Melleva 100 Mikrogramm/20 Mikrogramm Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Melleva 100 Mikrogramm/20 Mikrogramm Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rosa Tabletten (wirkstoffhaltige Tabletten):

Jede Filmtablette enthält 0,10 mg Levonorgestrel und 0,02 mg Ethinylestradiol. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 89,38 mg Lactose und Soja.

Der Filmüberzug enthält Allurarot AC Lack (E129), Indigotin-Aluminiumlack (E132) und Sojalecithin.

Weiße Tabletten (Placebo-Tabletten):

Die Filmtablette enthält keine Wirkstoffe.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 89,50 mg Lactose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Die wirkstoffhaltigen Tabletten sind rosa und rund mit einem Durchmesser von 5,7 mm. Die Placebo-Tabletten sind weiß und rund mit einem Durchmesser von 5,7 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Orale Kontrazeption

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Einnahme von Melleva

Die Einnahme der Tabletten muss in der Reihenfolge wie auf der Blisterpackung angegeben, jeden Tag, etwa zur gleichen Zeit und falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit erfolgen. Die Tabletteneinnahme erfolgt durchgehend. Für 28 aufeinanderfolgende Tage wird jeden Tag eine Tablette eingenommen. Mit der jeweils nächsten Blisterpackung wird am Tag nach der Einnahme der letzten Tablette aus der vorherigen Packung begonnen. Eine Entzugsblutung setzt normalerweise 2 bis 3 Tage nach Einnahmebeginn der Placebo-Tabletten ein und kann noch andauern, wenn bereits mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung begonnen wird.

Beginn der Einnahme von Melleva

Keine vorausgegangene Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva (im letzten Monat) Mit der Einnahme muss am 1. Tag des Zyklus (1. Tag der Monatsblutung) begonnen werden. Die Einnahme an Tag 2 bis 5 zu starten ist möglich, jedoch wir dann empfohlen zusätzlich währen des ersten Zyklus eine Barrieremethode zur Verhütung an den ersten 7 Tagen der Tabletteneinnahme zu verwenden.

Wechsel von einem anderen Kobinationspräparat (kombiniertes orales Kontrazeptivum [KOK], Vaginalring, transdermales Pflaster)

Die Frau soll möglichst am Tag nach der Einnahme der letzten aktiven Tablette (die letzte Tablette, die die Wirkstoffe enthält) ihres bisherigen KOK mit der Einnahme von Melleva beginnen; jedoch spätestens am Tag nach dem üblichen Tabletten-freien Intervall/am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstofffreien Tablette ihres bisherigen KOK. Wurde zuvor ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet, soll die Frau mit der Einnahme von Melleva vorzugsweise am Tag dessen Entfernung beginnen, jedoch spätestens zu dem Zeitpunkt an dem die nächste Anwendung fällig gewesen wäre.

Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Minipille, Injektionspräparat, Implantat, Gestagen-freisetzendes Intrauterinsystem [IUS])

Bei vorheriger Einnahme der Minipille kann an jedem Tag gewechselt werden (der Wechsel von einem Implantat oder IUS soll am Tag deren Entfernung erfolgen; der Wechsel von einem Injektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre). In jedem Fall jedoch ist der Frau während der ersten 7 Tage der Einnahme zusätzlich die Anwendung einer Barrieremethode anzuraten.

Nach einem Abort im ersten Trimenon

Die Frau kann sofort mit der Einnahme beginnen. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.

Nach einer Geburt oder einem Abort im zweiten Trimenon

Für stillende Frauen, siehe Abschnitt 4.6.

Den Frauen soll geraten werden mit der Einnahme an Tag 21 oder Tag 28 nach der Geburt oder einem Abort im zweiten Trimenon zu beginnen. Bei einem späteren Beginn soll der Frau geraten werden, während der ersten 7 Tage zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der Einnahme des KOK eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Monatsblutung abgewartet werden.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Die letzten 7 Tabletten in der Packung sind Placebo-Tabletten. Aus diesem Grund hat das Vergessen einer dieser Tabletten keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Melleva. Jedoch sollten vergessene Tabletten entsorgt werden, um zu vermeiden, dass die Phase der Einnahme der Placebo-Tabletten versehentlich verlängert wird. Die folgenden Hinweise beziehen sich ausschließlich auf vergessene wirkstoffhaltige Tabletten (die ersten 21 Tabletten in einer Blisterpackung):

Wurde der Einnahmezeitpunkt der Tablette um weniger als 12 Stunden überschritten, ist die kontrazeptive Wirksamkeit nicht vermindert. Die Frau soll die Tablette nehmen, sobald sie sich daran erinnert, und weitere Tabletten zum üblichen Zeitpunkt einnehmen.

Wurde der Einnahmezeitpunkt der Tablette um mehr als 12 Stunden überschritten, kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein. Für das Vorgehen bei vergessener Einnahme gelten zwei Grundregeln:

1. 1. Die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten darf nicht länger als 7 Tage unterbrochen werden.
2. 2. Eine ununterbrochene Einnahme der Tabletten über mindestens 7 Tage is erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.

So kann in der täglichen Praxis folgende Anweisung gegeben werden:

Tag 1 – 7

Die Anwenderin soll die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie sich daran erinnert, auch wenn dies bedeutet, dass 2 Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Während der nächsten 7 Tage soll zusätzlich eine Barrieremethode, zum Beispiel Kondome, angewendet werden. Wenn in den vergangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, soll die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Das Risiko einer Schwangerschaft ist umso größer, je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies zeitlich an der Placebo-Tabletten-Phase liegt.

Tag 8 – 14

Die Anwenderin soll die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie sich daran erinnert, auch wenn dies bedeutet, dass 2 Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Vorausgesetzt, dass die Tabletteneinnahme an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette korrekt erfolgt ist, besteht keine Notwendigkeit, zusätzliche Methoden der Schwangerschaftsverhütung anzuwenden. Wenn dies nicht der Fall ist oder mehr als 1 Tablette vergessen wurde, soll die Anwendung zusätzlicher Verhütungsmethoden über 7 Tage angeraten werden.

Tag 15 – 21

Aufgrund der bevorstehenden Placebo-Tabletten-Phase besteht ein Risiko für eine verminderte Zuverlässigkeit. Durch Anpassung des Tabletteneinnahmeschemas kann jedoch einem verminderten kontrazeptiven Schutz noch vorgebeugt werden. Bei Einhalten einer der beiden folgenden Vorgehensweisen besteht daher keine Notwendigkeit zur Anwendung zusätzlicher Verhütungsmethoden, vorausgesetzt, dass alle Tabletteneinnahmen an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette korrekt erfolgten. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte den Frauen geraten werden, die erste dieser beiden Möglichkeiten zu befolgen und außerdem in den nächsten 7 Tagen zusätzlich zu verhüten.

1. 1. Die Einnahme der letzten vergessenen Tablette soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit, bis die wirkstoffhaltigen Tabletten aufgebraucht sind. Die 7 Placebo-Tabletten aus der letzten Reihe müssen verworfen werden. Mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung muss sofort begonnen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass es bei der Anwenderin vor Aufbrauchen der wirkstoffhaltigen Tabletten aus der zweiten Blisterpackung zu einer Entzugsblutung kommt; allerdings können an den Tagen mit Tabletteneinnahme Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.
2. 2. Die Anwenderin kann auch angewiesen werden, die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten aus der aktuellen Blisterpackung abzubrechen. In diesem Fall soll sie dann 7 Tage lang Placebo-Tabletten aus der letzten Reihe einnehmen, die Tage der vergessenen Einnahme eingerechnet. Anschließend wird mit der Tabletteneinnahme aus der nächsten Blisterpackung begonnen.

Nach vergessener Tabletteneinnahme und anschließendem Ausbleiben einer Entzugsblutung in der Placebo-Tabletten-Phase sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei Störungen des Verdauungstrakts

Bei schweren Störungen des Verdauungstrakts werden die Wirkstoffe möglicherweise nicht vollständig aufgenommen und es sollen zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden. Bei Erbrechen oder schwerem Durchfall innerhalb der ersten 3-4 Stunden nach der Tabletteneinnahme gelten die Anwendungshinweise wie in Abschnitt 4.2 „Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme“. Wenn die Frau ihr übliches Tabletteneinnahme-Schema nicht ändern möchte, muss sie die zusätzliche(n) Tablette(n) aus einer weiteren Blisterpackung entnehmen.

Bei anhaltenden oder wiederkehrenden Störungen des Verdauungstrakts sollten zusätzliche Verhütungsmaßnahmen getroffen werden.

Verschieben der Entzugsblutung

Um die Entzugsblutung zu verzögern, soll ohne Einnahme der Placebo-Tabletten aus der aktuellen Blisterpackung direkt mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung von Melleva begonnen werden. Die Einnahme kann so lange wie gewünscht fortgesetzt werden, bis die wirkstoffhaltigen Tabletten der zweiten Blisterpackung aufgebraucht sind. Während der Verlängerung der Einnahme kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der Placebo-Tabletten-Phase kann die reguläre Einnahme von Melleva wieder aufgenommen werden.

