Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/500 mg Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/500 mg Filmtabletten

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/1000 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Linagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid.

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Linagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/1000 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Linagliptin und 1000 mg

Metforminhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/500 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkante auf der einen Seite und Prägung "2,5/500" auf der anderen Seite.

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Beige, ovale, bikonvexe, Filmtablette mit Bruchkante auf der einen Seite und Prägung "2,5/850" auf der anderen Seite.

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/1000 mg Filmtabletten Pinkfarbene, ovale, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkante auf der einen Seite und geprägt mit "2,5/1000" auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Linagliptin/Metformin STADA wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle:

• bei Patienten, bei denen Metformin in der höchsten vertragenen Dosis allein den Blutzucker nicht ausreichend senkt
• in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes einschließlich Insulin bei Patienten, bei denen der Blutzucker mit Metformin und diesen Arzneimitteln nicht ausreichend gesenkt wird
• bei Patienten, die bereits mit der Kombination von Linagliptin und Metformin in getrennten Tabletten behandelt werden.

(siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen)

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Linagliptin/Metformin STADA sollte individuell auf Basis des bisherigen Behandlungsschemas des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit festgelegt werden, ohne die empfohlen 2000 mg Metforminhydrochlorid zu überschreiten.

Patienten, die mit der maximal verträglichen Dosis einer Metformin-Monotherapie unzureichend eingestellt sind

Die übliche Anfangsdosis von Linagliptin/Metformin STADA sollte bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend eingestellt ist, Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg Gesamttagesdosis) plus die bisher eingenommene Metformin-Dosis, entsprechen.

Patienten, die von einer gleichzeitigen Anwendung der Wirkstoffe Linagliptin und Metformin umgestellt werden

Bei den Patienten, die von einer gleichzeitigen Anwendung der Wirkstoffe Linagliptin und Metformin umgestellt werden, sollte die Umstellung auf Linagliptin/Metformin STADA initial mit den bisher eingenommenen Dosierungen von Linagliptin und Metformin erfolgen.

Patienten, die mit einer Zweifachtherapie, bestehend aus der maximal verträglichen Dosis Metformin und einem Sulfonylharnstoff, unzureichend eingestellt sind

Die Dosierung von Linagliptin/Metformin STADA sollte Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisher eingenommenen Dosis entspricht, enthalten. Bei Anwendung von Linagliptin plus Metforminhydrochlorid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die unter der Zweifachtherapie mit Insulin und der maximal verträglichen Dosis von Metformin unzureichend eingestellt sind Die Dosierung von Linagliptin/Metformin STADA sollte Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisher eingenommenen Dosis entspricht, enthalten. Bei Anwendung von Linagliptin plus Metforminhydrochlorid in Kombination mit Insulin kann eine niedrigere Insulin-Dosis erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Für unterschiedlichen Dosierungen von Metformin ist Linagliptin/Metformin STADA in den Stärken 2,5 mg Linagliptin plus 500 mg Metforminhydrochlorid, 2,5 mg Linagliptin plus 850 mg Metforminhydrochlorid und 2,5 mg Linagliptin plus 1000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Da Metformin renal eliminiert wird, sollte Linagliptin/Metformin mit zunehmendem Alter der Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist angezeigt, um, insbesondere bei älteren Patienten, eine mit Metformin assoziierte Laktatazidose zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.

Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/min erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Linagliptin/Metformin STADA erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelwirkstoffe angewendet werden. Tabelle 1: Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Leberfunktionsstörung

Linagliptin/Metformin wird aufgrund des Wirkstoffs Metformin nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Zur Anwendung von Linagliptin/Metformin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Eine klinische Studie zeigte keine Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren (siehe Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2). Daher wird die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Linagliptin nicht empfohlen. Die Anwendung von Linagliptin bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

Linagliptin/Metformin STADA sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die mit Metformin assoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren.

Alle Patienten sollten ihre Diät fortsetzen und dabei die Kohlenhydrataufnahme angemessen über den Tag verteilen. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät beibehalten.

Wenn eine Dosis vergessen wird, soll diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt. Jedoch sollte keine doppelte Dosis zur gleichen Zeit eingenommen werden. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische

  Ketoazidose).

• Diabetisches Präkoma.
• Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min).
• Akute Erkrankungen mit einer möglichen Veränderung der Nierenfunktion wie: Dehydratation, schwere Infektion, Schock.
• Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (insbesondere akute Erkrankungen oder die Verschlechterung chronischer Erkrankungen), wie dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock.

• Leberfunktionsstörung, akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe

  Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Linagliptin/Metformin STADA sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes angewendet werden.

Hypoglykämie

Wenn Linagliptin zur Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (zusätzlich zu Metformin), war die Inzidenz von Hypoglykämien über der von Placebo.

Es ist bekannt, dass Sulfonylharnstoffe und Insulin Hypoglykämien verursachen. Daher ist bei der Anwendung von Linagliptin/Metformin STADA in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin Vorsicht geboten. Eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulin-Dosis kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Hypoglykämie wurde weder mit Linagliptin noch mit Metformin oder einer Kombination aus Linagliptin plus Metformin als Nebenwirkung beobachtet. In klinischen Studien war die Inzidenzrate einer Hypoglykämie bei Patienten, die Linagliptin in Kombination mit Metformin oder nur Metformin einnahmen, verhältnismäßig niedrig.

Laktatazidose

Laktatazidose, eine sehr seltene, jedoch schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsaufnahme) ist Metformin vorübergehend abzusetzen und Kontakt mit einem Arzt wird empfohlen.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs) soll bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sind auf das Risiko einer Laktatazidose hinzuweisen. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat-/Pyruvat-Quotienten.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Metformin ist im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens zu unterbrechen und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Nierenfunktion

Die GFR soll vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Metformin ist bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Herzfunktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko, eine Hypoxie oder eine Nierenfunktionsstörung zu entwickeln. Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann Linagliptin/Metformin unter regelmäßiger Überwachung von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden. Bei Patienten mit akuter und instabiler Herzinsuffizienz ist Linagliptin/Metformin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Chirurgische Eingriffe

Metformin ist zum Zeitpunkt einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abzusetzen. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Ältere Patienten

Patienten über 80 Jahre sind mit besonderer Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Typ-2-Diabetes

Da Linagliptin/Metformin STADA Metformin enthält, sollten Patienten, deren Typ-2-Diabetes bereits gut eingestellt war, umgehend auf eine Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden, wenn unter Linagliptin/Metformin STADA Laborwerte auffällig werden oder bei ihnen eine klinische Erkrankung auftritt, insbesondere wenn diese unklar oder unzureichend definiert ist. Dazu sind die Serum-Elektrolyte und -Ketone, der Blutzucker sowie, falls angezeigt, der pH-Wert des Blutes sowie der Laktat-, Pyruvat- und Metformin-Spiegel zu bestimmen. Sobald eine Azidose in jeglicher Form vorliegt, ist Linagliptin/Metformin umgehend abzusetzen und es sind andere geeignete korrektive Maßnahmen zu ergreifen.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. In einer Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit (CARMELINA) mit einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren wurde von 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und von 0,1 % der Patienten unter Placebo eine adjudizierte akute Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis ist Linagliptin/Metformin abzusetzen; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, ist die Behandlung mit Linagliptin/Metformin STADA nicht erneut zu beginnen. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Bullöses Pemphigoid

Es wurden Fälle von bullösem Pemphigoid bei mit Linagliptin behandelten Patienten beobachtet. In der Studie CARMELINA wurde bei 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und bei keinem der Patienten unter Placebo ein bullöses Pemphigoid berichtet. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid ist Linagliptin/Metformin abzusetzen.

Vitamin B12

Metformin kann den Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen Vitamin-B12- Spiegels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit Risikofaktoren, von denen bekannt ist, dass sie einen Vitamin-B12-Mangel verursachen. Bei Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel (wie z. B. bei Anämie oder Neuropathie) sollten die Vitamin-B12-Serumspiegel überwacht werden. Bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel könnte eine regelmäßige Vitamin-B12-Überwachung erforderlich sein. Die Metformin-Therapie soll so lange fortgesetzt werden, wie sie toleriert wird und nicht kontraindiziert ist. Eine geeignete Korrekturbehandlung für Vitamin-B12-Mangel sollte im Einklang mit den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei “.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Allerdings liegen solche Studien für die einzelnen Wirkstoffe, d.h. Linagliptin und Metformin, vor. Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von Linagliptin und Metformin führte bei gesunden Probanden und Patienten nicht zu relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Linagliptin oder Metformin.

Linagliptin

In-vitro-Beurteilung von Wechselwirkungen

Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver, sowie schwacher bis mäßiger mechanismusbasierter, Inhibitor des CYP-Isoenzyms CYP3A4, weist jedoch keine hemmende Wirkung auf andere CYP-Isoenzyme auf. Linagliptin ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.

Linagliptin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und ein schwacher Hemmer des P-Glykoprotein-vermittelten Transports von Digoxin. Ausgehend von diesen Ergebnissen und In-vivo-Wechselwirkungsstudien gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin Wechselwirkungen mit anderen P-Glykoprotein-Substraten hervorruft.

In-vivo-Beurteilung von Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin

Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten lassen darauf schließen, dass das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.

Metformin:

Die gleichzeitige Anwendung von 850 mg Metforminhydrochlorid dreimal täglich mit 10 mg Linagliptin einmal täglich zeigte bei gesunden Probanden keine klinisch bedeutsame Veränderung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Sulfonylharnstoffe:

Die Steady-State-Pharmakokinetik von 5 mg Linagliptin wurde durch die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht verändert.

Ritonavir:

Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von 200 mg Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhten die AUC und C_max von Linagliptin um etwa das 2- bzw. 3-Fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweise weniger als 1 % der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir um das 4- bis 5-Fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.

Rifampicin:

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einer um 39,6 % und 43,8 % verringerten AUC bzw. C_max von Linagliptin im Steady State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30 % während des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoprotein und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.

Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel:

In den unten beschriebenen klinischen Studien zeigte Linagliptin keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glyburid, Simvastatin, Warfarin, Digoxin oder oralen Kontrazeptiva. Dies belegt in vivo, dass Linagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-Glykoprotein und organischen Kationentransportern (Organic Cationic Transporter, OCT) hat.

Metformin:

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 10 mg Linagliptin mit 850 mg Metforminhydrochlorid, einem OCT-Substrat, zeigte keine relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin bei gesunden Probanden. Demnach ist Linagliptin kein Inhibitor von OCT-vermitteltem Transport.

Sulfonylharnstoffe:

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) zeigte eine klinisch nicht relevante Verringerung sowohl der AUC- als auch der C_max-Werte von Glibenclamid um 14 %. Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten ebenso die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen (z. B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegend über CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.

Digoxin:

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher täglicher Dosen von 5 mg Linagliptin mit mehrfachen Dosen von 0,25 mg Digoxin zeigte bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Demnach ist Linagliptin in vivo kein Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten Transports.

Warfarin:

Tägliche mehrfache Dosen von 5 mg Linagliptin zeigten keine Änderung der Pharmakokinetik von S(–)- oder R(+)-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, das als Einzeldosis angewendet wurde.

Simvastatin:

Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC von Simvastatin um 34 % und die Plasma-C_max um 10 %.

Orale Kontrazeptiva:

Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin zeigte keine Veränderungen der Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel bzw. Ethinylestradiol.

Metformin

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Wirkung. Der Patient soll darüber informiert sein und sein Blutzucker häufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln. Falls erforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Therapie mit dem zusätzlichen Arzneimittel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase (COX)-2-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Organische Kationentransporter (OCT):

Metformin ist ein Substrat für die beiden Transporter OCT1 und OCT2. Die gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:

• Inhibitoren von OCT1 (z. B. Verapamil) kann die Wirksamkeit von

  Metformin verringern.

• Induktoren von OCT1 (z. B. Rifampicin) kann die gastrointestinale

  Resorption und Wirksamkeit von Metformin verstärken. • Inhibitoren von OCT2 (z. B. Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin,

  Trimethoprim, Vandetanib, Isavuconazol) kann die renale Elimination von Metformin verringern und somit zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Metformin führen.

• Inhibitoren von OCT1 und OCT2 (z. B. Crizotinib, Olaparib) kann die

  Wirksamkeit und die renale Elimination von Metformin verändern.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, da sich die Plasmakonzentration von Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zu ziehen, da Inhibitoren/Induktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Alkohol

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.

Jodhaltige Kontrastmittel

Die Behandlung mit Metformin ist im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens zu unterbrechen und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Linagliptin bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Eine begrenzte Zahl vorliegender Daten lässt vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen nicht mit einem erhöhten Risiko angeborener Missbildungen assoziiert ist. Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe auch Abschnitt 5.3).

Nichtklinische Reproduktionsstudien zeigten keine additive teratogene Wirkung, die einer gleichzeitigen Einnahme von Linagliptin und Metformin zugeschrieben werden konnte.

Linagliptin/Metformin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Patientin eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Linagliptin/Metformin unterbrochen und schnellstmöglich auf eine Therapie mit Insulin umgestellt werden, um das Risiko fetaler, mit auffälligen Blutzuckerwerten assoziierter Missbildungen zu senken.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Metformin als auch Linagliptin in die Milch säugender Ratten übergehen. Metformin geht in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Linagliptin/Metformin verzichtet werden soll / die Behandlung mit Linagliptin/Metformin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Linagliptin/Metformin auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Linagliptin/Metformin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Linagliptin/Metformin mit anderen Antidiabetika, die bekanntermaßen eine Hypoglykämie verursachen (z. B. Sulfonylharnstoffe), das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich (oder der bioäquivalenten Anwendung von 5 mg einmal täglich) in Kombination mit Metformin wurde bei mehr als 6 800 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bewertet. In placebo-kontrollierten Studien wurden über 1 800 Patienten über einen Zeitraum von ≥ 12/24 Wochen mit der therapeutischen Dosis von Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich (oder der bioäquivalenten Anwendung von Linagliptin 5 mg einmal täglich) in Kombination mit Metformin behandelt.

Die gepoolte Analyse der sieben placebo-kontrollierten Studien zeigt, dass die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten vergleichbar ist mit der bei Patienten, die 2,5 mg Linagliptin und Metformin erhielten (54,3 % vs. 49,0 %). Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen fand bei Patienten unter Placebo und Metformin ähnlich oft statt wie bei Patienten unter Linagliptin und Metformin (3,8 % vs. 2,9 %).

Die am häufigsten mit einer Kombinationstherapie aus Linagliptin plus Metformin berichtete Nebenwirkung war Diarrhö (1,6 %). Die Kombination aus Metformin plus Placebo ergab eine ähnlich hohe Häufigkeit (2,4 %).

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn Linagliptin/Metformin STADA zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird (≥ 1 Fall pro 10 Patienten).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen aufgeführt, die in allen klinischen Studien mit der Kombination Linagliptin plus Metformin, oder in klinischen Studien mit einem der einzelnen Wirkstoffe (Linagliptin oder Metformin), oder nach Markteinführung, berichtet wurden. Nebenwirkungen, die zuvor mit einem der einzelnen Wirkstoffe berichtetet wurden, sind auch bei Kombination Linagliptin/Metformin möglich, selbst wenn sie in klinischen Studien mit diesem Arzneimittel nicht beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach

Markteinführung bei Patienten, die Linagliptin plus Metformin allein (als Einzelwirkstoffe oder in Kombination) oder als Add-on-Therapie zu anderen antidiabetischen Therapien, erhielten, berichtet wurden

* aufgrund von in klinischen Studien beobachteten Lipaseerhöhungen auf > 3 x ULN. ^# aufgrund der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA), siehe auch unten.

^§ Nebenwirkungen, die unter Metformin als Monotherapie beobachtet wurden. Weitere Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Metformin.

^† Siehe Abschnitt 4.4.

¹ Bei der Kombination aus Linagliptin/Metformin und Sulfonylharnstoff beobachtete Nebenwirkung. ² Bei der Kombination aus Linagliptin/Metformin und Insulin beobachtete Nebenwirkung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

In einer Studie wurde Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff angewendet. Wenn Linagliptin und Metformin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde, war Hypoglykämie das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis (23,9 % unter Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff und 16,0 % unter Placebo plus Metformin plus Sulfonylharnstoff).

Wenn Linagliptin und Metformin in Kombination mit Insulin angewendet wurde, war Hypoglykämie das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis, trat jedoch mit einer vergleichbaren Rate auf, wenn Placebo und Metformin in Kombination mit Insulin angewendet wurden (29,5 % unter Linagliptin plus Metformin plus Insulin und 30,9 % unter Placebo plus Metformin plus Insulin), wobei die Rate schwerer (behandlungsbedürftiger) Episoden jeweils gering war (1,5 % und 0,9 %).

Sonstige Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und verminderter Appetit und Abdominalschmerzen treten meistens während des Beginns der Behandlung mit Linagliptin/Metformin oder Metforminhydrochlorid auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Zur Vorbeugung wird empfohlen, Linagliptin/Metformin STADA während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen. Auch eine langsame Steigerung der Dosis von Metforminhydrochlorid kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern.

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)

In der Studie CARMELINA wurden die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die aufgrund einer anamnestisch bekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatten

(siehe Abschnitt 5.1). Die Studie umfasste 3 494 Patienten, die 5 mg Linagliptin erhielten, sowie 3 485 Patienten, die Placebo erhielten. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardtherapie mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren gegeben. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei Patienten unter Linagliptin ähnlich wie bei Patienten unter Placebo. Die Sicherheitsdaten dieser Studie entsprachen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.

In der behandelten Population wurden von 3,0 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und von 3,1 % der Patienten unter Placebo schwere (behandlungsbedürftige) hypoglykämische Ereignisse berichtet. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn einen Sulfonylharnstoff einnahmen, betrug die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 2,0 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 1,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn Insulin anwendeten, betrug die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 4,4 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 4,9 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie wurde von 0,3 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und von 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten eine adjudizierte akute Pankreatitis berichtet.

In der Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemphigoid berichtet.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt zeigte sich in klinischen Studien bei pädiatrischen Typ-2-Diabetes mellitus Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren ein Sicherheitsprofil von Linagliptin, das dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar war.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: https://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Linagliptin

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entspricht dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) nicht mit einem dosisabhängigen Anstieg an unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht. Es liegen keine Erfahrungen mit Dosen von mehr als 600 mg bei Menschen vor.

Metformin

Bei Dosen bis zu 85 g Metforminhydrochlorid wurde keine Hypoglykämie beobachtet. Jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Bei starker Überdosierung von Metforminhydrochlorid oder gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren kann es zu einer Laktatazidose kommen. Eine Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss stationär behandelt werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metforminhydrochlorid ist die Hämodialyse.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden, z. B. Entfernen nicht resorbierter Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung des Patienten und bei Bedarf Einleiten klinischer Maßnahmen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika

ATC-Code: A10BD07

Linagliptin/Metformin STADA enthält eine Kombination zweier Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Linagliptin, ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Inhibitor, und Metforminhydrochlorid, ein Vertreter der Substanzklasse der Biguanide.

Linagliptin

Wirkmechanismus

Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4), ein Enzym, das an der Inaktivierung der Inkretin-Hormone GLP-1 und GIP (Glucagon-like Peptide-1, glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden durch das Enzym DPP-4 schnell abgebaut. Beide Inkretin-Hormone sind an der physiologischen Regulierung der Glucose-homöostase beteiligt. Inkretine werden über den gesamten Tag in geringen Basalmengen abgegeben, wobei die Spiegel unmittelbar nach Nahrungs-aufnahme ansteigen. GLP-1 und GIP erhöhen die Biosynthese von Insulin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei normalen und erhöhten Blutzuckerwerten. Des Weiteren verringert GLP-1 die Glucagon-Sekretion aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse und führt damit zu einer Reduktion der hepatischen Glucoseausschüttung. Linagliptin bindet sehr wirksam und reversibel an DPP-4, was zu einer langanhaltenden Erhöhung der Konzentrationen aktiver Inkretine führt. Linagliptin steigert die Insulinausschüttung Glucose-abhängig und senkt die Glucagon-Sekretion. Linagliptin hat damit eine insgesamt verbessernde Wirkung auf die Glucosehomöostase. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist in vitro eine > 10 000-fache Selektivität gegenüber DPP-8- oder DPP-9-Aktivität auf.

Metformin

Wirkmechanismus

Metforminhydrochlorid ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht vermutlich auf 3 Mechanismen:

(1) Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der

Glukoneogenese und Glykogenolyse;

(2) Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit

Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung; (3) Verzögerung der intestinalen Glukose-Resorption.

Metforminhydrochlorid stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metforminhydrochlorid erhöht die Transportkapazität von aller bisher bekannten membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metforminhydrochlorid unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten, mittel- und langfristigen klinischen Studien nachgewiesen.

Metforminhydrochlorid führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter einer Monotherapie mit Metformin wurde in einer 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (- 0,64 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Außerdem zeigte Linagliptin im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des Nüchtern-Plasmaglucosespiegels (NPG) von -21,1 mg/dl und des 2 Stunden postprandial gemessenen Plasmaglucosespiegels (PPG) von -67,1 mg/dl. Im Vergleich zu Placebo erreichten mehr Patienten den HbA1c-Zielwert von < 7,0 % (28,3 % unter Linagliptin versus 11,4 % unter Placebo). Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien war bei den mit Linagliptin behandelten Patienten ähnlich wie die unter Placebo. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

In einer 24-wöchigen placebo-kontrollierten, faktoriellen Studie zur Initialtherapie Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin (500 mg oder 1 000 mg zweimal täglich) kam es zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie, wie in Tabelle 3 zusammengefasst (mittlerer HbA1c-Wert zu Studienbeginn 8,65 %).

Tabelle 3: Glykämische Parameter bei der letzten Visite (24-wöchige

Studie) bei mit Linagliptin und Metformin, einzeln und in Kombination, behandelnden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichend eingestellten Blutzuckerwerten trotz Diät und Bewegung

¹ Gesamttagesdosis Linagliptin entspricht 5 mg

Die mittlere Reduzierung des HbA1c-Werts gegenüber Studienbeginn war im Allgemeinen bei Patienten mit höheren HbA1c-Ausgangswerten ausgeprägter. Die Wirkung auf die Plasmalipidwerte war im Allgemeinen neutral. Unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin und Metformin wurde eine ähnliche Gewichtsabnahme beobachtet wie unter Metformin allein oder unter Placebo. Bei Patienten, die nur Linagliptin erhielten, kam es zu keiner Gewichtsveränderung gegenüber dem Ausgangswert. Die Inzidenz einer Hypoglykämie war in allen Behandlungsgruppen ähnlich (Placebo 1,4 %; Linagliptin 5 mg 0 %; Metformin 2,1 % und Linagliptin 2,5 mg plus Metformin zweimal täglich 1,4 %).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich versus 5 mg einmal täglich in Kombination mit Metformin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter einer Monotherapie mit Metformin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Die Anwendung von Linagliptin 5 mg einmal täglich und 2,5 mg zweimal täglich ergab im Vergleich zu Placebo eine ähnlich (Konfidenzintervall: -0,07; 0,19) signifikante Reduzierung des HbA1c-Werts um -0,80 % (Ausgangswert: 7,98 %) bzw. -0,74 % (Ausgangswert: 7,96 %). Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien war bei den mit Linagliptin behandelten Patienten ähnlich wie die unter Placebo. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff

Es wurde eine 24-wöchige, placebo-kontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von 5 mg Linagliptin im Vergleich zu Placebo durchgeführt, bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit einer Kombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend war. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,62 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Außerdem erreichten Patienten unter Linagliptin signifikant häufiger den HbA1c-Zielwert von < 7,0 % (31,2 % unter Linagliptin versus 9,2 % unter Placebo). Das Gleiche galt auch für den Nüchtern-Plasmaglucosespiegel (NPG). Hier reduzierte sich der Wert um -12,7 mg/dl im Vergleich zu Placebo. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer Kombination aus Metformin und Empagliflozin

Bei Patienten, die mit Metformin und Empagliflozin (10 mg [n = 247] oder 25 mg [n = 217]) nicht ausreichend behandelt waren, führte die 24-wöchige Behandlung mit Linagliptin 5 mg als Add-on-Therapie zu einer adjustierten mittleren Abnahme des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert um -0,53 % (signifikanter Unterschied zu -0,32 % unter Add-on-Placebo [95%-KI: -0,52, -0,13]) bzw. um 0,58 % (signifikanter Unterschied zu -0,47 % unter Add-on-Placebo [95%-KI: 0,66; -0,28]). Im Vergleich zu Placebo erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil der mit Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥ 7,0 % einen HbA1c-Zielwert von < 7 %.

Linagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin

In einer 24-wöchigen placebo-kontrollierten Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin (5 mg einmal täglich) bei zusätzlicher Gabe zu Insulin mit oder ohne Metformin untersucht. 83 % der Patienten in dieser Studie wurden mit Metformin in Kombination mit Insulin behandelt. Unter Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin wurden in dieser Untergruppe mit einer korrigierten mittleren Veränderung des HbA1c-Werts um -0,68 % (KI: -0,78;

• 0,57) gegenüber Ausgangswert (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8,28 %) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin signifikante Verbesserungen des HbA1c-Werts verzeichnet. In keiner der Gruppen fanden sich beim Körpergewicht nennenswerte Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert.

24-Monate-Studiendaten zu Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu Glimepirid

In einer Studie, die Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Gabe von Linagliptin 5 mg oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie verglichen hat, betrug die mittlere Abnahme von HbA1c -0,16 % bei Linagliptin (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 7,69 %) und -0,36 % bei Glimepirid (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 7,69 %) und somit die durchschnittliche Therapiedifferenz 0,20 % (97,5 %-Konfidenzintervall 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5 %) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1 %). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich eine signifikante mittlere Gewichtsabnahme verglichen mit Ausgangswert, gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (- 1,39 kg versus +1,29 kg).

Linagliptin als Add-on-Therapie bei älteren (Alter ≥ 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren Patienten (Alter ≥ 70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes wurden in einer 24-wöchigen doppelblinden Studie untersucht. Die Patienten erhielten Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und/oder Insulin als Hintergrundtherapie. Die Dosis der antidiabetischen Hintergrundtherapie wurde während der ersten 12 Wochen stabil gehalten, danach waren Dosisanpassungen erlaubt. Linagliptin führte, ausgehend von einem HbA1c-Ausgangsmittelwert von 7,8 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,64 % Veränderung im Vergleich zu Placebo nach 24 Wochen). Ebenso zeigte Linagliptin im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des Nüchtern-Plasmaglucosespiegels (NPG). Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

In einer gepoolten Analyse von älteren Patienten (Alter ≥ 70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes (n=183), die sowohl Metformin als auch Basalinsulin als Hintergrundtherapie erhielten, wurden unter Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin mit einer korrigierten mittleren Veränderung des HbA1c- Werts um -0,81 % (KI: -1,01; -0,61) gegenüber Ausgangswert (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8,13 %) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin signifikante Verbesserungen des HbA1c-Werts verzeichnet.

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)

CARMELINA war eine randomisierte Studie mit 6 979 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die aufgrund einer anamnestisch bekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatten und entweder 5 mg Linagliptin (3 494) oder Placebo (3 485) zusätzlich zur Standardtherapie mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c, kardiovaskuläre Risikofaktoren und die Nierenerkrankung erhielten. Die Studienpopulation umfasste 1 211 (17,4 %) Patienten in einem Alter von ≥ 75 Jahren und 4 348 (62,3 %) Patienten mit Nierenfunktionsstörung.

Bei ungefähr 19 % der Population betrug die eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m², bei 28 % der Population betrug die eGFR ≥ 30 bis < 45 ml/min/1,73 m² und bei 15 % der Population betrug die eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,0 %.

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären Endpunkts – der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht- tödlichem Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlichem Schlaganfall (3P-MACE) – zu zeigen. Der kombinierte renale Endpunkt war definiert als Tod aufgrund renaler Ursache, anhaltendes terminales Nierenversagen oder anhaltende Abnahme der eGFR um mindestens 40 %.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren wurde für Linagliptin, wenn zusätzlich zur Standardtherapie gegeben wurde, kein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre oder renale Ereignisse beobachtet. Patienten mit Typ-2-Diabetes wiesen kein erhöhtes Risiko für den zusätzlichen adjudizierten Endpunkt eines Krankenhausaufenthalts aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Standardtherapie ohne Linagliptin auf (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Kardiovaskuläre und renale Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie CARMELINA

* PJ = Patientenjahre

** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95%-KIs der

Hazard Ratio weniger als 1,3 beträgt

In der Analyse zur Progression von Albuminurie (Übergang von Normoalbuminurie zu Mikro- oder Makroalbuminurie oder von Mikroalbuminurie zu Makroalbuminurie) war die geschätzte Hazard Ratio 0,86 (95%-KI 0,78, 0,95) für Linagliptin vs. Placebo.

Studie zur kardiovaskulären Sicherheit von Linagliptin (CAROLINA) CAROLINA war eine randomisierte Studie mit 6 033 Patienten mit Typ-2-Diabetes im Frühstadium, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko oder bestehende Komplikationen hatten. Diese erhielten entweder 5 mg Linagliptin (3 023) oder 1–4 mg Glimepirid (3 010) zusätzlich zur Standardtherapie (einschließlich Hintergrundtherapie mit Metformin bei 83 % der Patienten) mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Die Studienpopulation wies ein mittleres Alter von 64 Jahren auf und umfasste 2 030 (34 %) Patienten in einem Alter von ≥ 70 Jahren. Die Studienpopulation umfasste 2 089 (35 %) Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und 1 130 (19 %) Patienten mit Nierenfunktionsstörung und einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 7,15 %.

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären Endpunkts – der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlichem Schlaganfall (3P-MACE) – zu zeigen.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 6,25 Jahren wurde für Linagliptin, wenn zusätzlich zur Standardtherapie gegeben wurde, im Vergleich zu Glimepirid, kein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse waren gleich für mit oder ohne Metformin behandelte Patienten.

Tabelle 5 Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und

Mortalität nach Behandlungsgruppe in der Studie CAROLINA

* PJ = Patientenjahre

** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95%-KIs der Hazard Ratio weniger als 1,3 beträgt

Über den gesamten Behandlungszeitraum (mediane Behandlungsdauer 5,9 Jahre) betrug der Anteil an Patienten mit mäßiger oder schwerer Hypoglykämie 6,5 % unter Linagliptin und 30,9 % unter Glimepirid, während eine schwere Hypoglykämie bei 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und 2,2 % der Patienten unter Glimepirid auftrat.

Metformin

In einer prospektiven, randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Einstellung der Blutzuckerwerte bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten mit Metformin-Behandlung, bei denen eine Diät allein nicht ausreichte, ergab:

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten

  Komplikationen in der mit Metformin behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse/1 000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (43,3 Ereignisse/ 1 000 Patientenjahre), p = 0,0023, sowie gegenüber den mit Sulfonyl-harnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereignisse/1 000 Patientenjahre), p = 0,0034;

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für jede diabetes-bedingte Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/1 000 Patientenjahre, nur Diät 12,7 Ereignisse/1 000 Patientenjahre, p = 0,017;

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität:

  Metformin 13,5 Ereignisse/1 000 Patientenjahre gegenüber nur Diät 20,6 Ereignisse/1 000 Patientenjahre, (p = 0,011) und gegenüber einer Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoffen und einer Monotherapie mit Insulin behandelten Gruppen 18,9 Ereignisse/1 000 Patientenjahre (p = 0,021);

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos eines Myokardinfarkts:

  Metformin 11 Ereignisse/1 000 Patientenjahre, nur Diät 18 Ereignisse/ 1 000 Patientenjahre (p = 0,01).

Kinder und Jugendliche

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von 10 mg Empagliflozin mit einer potenziellen Dosiserhöhung auf 25 mg oder 5 mg Linagliptin einmal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) über 26 Wochen mit einer doppelblinden Sicherheitsverlängerungsphase mit aktiver Behandlung bis zu 52 Wochen untersucht. 91 % aller Patienten in der Studie erhielten als Hintergrundtherapie Metformin zusätzlich zur Ernährungsumstellung und körperlicher Bewegung. Zu Studienbeginn lag der HbA1c-Wert im Mittel bei 8,03 %. Die Behandlung mit 5 mg Linagliptin führte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts. Der Behandlungsunterschied zwischen Linagliptin und Placebo hinsichtlich der adjustierten mittleren Veränderung des HbA1c-Werts nach 26 Wochen betrug -0,34 % (95 %-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert betrug bei mit Linagliptin behandelten Patienten 0,33 % und bei mit Placebo behandelten Patienten 0,68 % (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden belegten die Bioäquivalenz der Linagliptin/Metforminhydrochlorid Kombinationstabletten mit den gleichzeitig eingenommenen Linagliptin und Metforminhydrochlorid als Einzeltabletten.

Die Gabe von Linagliptin/Metformin 2,5 mg/1 000 mg zusammen mit einer Mahlzeit führte zu keiner Veränderung der Gesamtexposition gegenüber Linagliptin. Unter Metformin gab es keine Veränderung der AUC. Jedoch sank die mittlere Peak-Serumkonzentration von Metformin um 18 % bei einer Gabe mit den Mahlzeiten. Die Peak-Serumkonzentration von Metformin wurde erst mit einer Verzögerung von 2 Stunden erreicht, wenn der Proband zuvor gegessen hatte. Diese Veränderungen sind vermutlich klinisch nicht relevant.

Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Linagliptin/Metformin beschrieben.

Linagliptin

Die Pharmakokinetik von Linagliptin wurde im Rahmen von Untersuchungen mit gesunden Probanden sowie Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden oder Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert mit Plasmaspitzen-konzentrationen (mediane t_max) 1,5 Stunden nach Einnahme.

Die Abnahme der Linagliptin-Plasmakonzentrationen erfolgt dreiphasig mit einer langen terminalen Halbwertszeit (die terminale Halbwertszeit von Linagliptin beträgt mehr als 100 Stunden). Dies hängt hauptsächlich mit der starken, sättigungsfähigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 zusammen und trägt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs bei. Wie durch die Einnahme mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin festgestellt wurde, beträgt die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin etwa 12 Stunden. Bei einmal täglicher Einnahme von 5 mg Linagliptin werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen nach der dritten Einnahme erreicht. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Linagliptin nach Dosen von 5 mg im Steady State um etwa 33 % an.

Die intra- und interindividuellen Variationskoeffizienten der AUC von Linagliptin waren gering (12,6 % bzw. 28,5 %). Aufgrund der konzentrationsabhängigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 ist die Pharmakokinetik von Linagliptin auf Basis der Gesamtexposition nicht linear. Tatsächlich steigt die Gesamt-Plasma-AUC von Linagliptin weniger als dosisproportional an, während die AUC von ungebundenem Linagliptin annähernd dosisproportional ansteigt. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war bei gesunden Probanden im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30 %. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der C_max um 2 Stunden und senkte C_max um 15 %. Ein Einfluss auf AUC0-72h wurde jedoch nicht beobachtet. Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von C_max bzw. t_max nicht erwartet. Daher kann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung

Nach einer, an gesunden Probanden, intravenös verabreichten Einzeldosis von 5 mg Linagliptin betrug das durchschnittliche apparente Verteilungsvolumen im Steady State aufgrund der Gewebebindung etwa 1 110 Liter. Dies deutet auf eine ausgedehnte Verteilung von Linagliptin im Gewebe hin. Die Plasmaprotein-bindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig, mit einer Senkung von etwa 99 % bei 1 nmol/l auf 75-89 % bei ≥ 30 nmol/l, was die Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender Konzentration von Linagliptin widerspiegelt. In hohen Konzentrationen, bei denen DPP-4 vollständig gesättigt ist, war Linagliptin zu 70-80 % an andere Proteine als DPP-4 gebunden, demnach lagen 20-30 % ungebunden im Plasma vor.

