9 eine positive Reaktion aus.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Propylenglykol

Natriumchlorid

Natriumacetat Trihydrat

Ethanol 96%

Eisessig

Wasser für Injektionen

6.2 Inkompatibilitäten

Methoxsalen kann auf PVC und anderen synthetischen Materialien sorbieren.

Sobald die Methoxsalen S.A.L.F.-Lösung in eine Plastikspritze aufgezogen ist, sollte sie sofort in den Fotoaktivierungsbeutel injiziert werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Infusionslösungen gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglas-Ampullen (Typ I), 5 ml

Packungsgröße: Packung mit 5 Ampullen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Methoxsalen S.A.L.F. darf nicht verdünnt werden.

Der Inhalt der Ampulle sollte unmittelbar nach dem Aufziehen in eine Spritze in das Photopheresesystem injiziert werden.

Der Inhalt der Ampulle darf nicht direkt in den Patienten injiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

S.A.L.F. S.p.A. Laboratorio Farmacologico – Via Marconi, 2 – 24069 Cenate Sotto (BG)

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z. Nr 141736

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: {03 Juli 2023}

10. STAND DER INFORMATION

05/2024

Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten