Fachinformation - Lurasidon Genericon 18,5 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Lurasidon Genericon 18,5 mg Filmtabletten
Lurasidon Genericon 37 mg Filmtabletten
Lurasidon Genericon 74 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
18,5 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält Lurasidonhydrochlorid entsprechend 18,6 mg Lurasidon.
37 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält Lurasidonhydrochlorid entsprechend 37,2 mg Lurasidon.
74 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält Lurasidonhydrochlorid entsprechend 74,5 mg Lurasidon.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
18,5 mg Filmtabletten sind weiße bis gebrochen weiße, runde (Durchmesser 6 mm), bikonvexe Filmtabletten, mit der Prägung „L“ auf einer Seite und glatter anderer Seite.
37 mg Filmtabletten sind weiße bis gebrochen weiße, runde (Durchmesser 8 mm), bikonvexe Filmtabletten, mit der Prägung „I“ auf einer Seite und glatter anderer Seite.
74 mg Filmtabletten sind blass‑grüne bis grüne, ovale (12 x 7 mm), bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „I“ auf einer Seite und glatter anderer Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Lurasidon Genericon ist für die Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 13 Jahren indiziert.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 37 mg Lurasidon einmal täglich. Es ist keine initiale Dosistitration erforderlich. Es wirkt in einem Dosisbereich von 37 bis 148 mg einmal täglich. Eine Erhöhung der Dosierung soll sich nach ärztlichem Ermessen und dem klinischen Ansprechen richten. Die maximale Tagesdosis darf 148 mg nicht überschreiten.
Patienten, die eine höhere Dosis als 111 mg einmal täglich erhalten und ihre Behandlung länger als drei Tage unterbrechen, sollen mit einer Dosis von 111 mg einmal täglich die Behandlung wieder beginnen und auf ihre optimale Dosis auftitriert werden. Bei allen anderen Dosierungen können die Patienten sofort mit ihrer vorherigen Dosis wieder starten und benötigen keine Auftitration.
Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 37 mg Lurasidon einmal täglich. Es ist keine initiale Dosistitration erforderlich. Es wirkt in einem Dosisbereich von 37 bis 74 mg einmal täglich. Eine Erhöhung der Dosierung soll sich nach ärztlichem Ermessen und dem klinischen Ansprechen richten. Die maximale Tagesdosis darf 74 mg nicht überschreiten. Bei Kindern ist Lurasidon von einem Facharzt für Kinderpsychiatrie zu verschreiben.
Dosisanpassung aufgrund von Wechselwirkungen
In Kombination mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren wird eine Anfangsdosis von 18,5 mg empfohlen und die Höchstdosis Lurasidon darf 74 mg einmal täglich nicht überschreiten. In Kombination mit leichten und mäßigen CYP3A4-Induktoren kann eine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Angaben zu starken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren siehe Abschnitt 4.3.
Umstellung auf andere Antipsychotika
Aufgrund unterschiedlicher pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Profile innerhalb der Gruppe der Antipsychotika ist eine klinische Überwachung erforderlich, wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum als medizinisch angemessen erachtet wird.
Ältere Menschen
Für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min) gelten dieselben Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion. Da ältere Patienten eine verringerte Nierenfunktion aufweisen können, können jedoch Dosisanpassungen entsprechend dem jeweiligen Funktionsstatus der Niere erforderlich sein (siehe unten: Eingeschränkte Nierenfunktion).
Es sind nur begrenzte Daten für die Behandlung von älteren Patienten mit höheren Dosen von Lurasidon verfügbar. Es liegen keine Daten über die Behandlung von älteren Patienten mit 148 mg Lurasidon vor. Bei der Behandlung von Patienten ≥ 65 Jahren mit höheren Dosen von Lurasidon ist Vorsicht geboten.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance [CrCl] ≥ 30 und < 50 ml/min), schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCL > 15 und < 30 ml/min) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI) (CrCl < 15 ml/min) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 18,5 mg und die Höchstdosis darf 74 mg einmal täglich nicht überschreiten. Lurasidon soll bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden, außer wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. Bei Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist eine klinische Überwachung ratsam.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird eine Dosisanpassung empfohlen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 18,5 mg. Die Höchstdosis darf bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung 74 mg einmal täglich und bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen 37 mg einmal täglich nicht überschreiten.
Art der Anwendung
Lurasidon Genericon Filmtabletten sind zum Einnehmen bestimmt. Sie werden einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen.
Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition von Lurasidon nach Einnahme auf nüchternen Magen signifikant geringer sein wird als nach Einnahme mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.2).
Lurasidon Genericon Filmtabletten sind im Ganzen zu schlucken, um den bitteren Geschmack zu überdecken. Lurasidon Genericon Filmtabletten sind jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen, um die Compliance zu unterstützen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Clarithromycin,
Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sind während dieser Zeit engmaschig zu überwachen.
Suizidalität
Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet. Eine engmaschige Überwachung soll die antipsychotische Therapie von Patienten mit hohem Risiko begleiten.
Parkinson-Krankheit
Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit können antipsychotische Arzneimittel die Symptome verschlechtern. Bei der Verordnung von Lurasidon für Patienten mit Parkinson-Krankheit müssen die Ärzte daher die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen.
Extrapyramidale Symptome (EPS)
Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften gehen mit extrapyramidalen Nebenwirkungen, einschließlich Rigidität, Zittern, maskenartigem Gesicht, Dystonien, Hypersalivation, einer gesenkten Haltung und Gangstörungen einher. In placebokontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie kam es nach Behandlung mit Lurasidon im Vergleich zu Placebo zu einem häufigeren Auftreten von EPS.
Tardive Dyskinesie
Arzneimittel mit antagonistischer Wirkung am Dopaminrezeptor werden mit der Induktion von Spätdyskinesien in Verbindung gebracht, die durch rhythmische, unwillkürliche Bewegungen vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts charakterisiert sind. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, ist ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika, einschließlich Lurasidon, in Betracht zu ziehen.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen/QT-Verlängerung
Vorsicht ist geboten, wenn Lurasidon bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, Verlängerung der QT-Zeit in der Familienanamnese oder Hypokaliämie verordnet wird und wenn Lurasidon in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die QT-Zeit verlängern können.
Krampfanfälle
Bei Patienten mit Krampfanfällen oder anderen Umständen in der Anamnese, die möglicherweise die Anfallsschwelle herabsetzen können, ist Lurasidon mit Vorsicht anzuwenden. Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)
In Verbindung mit Lurasidon wurde über das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms berichtet, das durch Hyperthermie, Rigidität, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübungen und erhöhte Serum-Kreatin-Phosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. In diesem Fall ist Lurasidon abzusetzen.
Ältere Patienten mit Demenz
Lurasidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht.
Gesamtmortalität
In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf.
Schlaganfälle
Ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen wurde in randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien bei der Demenz-Population mit einigen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. Lurasidon ist bei älteren Patienten mit Demenz, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall aufweisen, mit Vorsicht anzuwenden.
Venöse Thromboembolien
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollen alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Lurasidon identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.
Hyperprolaktinämie
Lurasidon verursacht aufgrund einer Hemmung der Dopamin-D2-Rezeptoren einen Anstieg des Prolaktin-Spiegels. Die Patienten sind über Anzeichen und Symptome eines erhöhten Prolaktin-Spiegels, wie Gynäkomastie, Galaktorrhoe, Amenorrhoe und Erektionsstörung aufzuklären. Den Patienten ist zu raten, sich bei Auftreten solcher Anzeichen und Symptome in ärztliche Behandlung zu begeben.
Gewichtszunahme
Bei Anwendung von atypischen Neuroleptika wurde Gewichtszunahme beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichts wird empfohlen.
Hyperglykämie
Seltene Fälle von Glucose-bedingten Nebenwirkungen, wie z.B. erhöhte Blut-Glucosewerte, wurden in klinischen Studien mit Lurasidon berichtet. Bei Diabetikern oder Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus ist eine angemessene klinische Überwachung ratsam.
Orthostatische Hypotonie/Synkope
Lurasidon kann, vermutlich aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus, orthostatische Hypotonie verursachen. Bei Patienten, die anfällig für Hypotonie sind, ist eine Überwachung der orthostatischen Vitalparameter in Betracht zu ziehen.
Interaktion mit Grapefruitsaft
Grapefruitsaft soll während der Lurasidontherapie vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Serotonin-Syndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon Genericon und anderen serotonergen Wirkstoffen, wie Buprenorphin/Opioiden, MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zum Serotonin-Syndrom führen, einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen.
Zu den Symptomen des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des Geisteszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören. Bei Verdacht auf Serotonin-Syndrom ist je nach Schwere der Symptome eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Da Lurasidon hauptsächlich auf das Zentralnervensystem wirkt, ist bei Kombination mit anderen zentralnervös wirksamen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht geboten.
Vorsicht ist geboten, wenn Lurasidon zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotika und einige Arzneimittel gegen Malaria (z.B. Mefloquin).
Lurasidon Genericon muss mit Vorsicht angewendet werden, wenn gleichzeitig andere serotonerge Wirkstoffe wie Buprenorphin/Opioide, MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) oder trizyklische Antidepressiva verabreicht werden, da das Risiko, ein Serotonin-Syndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, zu entwickeln, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Die Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Lurasidon und Grapefruitsaft wurde nicht untersucht. Grapefruitsaft hemmt CYP3A4 und kann die Serumkonzentration von Lurasidon erhöhen. Während der Behandlung mit Lurasidon soll Grapefruitsaft vermieden werden.
Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Lurasidon
Lurasidon und sein aktiver Metabolit ID-14283 führen über dopaminerge und serotonerge Rezeptoren zum pharmakodynamischen Effekt. Lurasidon und sein aktiver Metabolit ID-14283 werden hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.
CYP3A4-Inhibitoren
Die Anwendung von Lurasidon zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Exposition von Lurasidon und seinem aktiven Metaboliten ID-14283 entsprechend um das 9- und 6-Fache.
Die gleichzeitige Verabreichung von Lurasidon und Posaconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) führte zu einer etwa 4- bis 5-fach höheren Exposition gegenüber Lurasidon. Nach Beendigung der gleichzeitigen Verabreichung von Posaconazol wurde bis zu 2–3 Wochen lang eine anhaltende Wirkung von Posaconazol auf die Exposition gegenüber Lurasidon beobachtet.
Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit Arzneimitteln, die CYP3A4 mäßig hemmen (z.B. Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil), kann die Exposition gegenüber Lurasidon erhöhen. Mäßige CYP3A4-Inhibitoren wie Diltiazem führen wahrscheinlich zu einer 2–5-fachen Erhöhung der Exposition von CYP3A4-Substraten.
Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit Diltiazem (langsam freisetzende Formulierung), einem mäßigen CYP3A4-Inhibitor, führte zu einer 2,2- und entsprechend 2,4-fachen Erhöhung in der Exposition von Lurasidon und ID-14283 (siehe Abschnitt 4.2). Die Anwendung einer schnell freisetzenden Formulierung von Diltiazem könnte zu einer stärkeren Erhöhung der Lurasidon-Exposition führen.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) (siehe Abschnitt 4.3) ist kontraindiziert.
Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin ergab eine 6-fache Verringerung der Exposition von Lurasidon.
Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit geringen (z.B. Armodafinil, Amprenavir, Aprepitant, Prednison, Rufinamid) oder mäßigen (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) Induktoren von CYP3A4 führt bei gleichzeitiger Anwendung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Anwendung der geringen oder mäßigen CYP3A4-Induktoren voraussichtlich zu einer < 2-fachen Verringerung der Exposition von Lurasidon.
Wenn Lurasidon zusammen mit geringen oder mäßigen CYP3A4-Induktoren gegeben wird, muss die Wirkung von Lurasidon sorgfältig überwacht werden und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
Transporter
Lurasidon ist in vitro ein P-gp- und BCRP-Substrat, die in vivo-Relevanz hierfür ist unklar. Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren kann die Exposition von Lurasidon erhöhen.
Möglicher Einfluss von Lurasidon auf andere Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit Midazolam, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, führte zu einer < 1,5-fachen erhöhten Exposition von Midazolam. Eine Überwachung wird empfohlen, wenn Lurasidon und CYP3A4-Substrate, die bekanntermaßen eine enge therapeutische Breite besitzen (z.B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil oder Mutterkornalkaloide [Ergotamin, Dihydroergotamin]) gleichzeitig angewendet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit Digoxin (einem P-gp-Substrat) erhöhte die Exposition gegenüber Digoxin nicht und die Cmax nur leicht (1,3-fach), weshalb die Auffassung vertreten wird, dass Lurasidon zusammen mit Digoxin angewendet werden kann. Lurasidon ist ein in vitro-Inhibitor des Effluxtransporters P-gp. Die klinische Relevanz einer intestinalen P-gp-Inhibition kann nicht ausgeschlossen werden. Die gleichzeitige Anwendung mit dem P-gp-Substrat Dabigatranetexilat kann zu erhöhten Dabigatran-Plasmakonzentrationen führen.
Lurasidon ist ein in vitro-Inhibitor des Effluxtransporters BCRP. Die klinische Relevanz einer intestinalen BCRP-Inhibition kann nicht ausgeschlossen werden. Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Substraten kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Substrate führen. Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit Lithium ließ darauf schließen, dass Lithium klinisch vernachlässigbare Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lurasidon besitzt, weshalb bei gleichzeitiger Anwendung mit Lithium keine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich ist. Lurasidon hat keinen Einfluss auf die Lithium-Konzentrationen.
Eine klinische Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen, die die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Lurasidon bei Patientinnen untersuchte, die orale kombinierte Verhütungsmittel wie Norgestimat und Ethinylestradiol erhielten, ergab, dass Lurasidon keine klinischen oder statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der Verhütungsmittel oder die Konzentration des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) hat. Daher kann Lurasidon zusammen mit oralen Kontrazeptiva angewendet werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lurasidon bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und die postnatale Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Lurasidon darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Neugeborene, die während des dritten Trimenons Antipsychotika (einschließlich Lurasidon) exponiert waren, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sind Neugeborene sorgfältig zu überwachen.
Stillzeit
Lurasidon wurde bei säugenden Ratten in die Milch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Lurasidon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Lurasidon darf nur dann während der Stillzeit in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den zu stillenden Säugling rechtfertigt.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reihe von Auswirkungen auf die Fertilität, die hauptsächlich mit einer Erhöhung der Prolaktin-Konzentrationen in Zusammenhang stehen und als nicht relevant für die menschliche Fortpflanzung eingestuft werden (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Lurasidon hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind davor zu warnen, keine gefährlichen Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeuge und Fahrräder, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass Lurasidon auf diese Fähigkeiten keinen negativen Einfluss hat (siehe Abschnitt 4.8).
Was die Verkehrssicherheit betrifft, so können Jugendliche, die vielleicht nicht alt genug sind, um Fahrzeuge zu führen, dennoch Fahrrad fahren.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Lurasidon wurde bei Patienten mit Schizophrenie in klinischen Studien bis zu 52 Wochen in Dosen von 18,5–148 mg und nach der Markteinführung untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (UAW) (≥ 10 %) waren Akathisie, Übelkeit und Schlaflosigkeit.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die aus den gepoolten Daten erfassten, unten angeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung in Tabelle 1 gelistet. Die Häufigkeit der in klinischen Studien berichteten UAW wird in Häufigkeitskategorien tabellarisch dargestellt. Hierbei werden die nachfolgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Nebenwirkungen auf Grundlage gepoolter Daten für Erwachsene
| Systemorganklas se | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Häufigkeit nicht bekannt |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Nasopharyngitis | ||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie | Eosinophilie, Leukopenie | Neutropenie**** | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Hypersensitivität | ||||
| Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen | Gewichtszunahme, Appetitlosigkeit | Erhöhter Serum-Glukose-Spiegel, Hyponatriämie | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlaflosigkeit | Agitiertheit, Angstzustände, Ruhelosigkeit | Albträume, Katatonie, Panikattacken | Suizidales Verhalten | Schlafstörungen* *** |
| Erkrankungen des Nervensystems | Akathisie | Somnolenz*, Parkinsonismus**, Schwindel, Dystonie***, Dyskinesie | Lethargie, Dysarthrie, tardive Dyskinesie, Synkope, Krämpfe | Malignes Neuroleptische s Syndrom (MNS), Schlaganfälle | |
| Augenerkrankung en | Verschwommenes Sehen | ||||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Vertigo | ||||
| Herzerkrankunge n | Tachykardie | Angina pectoris, atrioventrikulärer Block ersten Grades, Bradykardie | |||
| Gefäßerkrankung en | Hypertonie | Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen, erhöhter Blutdruck |
| Systemorganklas se | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Häufigkeit nicht bekannt |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltr akts | Übelkeit | Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, Hypersalivation, trockener Mund, Schmerzen im Oberbauch, Magenbeschwerden | Blähungen, Dysphagie, Gastritis | ||
Leber- und Gallen- erkrankungen | erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte | ||||
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebe s | Hautausschlag, Juckreiz | Hyperhidrose | Angioödem | Stevens-Johnson-Syndrom | |
| Skelettmuskulatur -, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen | Rückenschmerzen, Rigidität der Skelettmuskulatur | Gelenksteife, Myalgie, Nackenschmerzen | Rhabdomyolys e | ||
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Serumkreatinin erhöht | Dysurie | Nierenversagen | ||
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen | Arzneimittel-entzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6) | ||||
Erkrankungen der Geschlechtsorgan e und der Brustdrüse | erhöhte Prolaktinspiegel im Blut, erektile Dysfunktion, Amenorrhoe, Dysmenorrhoe | Brustschmerze n, Galaktorrhoe | Brustvergrößeru ng**** | ||
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort | Müdigkeit | Gangstörung | Plötzliche Todesfälle | ||
| Untersuchungen | Erhöhte Kreatinin-phosphokinase im Blut |
* Somnolenz umfasst Nebenwirkungen wie: Hypersomnie, Hypersomnolenz, Sedierung und
Somnolenz
** Parkinsonismus umfasst Nebenwirkungen wie: Bradykinesie, Zahnradphänomen, vermehrter
Speichelfluss, extrapyramidale Störungen, Hypokinesie, Muskelrigidität, Parkinsonismus, psychomotorische Retardierung und Tremor
*** Dystonie umfasst Nebenwirkungen wie: Dystonie, okulogyrische Krise, oromandibuläre
Dystonie, Zungenspasmus, Torticollis und Trismus.
**** UAW, die in kontrollierten und unkontrollierten Phase-2- und 3-Studien berichtet wurden; das
Auftreten dieser Nebenwirkungen ist jedoch zu niedrig, um die Häufigkeit zu schätzen.
Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Jugendlichen
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Häufigkeit nicht bekannt |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Nasopharyngitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege | ||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Neutropenie | ||||
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit | ||||
| Endokrine Erkrankungen | Hyperprolaktinämie (einschließlich erhöhten Prolaktins im Blut) | Autoimmune Schilddrüsen- entzündung, Hyperandrogenismus, Schilddrüsen- unterfunktion | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Appetitlosigkeit, gesteigerter Appetit | Hyperinsulinämie | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Anomale Träume, Agitiertheit, Angstzustände, Depression, Insomnie, psychotische Störung, Schizophrenie, Spannung | Aggression, Apathie, Verwirrtheit, depressive Stimmung, Dissoziation, Halluzinationen (auditiv), Halluzinationen (visuell), Mordgedanken, impulsives Verhalten, Einschlafstörungen, Rückgang der Libido, Steigerung der Libido, Lustlosigkeit, Änderungen des psychischen Zustands, obsessive Gedanken, Panikattacken, psychomotorische Hyperaktivität, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Durchschlafstörungen, anomales Denken |
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Häufigkeit nicht bekannt |
| Erkrankungen des Nervensystems | Akathisie, Kopfschmerzen , Somnolenz* | Aufmerksamkeits-störungen, Schwindel, Dyskinesie, Dystonie***, Parkinsonismus** | Lagebedingter Schwindel, Dysgeusie, Hyperkinese, Beeinträchtigung des Gedächtnisses, Migräne, Parästhesie, Psychomotorische Hyperaktivität, Restless-Legs-Syndrom, tardive Dyskinesie, Spannungs-kopfschmerzen | ||
| Augenerkrankungen | Akkommodations-störungen, verschwommenes Sehen | ||||
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Hyperakusis | ||||
| Herzerkrankungen | Tachykardie | Herzklopfen, supraventrikuläre Extrasystolen, | |||
| Gefäßerkrankungen | Orthostatische Hypotonie, Hypertonie | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Dyspnoe | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit | Verstopfung, trockener Mund, Hypersalivation, Erbrechen | Abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Aptyalismus, Durchfall, Dyspepsie, trockene Lippen, Zahnschmerzen | ||
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebe s | Hyperhidrose | Alopezie, anomaler Haarwuchs, Hautausschlag, Nesselfieber | |||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankunge n | Muskelstarre | Arthralgie, Muskelspannung, Rigidität der Skelettmuskulatur, Myalgie, Gliederschmerzen, Kieferschmerzen |
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Häufigkeit nicht bekannt |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Bilirubinurie, Dysurie, Blasenentleerungs-störung, Polyurie, Proteinurie, Nierenerkrankungen | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Erektile Dysfunktion | Amenorrhoe, Brustschmerzen, Ejakulationsstörungen, Galaktorrhoe, Gynäkomastie, unregelmäßige Menstruation, Oligomenorrhoe, sexuelle Funktionsstörung | |||
| Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen | Tourette-Syndrom | ||||
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie, Müdigkeit, Reizbarkeit | Schüttelfrost, Gangstörung, Unwohlsein, nicht kardiale Brustschmerzen, Fieber | |||
| Untersuchungen | Erhöhte Kreatin-phosphokinase im Blut, erhöhtes C-reaktives Protein, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme | Erhöhte Alanin- Aminotransferase, Schilddrüsen-Antikörper positiv, erhöhte Aspartat- Aminotransferase, erniedrigte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Cholesterin im Blut, erhöhter Blutzucker, erhöhtes Insulin im Blut, vermindertes Testosteron im Blut, erhöhtes schilddrüsenstimulieren des Hormon im Blut, erhöhte Triglyceride im Blut, Verkürzung der PR-Strecke im Elektrokardiogramm, vermindertes Hämoglobin, vermindertes Lipoprotein hoher |
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Häufigkeit nicht bekannt |
| Dichte, vermindertes Lipoprotein niedriger Dichte | |||||
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Absichtliche Überdosierung |
* Somnolenz umfasst die folgenden bei Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen:
Hypersomnie, Sedierung und Somnolenz.
** Parkinsonismus umfasst die folgenden bei Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen:
Zahnradphänomen, extrapyramidale Störungen, Hypokinesie, Parkinsonismus und Tremor. *** Dystonie umfasst die folgenden bei Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen: Dystonie, okulogyrische Krise und Torticollis.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Post-Marketing Berichte zu klinisch schwerwiegenden Fällen von Hautreaktionen oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich einiger Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, wurden im Zusammenhang mit einer Lurasidon-Behandlung berichtet.
Ereignisse von besonderem Interesse für die Wirkstoffklasse
Extrapyramidale Symptome (EPS): In den placebokontrollierten Kurzzeit-Studien mit Erwachsenen betrug die Inzidenz der berichteten Ereignisse mit Bezug auf EPS, ausgenommen Akathisie und Ruhelosigkeit, bei mit Lurasidon behandelten Probanden 13,5 % gegenüber 5,8 % bei den mit Placebo behandelten Probanden. Die Inzidenz von Akathisie bei mit Lurasidon behandelten Probanden betrug 12,9 % versus 3,0 % bei den mit Placebo behandelten Probanden. In den placebokontrollierten Kurzzeit-Studien mit Jugendlichen betrug die Inzidenz der berichteten Ereignisse mit Bezug auf EPS, ausgenommen Akathisie, bei mit Lurasidon behandelten Probanden 5,1 % gegenüber 1,8 % bei den mit Placebo behandelten Probanden. Die Inzidenz von Akathisie bei mit Lurasidon behandelten Probanden betrug 8,9 % versus 1,8 % bei den mit Placebo behandelten Probanden.
Dystonie: Symptome der Dystonie, verlängerte anormale Muskelkontraktionen, können bei anfälligen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Spasmus der Nackenmuskulatur, der manchmal zu einem Engegefühl im Hals führen kann, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotusion. Obwohl diese Symptome bereits bei niedrigen Dosierungen auftreten können, treten sie häufiger und mit größerem Schweregrad, stärkerer Ausprägung und höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
Venöse Thromboembolien: Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschließlich Fälle von Lungenembolie und Fälle von tiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet – Häufigkeit nicht bekannt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/
4.9 Überdosierung
Behandlung einer Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Antidot für Lurasidon; daher sind im Falle einer Überdosierung geeignete unterstützende Maßnahmen einzuleiten und der Patient ist bis zur Erholung ärztlich engmaschig zu beaufsichtigen und zu überwachen.
Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion mit kontinuierlicher Ableitung des EKGs im Hinblick auf mögliche Arrhythmien zu beginnen. Wenn eine antiarrhythmische Therapie verabreicht wird, besitzen Disopyramid, Procainamid und Chinidin bei Patienten mit einer akuten Überdosis Lurasidon ein theoretisches Risiko für eine QT-Verlängerung. Ebenso können die alpha-blockierenden Eigenschaften von Bretylium möglicherweise die Wirkung von Lurasidon additiv verstärken, was zu problematischen Hypotonien führen kann.
Hypotonie und Kreislaufkollaps sind mit entsprechenden geeigneten Maßnahmen zu behandeln. Adrenalin und Dopamin oder andere Sympathomimetika mit beta-stimulierender Aktivität sollen nicht verwendet werden, da eine beta-Stimulation bei einer durch Lurasidon induzierten alpha-Blockade eine bestehende Hypotonie verschlechtern kann. Bei schwerwiegenden extrapyramidalen Symptomen sollen Anticholinergika gegeben werden.
Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient nicht bei Bewusstsein ist) und die Anwendung von Aktivkohle in Kombination mit einem Laxans sind ebenfalls in Betracht zu ziehen.
Die Möglichkeit von Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen oder dystonen Reaktionen im Kopf- und Nackenbereich nach einer Überdosierung birgt bei induziertem Erbrechen ein Aspirationsrisiko.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Antipsychotika. ATC-Code: N05AE05
Wirkmechanismus
Lurasidon ist ein selektiver Inhibitor dopaminerger und monoaminerger Effekte. Lurasidon bindet stark an dopaminerge D2- und serotonerge 5-HT2A- und 5-HT7-Rezeptoren mit einer hohen Bindungsaffinität von 0,994, 0,47 bzw. 0,495 nM. Es blockiert auch α2c-adrenerge Rezeptoren und α2a-adrenerge Rezeptoren mit einer Bindungsaffinität von 10,8 bzw. 40,7 nM. Lurasidon besitzt auch einen partiellen Agonismus am 5HT-1A-Rezeptor mit einer Bindungsaffinität von 6,38 nM. Lurasidon bindet nicht an histaminerge oder muskarinerge Rezeptoren.
Der Wirkmechanismus des selteneren aktiven Metaboliten von Lurasidon ID-14283 entspricht dem von Lurasidon.
Bei Anwendung von Lurasidon in Dosierungen von 9 bis 74 mg an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Verringerung der Bindung von 11C-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptor-Liganden, im Nucleus caudatus, im Putamen und im ventralen Striatum.
Pharmakodynamische Wirkungen
In den relevanten klinischen Wirksamkeitsstudien wurde Lurasidon mit Dosen von 37–148 mg Lurasidon verabreicht.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Lurasidon bei der Behandlung von Schizophrenie wurde in fünf multizentrischen, placebokontrollierten, doppelblinden, 6-wöchigen Studien an Probanden, welche die Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe (DSM-IV) für Schizophrenie erfüllten, nachgewiesen. Die Dosierungen von Lurasidon variierten über die fünf Studien hinweg und reichten von 37 bis 148 mg Lurasidon einmal täglich. In den Kurzzeit-Studien wurde der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit als die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 6 des PANSS-Gesamt-Scores (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) festgelegt. Die PANSS ist eine validierte, mehrere Abschnitte umfassende Skala, bestehend aus fünf Subskalen zur Beurteilung positiver Symptome, negativer Symptome, Denkstörungen, unkontrollierter Feindseligkeit/Erregung und Angst/Depression. Lurasidon zeigte in Phase-3-Studien eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Lurasidon zeigte bereits ab Tag 4 einen signifikanten Unterschied zu Placebo. Zusätzlich war Lurasidon beim zweiten vordefinierten sekundären Endpunkt der CGI-S-Skala (Clinical Global Impression – Severity) gegenüber Placebo überlegen. Die Wirksamkeit wurde auch in einer sekundären Analyse des Ansprechens auf die Behandlung (definiert als Verringerung um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert des PANSS-Gesamt-Scores) bestätigt.
Tabelle 3: Schizophrenie-Studien an Erwachsenen: Positive and Negative Syndrome Scale for
Schizophrenia (PANSS) Gesamt-Score – Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 6 – MMRM für die Studien D1050229, D1050231 und D1050233: Intent-to-Treat-Analyse
| Statistische Ergebnisse der Studie | Placebo | Lurasidondosis(b) | Aktive Kontrolle(a) | |||
| 37 mg | 74 mg | 111 mg | 148 mg | |||
| Studie D1050229 | n = 124 | n = 121 | n = 118 | n = 123 | -- | -- |
| Baseline-Mittelwert (SD) | 96,8 (11,1) | 96,5 (11,6) | 96,0 (10,8) | 96,0 (9,7) | -- | -- |
| LS – Mittlere Veränderung (SE) | -17,0 (1,8) | -19,2 (1,7) | -23,4 (1,8) | -20,5 (1,8) | -- | -- |
| Behandlungsunterschied vs. Placebo | ||||||
| Schätzung (SE) | -- | -2,1 (2,5) | -6,4 (2,5) | -3,5 (2,5) | -- | -- |
| p-Wert | -- | 0,591 | 0,034 | 0,391 | -- | -- |
| Studie D1050231 | n = 114 | n = 118 | -- | n = 118 | -- | n = 121 |
| Baseline-Mittelwert (SD) | 95,8 (10,8) | 96,6 (10,7) | -- | 97,9 (11,3) | -- | 96,3 (12,2) |
| LS – Mittlere Veränderung (SE) | -16,0 (2,1) | -25,7 (2,0) | -- | -23,6 (2,1) | -- | -28,7 (1,9) |
| Behandlungsunterschied vs. Placebo | ||||||
| Schätzung (SE) | -- | -9,7 (2,9) | -- | -7,5 (3,0) | -- | -12,6 (2,8) |
| p-Wert | -- | 0,002 | -- | 0,022 | -- | < 0,001 |
| Studie D1050233 | n = 120 | -- | n = 125 | -- | n = 121 | n = 116 |
| Baseline-Mittelwert (SD) | 96,6 (10,2) | -- | 97,7 (9,7) | -- | 97,9 (11,8) | 97,7 (10,2) |
| LS – Mittlere Veränderung (SE) | -10,3 (1,8) | -- | -22,2 (1,8) | -- | -26,5 (1,8) | -27,8 (1,8) |
| Behandlungsunterschied vs. Placebo | ||||||
| Schätzung (SE) | -- | -- | -11,9 (2,6) | -- | -16,2 (2,5) | -17,5 (2,6) |
| p-Wert | -- | -- | < 0,001 | -- | < 0,001 | < 0,001 |
(a) 15 mg Olanzapin in Studie D1050231, Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
(Retardtablette) 600 mg in Studie D1050233.
N ist die Anzahl der Teilnehmer nach der Modellschätzung.
(b) Die p-Werte für Lurasidon vs. Placebo wurden für multiple Vergleiche angepasst. Die p-Werte für Olanzapin und Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Retardtablette) vs. Placebo wurden nicht angepasst.
In den Kurzzeitstudien konnte keine konsistente Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet werden.
Die Wirksamkeit bei der Langzeitbehandlung mit Lurasidon (37 bis 148 mg einmal täglich) wurde in einer 12-monatigen Nicht-Unterlegenheitsstudie mit Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (200 bis 800 mg einmal täglich) gezeigt. Lurasidon war Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bezüglich der Zeit bis zum Schizophrenie-Rezidiv nicht unterlegen. Lurasidon zeigte beim Körpergewicht und beim Body-Mass-Index einen kleinen Anstieg vom Ausgangswert bis Monat 12 [Mittelwert (SD): 0,73 (3,36) kg und 0,28 (1,17) kg/m2]. Verglichen wurde es mit Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung: 1,23 (4,56) kg und 0,45 (1,63) kg/m2. Insgesamt hatte Lurasidon einen vernachlässigbaren Effekt auf das Gewicht und andere metabolische Parameter wie Gesamt-Cholesterin, Triglyceride und Glukose-Werte.
In einer Langzeitsicherheitsstudie wurden klinische stabile Patienten mit 37–111 mg Lurasidon oder 2–6 mg Risperidon behandelt. In dieser Studie lag die Rezidivrate nach 12 Monaten unter Lurasidon bei 20 % und unter Risperidon bei 16 %. Diese Differenz näherte sich statistischer Signifikanz, aber erreichte diese nicht.
In einer Langzeitstudie, die die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit zeigen sollte, war Lurasidon wirksamer als Placebo bei der Kontrolle der Symptome und der Verzögerung eines Rezidivs der Schizophrenie. Nach der Behandlung einer akuten Episode und Stabilisierung mit Lurasidon für mindestens 12 Wochen, wurden die Patienten in einer doppelblinden Studie randomisiert, in der sie entweder mit Lurasidon oder mit Placebo bis zu einem Rezidiv der Schizophreniesymptome weiterbehandelt wurden. In der primären Analyse der Zeit bis zum Rezidiv, in der Patienten ohne Rezidiv ausgeschieden sind, wurden diese Patienten zum Zeitpunkt des Ausscheidens ausgewertet. Patienten, die Lurasidon erhielten, zeigten eine signifikant längere Zeit bis zu einem Rezidiv, im Vergleich zu Patienten unter Placebo (p = 0,039).
Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs zu Woche 28 lag bei 42,2 % für Lurasidon und bei 51,2 % für Placebo. Die Wahrscheinlichkeit eines Behandlungsabbruchs aus beliebigem Grund zu Woche 28 lag bei 58,2 % für Lurasidon und bei 69,9 % für Placebo (p = 0,072).
Kinder und Jugendliche
Schizophrenie
Die Wirksamkeit von Lurasidon wurde in einer sechswöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Jugendlichen (13 bis 17 Jahre), die die DSM-IV-TR-Kriterien für Schizophrenie (N = 326) erfüllten, festgestellt. Die Patienten wurden auf eine von zwei fixen Dosen Lurasidon (37 oder 74 mg pro Tag) oder Placebo randomisiert.
Das primäre Bewertungsinstrument zur Beurteilung psychiatrischer Anzeichen und Symptome war die PANSS. Das wichtigste Sekundärinstrument war die CGI-S.
In beiden Dosisgruppen war Lurasidon bei der Reduktion der PANSS- und CGI-S-Werte in Woche 6 dem Placebo überlegen. Im Durchschnitt brachte die Dosis von 74 mg pro Tag keinen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zur Dosis von 37 mg pro Tag.
Die primären Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Primäre Wirksamkeitsergebnisse (PANSS-Gesamt-Score) – Veränderung vom
Ausgangswert bis Woche 6 - MMRM für die Studie D1050301 über Jugendschizophrenie: Intent-to-Treat-Analyse-Set
| Studienstatistik | Placebo | Lurasidondosis(a) | |
| 37 mg | 74 mg | ||
| Studie D1050301 | N = 112 | N = 108 | N = 106 |
| Baseline – Mittelwert (SD) | 92,8 (11,08) | 94,5 (10,97) | 94,0 (11,12) |
| LS – Mittlere Veränderung (SE) | -10,5 (1,59) | -18,6 (1,59) | -18,3 (1,60) |
| Behandlungsunterschied vs. Placebo | |||
| Schätzung (SE) | -- | -8,0 (2,21) | -7,7 (2,22) |
| p-Wert | -- | 0,0006 | 0,0008 |
N ist die Anzahl der Teilnehmer nach der Modellschätzung.
(a) Die p-Werte für Lurasidon vs. Placebo wurden für multiple Vergleiche angepasst.
Die Verbesserungen der CGI-S-Punktzahl in Woche 6 unterschieden sich sowohl für die Behandlungsgruppen mit Lurasidon 74 mg pro Tag (-0,42 ± 0,130, bereinigter p = 0,0015) als auch mit Lurasidon 37 mg pro Tag (-0,47 ± 0,130, bereinigter p = 0,0008) signifikant von Placebo.
Eine 104-wöchige Verlängerungsstudie (Studie D1050302) wurde konzipiert, um die langfristige Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von flexibel dosiertem Lurasidon (18,5, 37, 55,5 oder 74 mg pro Tag) bei pädiatrischen Probanden zu untersuchen, die eine sechswöchige Behandlungszeit in drei vorangegangenen Studien mit unterschiedlichen Indikationen absolviert hatten. Im Folgenden werden nur Ergebnisse für 271 Personen mit Schizophrenie präsentiert, die an der Studie D1050301 teilgenommen haben. Davon absolvierten 186 Probanden (68,6 %) eine 52-wöchige und 156 Probanden (57,6 %) eine 104-wöchige flexible Dosierung mit Lurasidon 18,5 bis 74 mg pro Tag.
Für Probanden, die von Studie D1050301 aus weitermachten, betrug der Mittelwert (95 % KI) der PANSS-Gesamtpunktzahl gegenüber dem doppelblinden Ausgangswert -26,5 (-28,5, -24,5) in Woche 28 LOCF, -28,2 (-30,2, -26,2) in Woche 52 LOCF und -29,5 (-31,8, -27,3) in Woche 104 LOCF/post-OL Endpunkt, und die mittlere Veränderung (95 % KI) gegenüber der OL-Basislinie betrug -9,2 (-11,1, -7,2) in Woche 28 LOCF, -10,8 (-13,0, -8,7) in Woche 52 LOCF bzw. -12,2 (-14,5, -9,8) in Woche 104 LOCF/post-OL Endpunkt.