Um ihre Periode auf einen anderen Tag der Woche als bei ihrem üblichen Tabletteneinnahme-Schema zu verschieben, kann der Frau geraten werden, die nächste Placebo-Tabletten-Phase um so viele Tage zu verkürzen, wie sie möchte. Je kürzer das Intervall, desto höher das Risiko, dass es zu keiner Entzugsblutung und zu Durchbruch- und Schmierblutungen während der nächsten Packung kommt (wie bei der Verzögerung der Entzugsblutung).

Spezielle Personengruppen

Kinder und Jugendliche

Melleva darf nur nach der Menarche eingenommen werden.

Ältere Patientinnen

Melleva hat keine Indikation nach der Menopause.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Melleva ist bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen kontraindiziert. Siehe auch Abschnitt „Kontraindikationen“.

Patientinnen mit Niereneinschränkungen

Die Einnahme von Melleva wurde nicht speziell bei nierengeschädigten Patientinnen untersucht. Vorhandene Daten legen keine Änderung der Behandlung mit dieser Patientengruppe nahe.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (KHK) dürfen bei Bestehen einer der unten aufgeführten Erkrankungen nicht angewendet werden. Sollte eine dieser Erkrankungen während der Einnahme des KHK zum ersten Mal auftreten, so muss das Produkt sofort abgesetzt werden.

• Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien)

    oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z.

    B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel

  • Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4) o Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe

    Abschnitt 4.4)

• Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B.

    Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris) o Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale

    Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)

  • Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte o Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe

    Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung
    • Schwere Hypertonie
    • Schwere Dyslipoproteinämie

• bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die

  Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben

• bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (gutartig oder bösartig) o bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren (z. B. der Geschlechtsorgane oder der Mamma)
• nicht abgeklärte vaginale Blutungen
• bekannte oder nicht bekannte Schwangerschaften
• vorausgegangene Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Soja, Erdnuss, die genannten Azo-Farbstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Melleva ist kontraindiziert bei der gleichzeitigen Anwendung mit Arzneimitteln, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir enthalten, mit Arzneimittlen, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Die Eignung von Melleva sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Melleva beendet werden sollte.

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass eine Verbindung zwischen der Anwendung von KOKs und dem Anstieg des Risikos für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse, wie z.B. Myokardinfarkte, tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien und Schaganfälle besteht. Diese Ereignisse treten selten auf.

Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Die Entscheidung, Melleva anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Melleva, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für eine VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten). Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 6¹ von 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden.

Die Anzahl an VTE pro Jahr ist geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.

Jährliche Anzahl an VTE-Ereignissen pro 10.000 Frauen

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

Melleva ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

¹ Mittelwert der Spannweite 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos für Levonorgestrestel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6.

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten: - unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene; - Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird,

• Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens; - plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse; - stechender Brustschmerz;
• starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;
• schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfektionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). Melleva ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren überteigt– in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Symptome einer ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer

  Köperseite;

• plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder

  Koordinationsstörungen;

• plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;
• plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;
• plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache; - Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin. Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums;
• in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;
• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;
• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;
• extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;
• schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Arterielle Thromboembolien können lebensbedrohend sein und ein tödliches Ende haben.

Die Gefahr für einen Anstieg eines synergetischen Risikos für Thrombosen sollte bei Frauen bedacht werden, die eine Kombination von Risikofaktoren oder eine schwerwiegendere Ausprägung eines einzelnen Risikofaktors besitzen. Das erhöhte Risiko könnte größer sein als ein einfaches kumulatives Risiko eines Faktors. Ein KOK sollte bei einem negative Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht verschrieben werden (s. a. Abschnitt 4.3).

Biochemische Faktoren, die Hinweise auf eine erbliche oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen geben können, sind APC-Resistenz, Hyperhomozysteinämie, Antithrombin III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel und Antiphospholipid-Antikörper (Antikardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans). Bei der Nutzen-Risiko-Bewertung sollte der Arzt berücksichtigen, dass die adäquate Behandlung einer Erkrankung das damit verbundene Risiko von Thrombosen verringert und dass das mit einer

Schwangerschaft verbundene Risiko höher ist als das Risiko, welches mit einer KOK- oder Melleva-Behandlung verbunden ist (< 0,05 mg Ethinylestradiol).