Biotransformation

Nach oraler Anwendung von 10 mg [¹⁴C] - Linagliptin wurden etwa 5 % der Radioaktivität im Urin ausgeschieden. Der Metabolismus spielt bei der Elimination von Linagliptin eine untergeordnete Rolle. Es wurde ein Hauptmetabolit bei einer relativen Exposition von 13,3 % Linagliptin im Steady State identifiziert, der als pharmakologisch unwirksam gilt und somit nicht zur Plasma-DPP-4 hemmenden Wirkung von Linagliptin beiträgt.

Elimination

Nach oraler Gabe von [¹⁴C]-Linagliptin an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen nach Einnahme etwa 85 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (80 %) oder Urin (5 %) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ungefähr 70 ml/min.

Nierenfunktionsstörung

Unter Steady-State-Bedingungen war die Linagliptin-Exposition bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit der bei gesunden Probanden. Bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein moderater Anstieg der Exposition von etwa dem 1,7-Fachen im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt. Die Exposition bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit schwerer Nierenfunktionsstörung war im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit normaler Nierenfunktion etwa um das 1,4-Fache höher. Steady-State-Vorhersagen zur AUC von Linagliptin bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz deuteten auf eine vergleichbare Exposition mit der von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung hin. Außerdem ist bei Linagliptin nicht von einer therapeutisch signifikanten Ausscheidung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse auszugehen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Linagliptin nicht erforderlich. Daher kann Linagliptin weiterhin als Einzelwirkstoff bei einer gleichbleibenden Gesamttagesdosis von 5 mg in Form von Tabletten angewendet werden, wenn die Therapie mit Linagliptin/Metformin aufgrund von Nierenfunktionsstörungen eingestellt werden muss.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (gemäß der Child-Pugh-Klassifikation) waren die mittlere AUC und C_max von Linagliptin nach Mehrfachgabe von 5 mg Linagliptin ähnlich wie bei vergleichbaren gesunden Probanden.

Body-Mass-Index (BMI)

Die populationspharmakokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass der Body-Mass-Index keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte. Die klinischen Studien vor der Marktzulassung wurden bis zu einem BMI von 40 kg/m² durchgeführt.

Geschlecht

Die populationspharmakokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte. Die Plasmakonzentration von Linagliptin war bei älteren Patienten (65 bis 80 Jahre, mit einem Höchstalter von 78 Jahren) vergleichbar mit den jüngeren Patienten. Linagliptin-Talspiegel wurden auch bei älteren (Alter ≥ 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes in einer 24-wöchigen doppelblinden Phase-III-Studie gemessen. Die Linagliptin-Konzentrationen in dieser Studie lagen in einem vergleichbaren Bereich, wie er zuvor auch bei jüngeren Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet wurde.

Kinder und Jugendliche

In einer pädiatrischen Studie der Phase 2 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten. Linagliptin 5 mg war Linagliptin 1 mg in Bezug auf die minimale DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) überlegen und zeigte eine numerisch größere Reduktion des HbA_1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (-0,63 % vs. -0,48 %, n. s., adjustiertes Mittel). Angesichts des begrenzten Datensets sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In einer pädiatrischen Studie der Phase III wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik (Veränderung des HbA1c-Werts gegenüber Studienbeginn) von 5 mg Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Die beobachtete Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten war generell vergleichbar; jedoch war bei Kindern die geschätzte Arzneimittelwirkung geringer. Die orale Anwendung von Linagliptin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Der beobachtete geometrische Mittelwert der Talkonzentrationen und der geometrische Mittelwert der Konzentrationen 1,5 Stunden nach Gabe (was einer Konzentration um t_max entspricht) betrug im Steady State 4,30 nmol/l bzw. 12,6 nmol/l. Die entsprechenden Plasmakonzentrationen bei erwachsenen Patienten lagen bei 6,04 nmol/l bzw. 15,1 nmol/l.

Ethnische Zugehörigkeit

Die zusammengefasste Analyse der vorliegenden pharmakokinetischen Daten von Patienten kaukasischer, hispanischer, afrikanischer und asiatischer Abstammung ergab, dass die ethnische Zugehörigkeit keine offensichtliche Auswirkung auf die Plasmakonzentrationen von Linagliptin hatte. Zudem wurde festgestellt, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linagliptin vergleichbar mit den Daten aus eigens zu diesem Zweck durchgeführten Phase-I-Studien mit japanischen, chinesischen und kaukasischen gesunden Probanden sowie afroamerikanischen Patienten mit Typ-2-Diabetes waren.

Metformin

Resorption

Nach einer oralen Dosis von Metformin, wird die T_max nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500-mg- Metforminhydrochlorid-Tablette beträgt bei gesunden Probanden ca. 50 – 60 %. Nach einer oralen Dosis beträgt der nicht absorbierte und über den Fäzes ausgeschiedene Anteil 20 – 30 %.

Nach oraler Anwendung ist die Resorption von Metforminhydrochlorid unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Es wird vermutet, dass die Pharmakokinetik der Metforminhydrochloridresorption nicht linear ist.

Bei der empfohlenen Einnahme und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen von Metforminhydrochlorid werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 – 48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Metforminhydrochlorid selbst bei maximaler Dosierung nicht 5 μg/ml.

Durch Nahrung wird die Resorption von Metforminhydrochlorid verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der Peak- Plasmakonzentration um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metforminhydrochlorid geht in die Erythrozyten über. Die Peak- Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) schwankte zwischen 63 – 276 Liter.

Biotransformation

Metforminhydrochlorid wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Metaboliten identifiziert.

Elimination

Die renale Ausscheidung für Metforminhydrochlorid beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Ausscheidung proportional zur Kreatinin-Clearance, so dass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Konzentration von Metforminhydrochlorid im Plasma steigt.

Kinder und Jugendliche

Studie mit Einzeldosen: Nach einzelnen Gaben von 500 mg Metformin-hydrochlorid wiesen Kinder und Jugendliche ein pharmakokinetisches Profil auf, das mit dem von gesunden Erwachsenen vergleichbar ist.