Bipolare Depression
Die kurzfristige Wirksamkeit von Lurasidon wurde in einer 6-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Kindern und Jugendlichen (10–17 Jahre alt) untersucht, die die Kriterien des Diagnostischen und Statistischen Manuals Psychischer Störungen, fünfte Ausgabe (DSM-V) für eine Episode einer Major Depression im Zusammenhang mit einer Bipolar-I-Störung mit oder ohne schnellem Episodenwechsel (Rapid Cycling) erfüllten und keine psychotischen Merkmale (N = 350) aufwiesen. Die Patienten wurden randomisiert flexibel dosiertem Lurasidon (18–74 mg) oder Placebo zugewiesen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde definiert als die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 im Gesamt-Score der überarbeiteten Skala zur Bewertung von Depression bei Kindern (CDRS-R). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Depressions-Score auf der Skala „Klinischer Gesamteindruck – Version für eine Bipolar-Störung, Schwere der Erkrankung“ (CGI-BP-S). Für diese Endpunkte konnten für die untersuchte Gesamtpopulation statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Lurasidon gegenüber Placebo gezeigt werden. Diese Unterschiede setzten in Woche 2 ein und blieben bei jedem Studienbesuch bis zum Ende der Studie erhalten. Jedoch wurden der primäre sowie die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte von jüngeren Patienten (unter 15 Jahren) nicht erfüllt. Die um das Placebo bereinigte mittlere Veränderung des LS (95%iges KI) vom Ausgangswert bis zur Woche 6 unter Verwendung der Last-Observation-Carried-Forward(LOCF)-Methode beim CDRS-R-Gesamt-Score für die Lurasidon-Gruppe betrug -1,8 (-5,6; 2,0) für 10- bis 14-jährige Patienten und -8,6 (-12,4; -4,8) für 15- bis 17-jährige Patienten (Tabelle 5). Das Sicherheitsprofil von Lurasidon bei Kindern, die in diese Kurzzeitstudie aufgenommen wurden, stimmt generell mit dem überein, das innerhalb der zugelassenen Indikation bei Erwachsenen beobachtet wurde. Unterschiede in der Häufigkeit der am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Reaktionen wurden jedoch bei pädiatrischen Patienten für Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (häufig) und verminderten Appetit (häufig) im Vergleich zu Erwachsenen (häufig, nicht bekannt bzw. gelegentlich), beobachtet.
Tabelle 5: CDRS-R und Depressions-Score (Depression) auf der CGI-BP-S-Skala - Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 - Gemischtes Modell mit wiederholten Messungen (MMRM) für die Studie D1050326: Intent-to-Treat-Analyse-Set
| Parameter | Studienstatistik | Placebo | Lurasidon-Dosis 18,5–74 mg(a)(b) |
| Primärer Endpunkt: Gesamt-Score des CDRS-R | n = 170 | n = 173 | |
| Ausgangswert, Mittelwert (SD) | 58,6 (8,26) | 59,2 (8,24) | |
| Mittlere Veränderung LS (SE) | -15,3 (1,08) | -21,0 (1,06) | |
| Behandlungsunterschied vs. Placebo | |||
| Schätzung (SE; 95%iges KI) | -- | -5,7 (1,39; -8,4 bis -3,0) | |
| p-Wert | -- | < 0,0001 | |
Wichtigster sekundärer Endpunkt: CGI-BP-S Depressions-Score | n = 170 | n = 173 | |
| Ausgangswert, Mittelwert (SD) | 4,5 | 4,6 | |
| Mittlere Veränderung LS (SE) | -1,05 (0,087) | -1,49 (0,085) | |
| Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo | |||
Schätzung (SE; 95%iges KI) | -- | -0,44 (0,112; -0,66 bis -0,22) | |
| p-Wert | -- | < 0,0001 |
n ist die Anzahl der Teilnehmer
(a) p-Werte für Lurasidon vs. Placebo wurden um multiple Vergleiche bereinigt. (b) Lurasidon-Dosen von 18,5; 37; 55,5; 74 mg entsprechen 20, 40, 60 und 80 mg Lurasidonhydrochlorid
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Lurasidon erreicht nach ungefähr 1–3 Stunden seine Serumhöchstkonzentrationen. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme veränderten sich die mittlere Cmax und die AUC von Lurasidon etwa um das 2- bis 3-Fache und das 1,5- bis 2-Fache, gegenüber der Einnahme auf nüchternen Magen.
Verteilung
Nach Anwendung von 37 mg Lurasidon betrug das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 6 000 l. Lurasidon wird in hohem Maße (~ 99 %) an Serumproteine gebunden.
Biotransformation
Lurasidon wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über oxidative N-Dealkylierung, Hydroxylierung des Norbornanrings und S-Oxidierung.
Lurasidon wird in zwei aktive Metaboliten (ID-14283 und ID-14326) und zwei nicht-aktive Metaboliten (ID-20219 und ID-20220) metabolisiert. Lurasidon selbst und seine vier Metaboliten ID-14283, ID-14326, ID-20219 und ID-20220 haben an der im Serum gemessenen Radioaktivität einen Anteil von 11,4; 4,1; 0,4; 24 und 11 %.
CYP3A4 ist das entscheidende Enzym zur Metabolisierung des aktiven Metaboliten ID-14283. Lurasidon und sein aktiver Metabolit ID-14283 wirken beide an den pharmakodynamischen Effekten der dopaminergen und serotonergen Rezeptoren mit.
Basierend auf in vitro Studien ist Lurasidon kein Substrat der CYP1A1-, CYP1A2-, CYP2A6-, CYP4A11-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- oder CYP2E1-Enzyme.
Lurasidon zeigte in vitro keine direkte oder schwache Hemmung (direkt oder zeitabhängig) (IC50 > 5,9 µM) der Enzyme Cytochrom P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Auf diesen Daten basierend ist ein Effekt von Lurasidon auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate von CYP1A12, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 sind, nicht zu erwarten. Für die Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite sind, siehe Abschnitt 4.5.
Lurasidon ist ein in vitro Substrat der Efflux-Transporter P-Gp und BCRP. Lurasidon unterliegt keinem aktiven Aufnahmetransport durch OATP1B1 oder OATP1B3.
Lurasidon ist in vitro ein Inhibitor von P-gp, BCRP und OCT1 (siehe Abschnitt 4.5). Basierend auf in vitro Daten ist nicht zu erwarten, dass Lurasidon ein klinisch relevantes, hemmendes Potenzial auf die Transporter OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K oder BSEP hat.
Elimination
Nach Verabreichung von Lurasidon liegt die Eliminations-Halbwertszeit bei ca. 20–40 Stunden. Nach oraler Anwendung einer radioaktiv markierten Dosis wurden ca. 67 % der Dosis in den Fäzes und 19 % im Urin nachgewiesen. Im Urin wurden vorwiegend mehrere Metaboliten und nur eine minimale renale Ausscheidung des ursprünglichen Wirkstoffs nachgewiesen.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Lurasidon verhält sich innerhalb eines täglichen Dosisbereichs von 18,5 mg bis 148 mg proportional zur Dosis. Steady-State-Konzentrationen von Lurasidon werden innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Lurasidon-Behandlung erreicht.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Ältere Menschen
Es liegen nur begrenzte Daten für gesunde Probanden ≥ 65 Jahre vor. Die erhobenen Daten zeigen eine vergleichbare Exposition wie bei Personen in einem Alter unter 65 Jahren. Jedoch kann eine erhöhte Exposition bei älteren Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion erwartet werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Serum-Konzentrationen von Lurasidon sind bei gesunden Probanden mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh Klassen A, B und C erhöht und resultieren in einer um das 1,5-, 1,7- bzw. 3-fach höheren Exposition.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Serum-Konzentrationen von Lurasidon sind bei gesunden Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht und zeigen eine 1,5-, 1,9- bzw. 2,0-fach erhöhte Exposition auf. Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) wurden nicht untersucht.