Tumorerkrankungen

In einigen epidemiologischen Studien wurde von einem erhöhten Risiko eines Zervixkarzinoms bei einer Langzeitanwendung von KOK berichtet. Es ist jedoch bislang nicht geklärt, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch andere Faktoren, wie Sexualverhalten und Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV), beeinflusst wird.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien zeigte ein leicht erhöhtes Brustkrebs-Risiko (RR = 1,24) für Frauen, die aktuell KOK anwenden. Dieses erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der KOK allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die übermäßige Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von KOK oder solchen, die früher KOK eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien liefern keinen Beweis der Kausalität.

Das beobachtete Muster eines erhöhten Risikos könnte mit einer früheren Brustkrebsdiagnose bei KOK-Anwenderinnen, mit den biologischen Auswirkungen des KOK, oder mit einer Kombination beider Faktoren in Verbindung gebracht werden. Brustkrebs, der bei Frauen entdeckt wird, die jemals ein KOK angewendet haben, ist eher weniger fortgeschritten als der bei Frauen, die niemals ein KOK angewendet haben.

Selten wurde über benigne Lebertumore und sehr selten über maligne Lebertumore bei Anwenderinnen von KOK berichtet. In Einzelfällen führten zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Differentialdiagnostisch sollte an einen Lebertumor gedacht werden, wenn bei Frauen, die ein KOK anwenden, starke Schmerzen im Oberbauch, Lebervergrößerung oder Zeichen intraabdomineller Blutungen auftreten.

Sonstige Erkrankungen

Frauen, die an Hypertriglyzeridämie leiden, oder bei denen diese Erkrankung in der Familiengeschichte zu finden ist, könnten einem erhöhtem Risiko einer Pankreatitis während der Anwendung von KOK ausgesetzt sein.

Obwohl von einem leichten Anstieg des Blutdrucks bei vielen Anwenderinnen eines KOK berichtet wurde, sind klinisch relevante Erhöhungen selten. Nur in diesen seltenen Fällen ist eine sofortige Absetzung des KOK berechtigt. Sollte bei der Anwendung eines KOK bei einem bereits bestehenden Bluthochdruck dieser sich signifikant erhöhen und nicht angemessen auf eine antihypertensive Behandlung ansprechen, muss das KOK abgesetzt werden. Wo angemessen, kann mit der Anwendung des KOK wieder begonnen werden, wenn normotone Werte durch eine antihypertensive Behandlung erreicht werden.

Von den folgenden Erkrankungen wurde berichtet, dass sie zum ersten Mal während einer Schwangerschaft oder der Anwendung eines KOK auftraten, oder dass sie sich zu diesem Zeitpunkt verschlimmerten. Jedoch sind die Beweise eines Zusammenhangs mit KOK wenig aufschlussreich: Gelbsucht und/oder Juckreiz im Zusammenhang mit einer Cholestase; Gallensteine; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea Sydenham; Herpes gestationis; Gehörverlust in Verbindung mit Osteosklerose, Depression.

Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen des KOK notwendig machen bis die Serummarker der Leberfunktion wieder im Normalbereich liegen. Wiederholte cholestatische Gelbsucht und/oder Juckreiz im Zusammenhang mit einer Cholestase, die erstmals während einer Schwangerschaft oder während einer vorherigen Anwendung von Geschlechtshormonen auftrat, macht ein Absetzen des KOK notwendig.

Obwohl das KOK Auswirkungen auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz haben kann, gibt es keinen Beweis, dass die Anwendung eines niedrig dosierten KOK (enthält < 0,05 mg Ethinylestradiol) eine Anpassung des Therapieschemas bei Diabetes notwendig macht. Jedoch sollten Diabetikerinnen engmaschig überwacht werden, insbesondere zu Beginn der KOK-Anwendung.

Es wurde von einer Verschlimmerung endogener Depressionen, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa während der Anwendung von KOK berichtet.

Es kann unter Umständen zu einem Chloasma kommen, insbesondere bei Frauen mit anamnestisch bekanntem Chloasma gravidarum. Bei Chloasma-Neigung sind daher unter der Anwendung von KOK Sonnenlicht und UV-Strahlung zu meiden.

Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Informationen über die Hilfsstoffe

Die Tablette enthält Lactose und Soja.

Patientinnen mit seltener erblicher Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder mit einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Melleva enthält den Azo-Farbstoff Allurarot AC Lack (E129) und Indigotin-Aluminiumlack (E132), die allergische Reaktionen auslösen können.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Melleva muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert.

Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Melleva im Vergleich zu anderen KHK, der Symptome einer VTE und ATE, der bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber informiert werden, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von KOK kann z. B. auf Grund von vergessenen wirkstoffhaltigen Tabletten (siehe Abschnitt 4.2), gastrointestinalen Störungen während der Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten (siehe Abschnitt 4.2), oder durch Begleitmedikationen herabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Verminderte Zykluskontrolle

Bei allen KOK können unregelmäßige Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) auftreten, insbesondere während der ersten Monate der Anwendung. Aus diesem Grund ist eine Evaluierung solcher unregelmäßigen Blutungen erst nach einem Anpassungsintervall von ungefähr drei Zyklen sinnvoll.

Sollten die unregelmäßigen Blutungen anhalten oder nach bereits regelmäßigen Zyklen wieder auftauchen, sollten nicht-hormonelle Ursachen in Betracht gezogen werden, und geeignete diagnostische Maßnahmen ergriffen werden, zum Ausschluss einer malignen Erkrankung oder einer Schwangerschaft. Diese können eine Kürettage beinhalten.

Bei einigen Anwenderinnen kann die Entzugsblutung während der Placebo-Tabletten-Phase ausbleiben. Wenn das KOK gemäß den Anweisungen, die in Abschnitt 4.2 beschrieben sind, eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn das KOK jedoch vor der ersten ausbleibenden Entzugsblutung nicht gemäß diesen Anweisungen eingenommen wurde oder die Entzugsblutung in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen ausbleibt, muss vor der weiteren Anwendung des KOK eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Hinweis: Die Fachinformationen gleichzeitig verordneter Arzneimittel sollten auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Melleva

Es können Wechselwirkungen mit Arzneimitteln vorkommen, die mikrosomale Enzyme induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen.

Vorgehensweise

Eine Enzymreduktion kann bereits nach wenigen Tagen der Behandlung beobachtet werden. Der maximale enzyminduzierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weniger Wochen beobachtet. Nach Beendigung der Therapie kann der enzyminduzierende Effekt noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Kurzzeitige Behandlung

Frauen, die mit Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode zusätzlich zu dem KOK anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel und bis zu 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wenn das Arzneimittel auch dann noch weiter eingenommen wird, wenn die wirkstoffhaltigen Tabletten aufgebraucht sind, müssen die Placebo-Tabletten entsorgt werden und es sollte sofort mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden.

Langzeitbehandlung

Bei Frauen, die längerfristig mit Leberenzym-induzierenden Wirkstoffen behandelt werden, wird die Anwendung einer anderen zuverlässigen, nichthormonalen Verhütungsmethode empfohlen.

Die folgenden Wechselwirkungen sind in der Literatur beschrieben.

Substanzen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirksamkeit von KOK durch Enzyminduktion) wie z. B.:

Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und die zur Behandlung einer HIV-Infektion verwendeten Arzneimittel Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz und möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat und Produkte, die das pflanzliche Heilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Substanzen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOK, wie z. B.: Viele HIV-Proteaseinhibitoren-Kombinationen und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer, einschließlich Kombinationen mit HCV-Inhibitoren, können bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK die Plasmakonzentrationen von Estrogenen und Gestagenen erhöhen oder senken. Die Auswirkungen dieser Veränderungen können in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollten die Fachinformationen von gleichzeitig verordneten HIV/HCV-Arzneimitteln auf mögliche Wechselwirkungen und damit verbundene Empfehlungen überprüft werden. Im Zweifel sollte von Frauen während einer Therapie mit Proteaseinhibitoren oder nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmern eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden.

Substanzen, die die Clearance von KOK reduzieren (Enzymhemmer):

Die klinische Relevanz von potentiellen Wechselwirkungen mit Enzymhemmern ist unbekannt. Eine gleichzeitige Verabreichung von starken und mittleren CYP3A4-Hemmern, wie azole Antimyotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Verapamil, Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem und Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentration von Estrogenen oder Gestagenen oder beiden erhöhen.

In einer Multiple-Dose-Studie mit der Kombination Drospirenon (3 mg/Tag) / Ethinylestradiol (0,02 mg/Tag) erhöhte sich bei gleichzeitiger Einnahme des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol über 10 Tage die AUC (0-24h) von Drospirenon und Ethinylestradiol jeweils um das 2,7fache bzw.1,4fache.

Etoricoxib in Dosen von 60 bis 120 mg/Tag hat bei gleichzeitiger Anwendung mit einem kombinierten hormonellen Kontrazeptivum, das 0,035 mg Ethinylestradiol enthält, gezeigt, dass die Plasmakonzentration von Ethinylestradiol jeweils um das 1,4 bis 1,6fache ansteigt.

Troleandomycin kann bei gleichzeitiger Einnahme mit KOK das Risiko einer intrahepatischen Cholestase erhöhen.

Wirkung von Melleva auf andere Arzneimittel

Orale Kontrazeptiva können den Stoffwechsel bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Entsprechend können Plasma- und Gewebekonzentrationen entweder erhöht (z. B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z. B. Lamotrigin) werden.

In vitro ist Ethinylestradiol ein reversibler Hemmer von CYP2C19, CYP1A1 und CYP1A2, sowie ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A4/5, CYP2C8 und CYP2J2. In klinischen Studien führte die Einnahme von KOK mit Ethinylestradiol zu keinem oder auch nur geringen Anstieg der CYP3A4 Substrate im Plasma (z.B. Midazolam), währen die Plasmakonzentrationen von CYP1A2 Substraten schwach (z.B. Theophylline) oder mäßig (z.B. Melatonin und Tizanidin) anstiegen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Während klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis-C-Virus-Infektionen (HCV) mit Arzneimitteln behandelt wurden, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5- Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (KHK) verwendeten. Außerdem wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen beobachtet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KHK verwendeten und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Melleva-Anwenderinnen müssen daher zu einer alternativen Verhütungsmethode wechseln (z. B. Verhütung mit einem reinen Gestagenpräparat oder nicht-hormonelle Methoden), bevor die Therapie mit diesen Arzneimittelkombinationen gestartet wird. Melleva kann zwei Wochen, nachdem die Einnahme mit diesen Arzneimitteln beendet wurde, wieder angewendet werden.

Laboruntersuchungen

Die Anwendung von steroidalen Kontrazeptiva kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, u.a. die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen, z.B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie die Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Melleva ist während der Schwangerschaft nicht indiziert.

Sollte während der Anwendung von Melleva eine Schwangerschaft eintreten, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen. Ausführliche epidemiologische Studien haben weder ein erhöhtes Risiko für Schäden bei Neugeborenen von Frauen, die vor der Schwangerschaft ein KOK angewendet haben, noch eine teratogene Wirkung bei Frauen, die während der frühen Schwangerschaft unbeabsichtigt ein KOK angewendet haben, gezeigt.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung von Melleva nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Die Stillzeit kann durch KOK beeinflusst werden, da diese die Menge und Zusammensetzung der Muttermilch verändern können. Aus diesem Grund sollte die Anwendung von KOK grundsätzlich nicht empfohlen werden, bis die Mutter ihr Kind völlig abgestillt hat. Geringe Wirkstoffmengen der kontrazeptiven Steroide und/oder ihre Metaboliten können während der Anwendung von KOK mit der Milch ausgeschieden werden. Diese Mengen können Auswirkungen auf das Kind haben.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei Anwenderinnen von KOK wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigste Nebenwirkung sind Übelkeit, Bauchschmerzen, Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, depressive Verstimmung, Stimmungsschwankungen, Brustschmerzen, Brustspannen. Sie treten bei ≥ 1 % der Anwenderinnen auf.

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind arterielle und venöse Thromboembolien.

Tabelle der Nebenwirklungen

Nebenwirkungen, welche von Anwenderinnen einer KOK berichtet wurden, aber weder bestätigt noch widerlegt wurden, sind:

* Der am besten geeignete MedDRA-Begriff zur Beschreibung einer bestimmten Nebenwirkung ist aufgeführt. Synonyme oder verwandte Bedingungen werden nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls berücksichtigt werden. ** – Geschätzte Häufigkeit aus epidemiologischen Studien, die eine Gruppe kombinierter oraler Kontrazeptiva umfassten.

• „Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse“ fasst die folgenden medizinischen Einrichtungen zusammen:

Peripherer tiefer Venenverschluss, Thrombose und Embolie/Lungengefäßverschluss, Thrombose, Embolie und Infarkt/Myokardinfarkt/Hirninfarkt und Schlaganfall, nicht als hämorrhagisch bezeichnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KOK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Nebenwirkungen mit sehr geringer Häufigkeit oder mit verzögertem Auftreten von Symptomen, die mit der Gruppe der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Verbindung gebracht werden, sind unten aufgeführt (siehe auch Abschnitte Gegenanzeigen, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung):