Studie mit Mehrfachdosen: Die Daten beschränken sich auf eine Studie. Nach wiederholter Gabe von 500 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen sanken bei pädiatrischen Patienten die Peak-Plasmakonzentration (C_max) und die systemische Exposition (AUC0-t) um etwa 33 % bzw. 40 % verglichen mit erwachsenen Patienten mit Diabetes, die wiederholte Dosen von 500 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen erhielten. Da die Dosis je nach Einstellung des Blutzuckerspiegels individuell titriert wird, hat dieses Ergebnis eine eingeschränkte klinische Relevanz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Linagliptin plus Metformin

Allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten über einen Zeitraum von bis zu 13 Wochen wurden unter gleichzeitiger Anwendung von Linagliptin und Metformin durchgeführt. Die einzige Wechselwirkung, die zwischen Linagliptin und Metformin beobachtet wurde, war eine reduzierte Gewichtszunahme. Die Kombination von Linagliptin und Metformin verursachte keine zusätzliche toxische Wirkung bei einer AUC-Exposition, die bis zu dem 2-Fachen bzw. 23-Fachen der Humanexposition entsprach.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung mit trächtigen Ratten erwies sich die gleichzeitige Gabe von Linagliptin und Metformin bei einer AUC-Exposition, die dem 4-Fachen bzw. 30-Fachen der Humanexposition entsprach, nicht als teratogen.

Linagliptin

Leber, Nieren und Gastrointestinaltrakt sind die Hauptzielorgane in Bezug auf Toxizität bei Mäusen und Ratten bei wiederholten Linagliptin-Dosen von mehr als der 300-fachen humantherapeutischen Exposition.

Bei Ratten wurden bei mehr als der 1 500-fachen humantherapeutischen Exposition Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane, die Schilddrüse und die lymphatischen Organe beobachtet. Bei Hunden wurden bei mittleren Dosen starke pseudoallergische Reaktionen festgestellt, die sekundär kardiovaskuläre Veränderungen hervorriefen; diese wurden als hundespezifisch eingestuft. Zu den Zielorganen in Bezug auf Toxizität bei Cynomolgus-Affen gehörten bei mehr als der 450-fachen humantherapeutischen Exposition Leber, Nieren, Magen, Fortpflanzungsorgane, Thymus, Milz und Lymphknoten. Bei mehr als der 100-fachen Humanexposition wurde bei diesen Affen als der wesentliche Befund eine Magenreizung festgestellt.

Linagliptin und sein Hauptmetabolit zeigten kein genotoxisches Potenzial. 2-jährige orale Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen erbrachten keinen Hinweis auf Karzinogenität bei Ratten bzw. männlichen Mäusen. Ein nur bei weiblichen Mäusen signifikant höheres Vorkommen maligner Lymphome bei der höchsten Dosierung (> 200-Fache der Humanexposition) wird für Menschen als nicht relevant eingestuft (Erläuterung: nicht behandlungsbedingt, sondern aufgrund sehr variabler Hintergrundinzidenz). Auf Grundlage dieser Studien gibt es keine Bedenken hinsichtlich Karzinogenität beim Menschen.

Der NOAEL für Fertilität, frühe Embryonalentwicklung und Teratogenität bei Ratten wurde auf das > 900-Fache der humantherapeutischen Exposition festgelegt. Der NOAEL bei Ratten für maternale und embryofetale Toxizität sowie die der Nachkommen betrug das 49-Fache der humantherapeutischen Exposition. Bei Kaninchen wurden bei > 1 000-facher humantherapeutischen Exposition keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Für die embryofetale Toxizität bei Kaninchen wurde ein NOAEL entsprechend der 78-fachen humantherapeutischen Exposition abgeleitet, und für die maternale Toxizität betrug der NOAEL das 2,1-Fache der humantherapeutischen Exposition.

Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin bei therapeutischen Expositionen beim Menschen Auswirkungen auf die Fortpflanzung hat.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Copovidon

Maisstärke

Natriumcarbonat wasserfrei (E500)

Crospovidon Typ A (E1202)

Magnesiumstearat

Siliciumdioxid wasserfrei (E551)

Filmüberzug:

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/500 mg Filmtabletten: Hypromellose 2910, 5mPas (E464)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Propylenglycol (E1520)

Eisenoxid gelb (E172)

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/850 mg Filmtabletten: Hypromellose 2910, 5mPas (E464)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Propylenglycol (E1520)

Eisenoxid gelb (E172)

Eisenoxid rot (E172)

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/1000 mg Filmtabletten: Hypromellose 2910, 5mPas (E464)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Propylenglycol (E1520)

Eisenoxid rot (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Linagliptin/Metformin STADA ist entweder in Blisterpackungen oder Flaschen verpackt.

Blisterpackungen:

Jede Packung Linagliptin/Metformin STADA enthält 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 oder 120 Filmtabletten. Linagliptin/Metformin STADA ist auch in Bündelpackungen 120 (2 Packungen mit je 60), 180 (2 Packungen mit je 90), 180 (3 Packungen mit je 60) oder 200 (2 Packungen mit je 100) Filmtabletten in Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blister erhältlich.

Linagliptin/Metformin STADA ist auch in perforierten Einzeldosis Blisterpackungen erhältlich, dabei enthält jede Packung 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 oder 120 x 1 Filmtablette, und in Bündelpackungen mit 120 (2 Packungen mit je 60 x 1), 180 (2 Packungen mit je 90 x 1), 180 (3 Packungen mit je 60 x 1) oder 200 (2 Packungen mit je 100 x 1) Filmtabletten in Aluminium-OPA/Alu/PVC-Einzeldosisblisterpackungen.

Flasche

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/500 mg Filmtabletten:

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem Päckchen mit Silicagel als Trockenmittel, verschlossen mit einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen (PP), mit 60 Filmtabletten.

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/850 mg Filmtabletten,

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/1000 mg Filmtabletten:

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem Päckchen mit Silicagel als Trockenmittel, verschlossen mit einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen (PP), mit 60 oder 180 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/500 mg Filmtabletten,Z. Nr.: 142235 Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/850 mg Filmtabletten, Z. Nr.:142237 Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/1000 mg Filmtabletten, Z. Nr.:142240

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/500 mg Filmtabletten: 29.07.2024 Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/850 mg Filmtabletten: 11.07.2024 Linagliptin/Metformin STADA 2,5 mg/1 000 mg Filmtabletten: 11.07.2024

10. STAND DER INFORMATION

August 2024

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.