Geschlecht
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine geschlechtsspezifischen klinisch relevanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Eigenschaften von Lurasidon bei Patienten mit Schizophrenie nachgewiesen.
Ethnische Zugehörigkeit
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Eigenschaften von Lurasidon bei Patienten mit Schizophrenie nachgewiesen. Es wurde festgestellt, dass die asiatischen Probanden eine 1,5-fach erhöhte Lurasidon-Exposition im Vergleich zu Kaukasiern aufwiesen.
Rauchen
Aus in vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Lurasidon kein Substrat von CYP1A2 ist; Rauchen soll daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lurasidon haben.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Lurasidon in paediatrischen Patienten wurde an 47 Kindern im Alter von 6–12 Jahren und 234 Heranwachsenden im Alter von 13–17 Jahren bewertet. Lurasidon wurde als Lurasidonhydrochlorid mit einer täglichen Dosis von entweder 20, 40, 80, 120 mg (6–17 Jahre) oder 160 mg (nur 10–17 Jahre) über bis zu 42 Tage verabreicht. Es wurde keine klare Korrelation zwischen der erreichten Serumkonzentration und dem Alter oder dem Körpergewicht festgestellt. Die Pharmakokinetik von Lurasidon in paediatrischen Patienten im Alter von 6–17 Jahren war generell vergleichbar mit der in Erwachsenen beobachteten.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Anwendung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen. Die Hauptbefunde der an Ratten, Hunden und Affen durchgeführten Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung von Lurasidon waren zentral vermittelte endokrine Veränderungen infolge des Anstiegs der Serum-Prolaktinwerte. Bei weiblichen Ratten zeigten sich in Langzeitstudien mit wiederholter Anwendung von Lurasidon Auswirkungen auf die Knochen, Nebennieren und die reproduktiven Gewebe, die mit den hohen Serum-Prolaktinwerten in Verbindung gebracht werden können. Bei Hunden zeigten sich in einer Langzeitstudie mit wiederholter Anwendung von Lurasidon Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen reproduktiven Gewebe, die mit den hohen Serum-Prolaktinwerten in Verbindung gebracht werden können.
Bei Ratten hatte Lurasidon keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Reproduktion bei oralen Dosen von 150 bzw. 0,1 mg/kg/Tag Lurasidonhydrochlorid oder auf die frühe Embryonalentwicklung bei einer oralen Dosis von 15 mg/kg/Tag Lurasidonhydrochlorid.
Eine Fertilitätsstudie bei weiblichen Ratten führte bei ≥ 1,5 mg/kg/Tag Lurasidonhydrochlorid zu einem längeren Östruszyklus und einer verzögerten Kopulation, während die Kopulations- und Fruchtbarkeit-Indizes und die Anzahl der Corpora lutea, der Nidationen und der lebenden Föten bei 150 mg/kg/Tag Lurasidonhydrochlorid abnahmen. Diese Effekte wurden durch die Hyperprolaktinämie nach Lurasidon-Behandlung verursacht, die den Östruszyklus und das Kopulationsverhalten sowie die Aufrechterhaltung des Corpus luteum bei weiblichen Ratten beeinflusst, was zu einer Abnahme bei den Nidationen und der Anzahl lebender Feten führt. Diese Prolaktin-Effekte werden für die menschliche Fortpflanzung als nicht relevant eingestuft.
Eine Einzeldosis von 10 mg/kg Lurasidonhydrochlorid führte bei trächtigen Ratten zu einer fetalen Exposition. In einer Dosisfindungsstudie bei trächtigen Ratten verursachten 150 mg/kg/Tag Lurasidonhydrochlorid eine fetale Wachstumsretardierung ohne Anzeichen von Teratogenität. Lurasidon war bei Ratten oder Kaninchen bei einer vergleichbaren Exposition oder unterhalb der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen (148 mg Lurasidon) nicht teratogen.
In der definitiven Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten war keine erhöhte Empfindlichkeit juveniler Tiere gegenüber Lurasidon-bezogenen Auswirkungen auf Körpergewicht, Nahrungsaufnahme und klinische Beobachtungen ersichtlich, jedoch wurden ähnliche Wirkungen wie bei erwachsenen Ratten festgestellt (Verzögerungen in Wachstum und Entwicklung und Hyperprolaktinämie). Über eine Hyperaktivität, die unter ≥ 3 mg/kg/Tag während der Nachbehandlungszeit offensichtlich war, wurde auch für andere D2-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Bei den Nachkommen juveniler Ratten, die zuvor mit ≥ 30 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurden geringfügig niedrigere Geburtsgewichte und Körpergewicht/Körpergewichtszunahmen während der postnatalen Periode festgestellt. Bei einem NOAEL von 3 mg/kg/Tag waren die Expositionen von Lurasidon und den meisten Metaboliten niedriger als jene, die bei der empfohlenen klinischen Dosis bei Jugendlichen im Alter von 13 Jahren oder darüber erreicht wurden.
Lurasidon ist bei Ratten während der Säugezeit in die Milch übergegangen.
In einer Reihe von Tests zeigte Lurasidon keine Genotoxizität. In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden Tumore der Brustdrüse und/oder der Hypophyse beobachtet, die am ehesten durch die erhöhten Prolaktin-Spiegel im Blut erklärbar sind. Diese Befunde werden bei Nagetieren, die mit antipsychotischen Arzneimitteln mit Dopamin-D2-blockierender Wirkung behandelt werden, häufig beobachtet und gelten als Nagetier-spezifische Wirkungen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Mannitol
Maisstärke
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Hypromellose 2910 6 mPa.s.
Wasserfreies Siliciumdioxid
Magnesiumstearat
Filmüberzug
18,5 mg und 37 mg Filmtabletten
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Macrogol (E1521)
Carnaubawachs
74 mg Filmtabletten
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Macrogol (E1521)
Eisenoxid gelb (E172)
Indigocarmin Aluminium-Lack (E132)
Carnaubawachs
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Packungen enthalten 14 oder 28 Filmtabletten in Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.
8054 Graz, Österreich
E-Mail: genericon@genericon.at
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Lurasidon Genericon 18,5 mg Filmtabletten Z.Nr.: 142707
Lurasidon Genericon 37 mg Filmtabletten Z.Nr.: 142708
Lurasidon Genericon 74 mg Filmtabletten Z.Nr.: 142709
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 18.04.2025
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2026
REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezeptpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.