Tumore

• Die Diagnosehäufigkeit von Brustkrebs ist bei OC-Anwenderinnen sehr leicht erhöht. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten ist, ist die überschüssige Zahl im Verhältnis zum Gesamtrisiko für Brustkrebs gering. Die Kausalität bei der Anwendung von KOK ist nicht bekannt.
• Lebertumoren (gutartig und bösartig)

Für weitere Informationen, siehe Abschnitt 4.3 und 4.4

Andere Krankheiten

Frauen mit Hypertriglyzeridämie (erhöhtes Pankreatitis-Risiko bei Anwendung von KOK)

o Bluthochdruck;

o Auftreten oder Verschlechterung von Zuständen, für die ein Zusammenhang mit der Anwendung von KOK nicht schlüssig ist: Gelbsucht und/oder Pruritus im Zusammenhang mit Cholestase; Gallensteinbildung; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenhams Chorea; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.

.

o Leberfunktionsstörungen

o Veränderungen der Glukosetoleranz oder Auswirkung auf die periphere Insulinresistenz

o Morbus Crohn, Colitis ulcerosa

o Chloasma

Wechselwirkungen

Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung können aufgrund von Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln (enzyminduzierende Arzneimittel) mit oralen Kontrazeptiva auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5, 1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Es gibt keine Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen im Fall einer Überdosierung. Symptome, die auftreten können: Übelkeit, Erbrechen und, bei jungen Mädchen, leichte vaginale Blutungen, Abbruchblutung. Abbruchblutungen können auch bei Mädchen auftreten, bevor deren Menarche eingesetzt hat, falls sie dieses Arzneimittel versehentlich eingenommen haben. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Die Behandlung erfolgt symptomatisch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems; Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen

ATC-Code: G03AA07

Die kontrazeptive Wirkung von KOK basiert auf der Wechselwirkung verschiedener Faktoren, wobei die Ovulationshemmung und Veränderung des Zervixschleims als die wichtigsten anzusehen sind.

Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) haben, sofern sie richtig eingenommen werden eine Misserfolgsquote von ungefähr 1%. Diese Misserfolgsquote kann sich erhöhen, wenn die Pillen vergessen oder falsch eingenommen werden.

Neben dem Schutz vor einer Schwangerschaft haben KOKs auch mehrere positive Eigenschaften, die neben den negativen Eigenschaften (siehe Warnhinweise, Nebenwirkungen) bei der Entscheidung für die Verhütungsmethode hilfreich sein können. Der Zyklus ist regelmäßiger und die Menstruation ist oft weniger schmerzhaft und die Blutung ist geringer.

Klinische Studien wurden an 2498 Frauen im Alter von 18 bis 40 Jahren durchgeführt. Insgesamt lag der aus diesen Studien und 15.026 Behandlungszyklen errechnete Pearl Index bei 0,69 (95% Konfidenzintervall 0,30-1,36).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ethinylestradiol

Resorption

Ethinylestradiol wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von etwa 50 pg/ml werden ca. 1 – 2 Stunden erreicht. Während der Resorption und des First-pass-Leberstoffwechsels wird Ethinylestradiol umfassend metabolisiert, was zu einer mittleren oralen Bioverfügbarkeit von etwa 45% führt (mit hohen interindividuellen Schwankungen etwa 20 – 65%).

Verteilung

Ethinylestradiol wird überwiegend (etwa 98%), aber nicht-spezifisch an Serumalbumin gebunden und induziert einen Anstieg der Serumkonzentrationen von SHBG. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Ethinylestradiol beträgt 2,8 bis 8,6 l/kg.

Stoffwechsel

Ethinylestradiol wird durch präsystemische Konjugation in der Schleimhaut des Dünndarms und in der Leber abgebaut. Ethinylestradiol wird primär durch aromatische Hydroxylierung metabolisiert, dabei werden verschiedene hydroxylierte und methylierte Metaboliten gebildet, die als freie Metaboliten oder als Glucuronid- oder Sulfat-Konjugate im Serum nachweisbar sind. Die metabolische Clearance-Rate aus dem Serum ist 2,3 – 7 ml/min/kg.

Elimination

Die Serumspiegel von Ethinylestradiol sinken in zwei Phasen, die durch Halbwertszeiten von etwa 1 Stunde bzw. 10 bis 20 Stunden gekennzeichnet sind.

Wirkstoff in unveränderter Form wird nicht ausgeschieden. Ethinylestradiol-Metaboliten werden über den Urin und die Galle in einem Verhältnis von 4:6 ausgeschieden. Die Halbwertzeit der Metaboliten-Ausscheidung liegt bei ungefähr einem Tag.

Fließgleichgewicht (Steady-State)

Nach der täglichen Anwendung von Melleva steigt die Ethinylestradiol-Konzentration im Serum um etwa das Zweifache. Aufgrund der variablen Halbwertszeit in der terminalen Phase der Serum-Clearance und der täglichen Anwendung wird das Fließgleichgewicht nach etwa einer Woche erreicht.

Levonorgestrel

Resorption

Levonorgestrel wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von etwa 2,3 ng/ml werden etwa 1,3 Stunden nach der Einnahme einer Melleva Tablette erreicht. Levonorgestrel ist nach oraler Einnahme nahezu vollständig bioverfügbar.

Verteilung

Levonorgestrel ist an Serumalbumin und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur 1,1% der Gesamtkonzentration des Arzneimittels im Serum liegen als freies Steroid vor, etwa 65% sind an SHBG spezifisch und etwa 34% an Albumin nicht spezifisch gebunden. Der durch Ethinylestradiol induzierte Anstieg von SHBG beeinflusst den Anteil von an Proteine gebundenes Levonorgestrel.. Die Induktion des bindenden Proteins verursacht einen Anstieg der SHBG-gebundenen Fraktion und eine Abnahme der albumingebundenen Fraktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Levonorgestrel beträgt 129 l.

Stoffwechsel

Levonorgestrel wird fast vollständig verstoffwechselt. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die unkonjugierten und konjugierten Formen von 3a, 5b-Tetrahydrolevonorgestrel. Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym, das am Metabolismus von Levonorgestrel beteiligt ist.

Die metabolische Clearance-Rate aus dem Serum liegt bei ungefähr 1,0 ml/min/kg.

Elimination

Die Serumspiegel von Levonorgestrel sinken in zwei Phasen. Die terminale Phase ist durch eine Halbwertszeit von etwa 25 Stunden gekennzeichnet. Levonorgestrel wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Seine Metaboliten werden über Urin und Galle in einem Verhältnis von 1:1 ausgeschieden. Die Halbwertzeit der Metabolitenausscheidung liegt bei ungefähr einem Tag.

Fließgleichgewicht (Steady-State)

Während der kontinuierlichen Anwendung von Melleva Tabletten steigen die Serum-Spiegel etwa um das Dreifache und erreichen während der zweiten Hälfte des Behandlungszyklus ihr Fließgewicht (Steady-State). Die Pharmakokinetik von Levonorgestrel wird beeinflusst durch die SHBG-Spiegel, die während der gleichzeitigen Anwendung von Estradiol um das 1,5- bis 1,6-fache erhöht sind. Deshalb sind beim Fließgleichgewicht die Clearance-Rate aus dem Serum und das Verteilungsvolumen leicht vermindert (0,7 ml/min/kg und etwa 100 l).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten zeigen, basierend auf konventionellen Studien mit wiederholter Dosierung, kein spezielles Risiko für Menschen (Toxizität, Genotoxizität, karzinogenes Potential und Reproduktionstoxizität).

Jedoch sollte man beachten, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren begünstigen können.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wirkstoffhaltige Tabletten (rosa Tabletten):

Lactose

Povidon K-30 (E1201)

Magnesiumstearat (E572)

Opadry II Pink:

Poly(vinylalkohol)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Polyethylenglykol 3350

Allurarot AC (E129)

(3-sn-Phosphatidyl)cholin (aus Soja) (E322)

Eisen(III)-oxid (E172)

Indigotin-Aluminiumlack (E132)

Placebo-Tabletten (weiße Tabletten):

Lactose

Povidon K-30 (E1201)

Magnesiumstearat (E572)

Opadry II White:

Poly(vinylalkohol)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Polyethylenglykol 3350

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besondern Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen bestehend aus Aluminium-Durchdrückfolie und PVC/PVDC-Folie.

Erhältlich in Umkartons mit jeweils 1, 3 und 6 Blisterpackungen, mit jeweils 21 wirkstoffhaltigen Tabletten (rosa) und 7 Placebo-Tabletten (weiß).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Exeltis Germany GmbH

Adalperostraße 84

85737 Ismaning, Deutschland

Tel.: +49 (0) 89 4520529-0

Fax: +49 (0) 89 4520529-99

E-Mail: germany@exeltis.com

Vertrieb in Österreich durch:

Exeltis Austria GmbH

Judenplatz 7/Top 2

1010 Wien

Tel.: +43 (0)1890 00 28

Fax: +43 (0)1890 00 28 20

E-Mail: austria@exeltis.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 135940

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07.01.2015 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15.08.2017

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2023

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.