Doxazosin Genericon 2 mg Tabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Doxazosin Genericon 2 mg Tabletten

Doxazosin Genericon 4 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Doxazosin Genericon 2 mg: Jede Tablette enthält 2 mg Doxazosin (als Mesilat). Doxazosin Genericon 4 mg: Jede Tablette enthält 4 mg Doxazosin (als Mesilat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Doxazosin Genericon 2 mg: Jede Tablette enthält 40 mg Lactose.

Doxazosin Genericon 4 mg: Jede Tablette enthält 80 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten.

Doxazosin Genericon 2 mg: Weiße, oblonge Tablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und der Prägung "D2" auf der gleichen Seite.

Doxazosin Genericon 4 mg: Weiße, oblonge Tablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und der Prägung "D4" auf der gleichen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Essentielle Hypertonie

Doxazosin ist nicht für die Erstbehandlung der essentiellen Hypertonie geeignet. Es kann als Monotherapie bei Patienten angewendet werden, die auf andere Wirkstoffe nicht angesprochen haben oder bei denen diese kontraindiziert sind.

Andernfalls ist die Anwendung in Kombination mit anderen Antihypertensiva auf die Zweit- oder Drittbehandlung zu beschränken.

• Symptomatische Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH), wenn keine Operationsindikation besteht.

Doxazosin Genericon wird bei Erwachsenen angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Essentielle Hypertonie

Initial 1 mg Doxazosin einmal täglich.

In Abhängigkeit von der Wirksamkeit kann die Dosis individuell bei Bedarf in jeweils 1-2wöchigen Intervallen verdoppelt werden.

Die durchschnittliche Erhaltungsdosis beträgt 2-4 mg Doxazosin einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 16 mg Doxazosin einmal täglich.

Es kann bis zu 4 Wochen dauern, bis eine optimale Wirkung erreicht wird.

Bei Zusatz von Doxazosin zu einer bestehenden antihypertensiven Therapie (siehe Abschnitt 4.5) kann die Dosis dieser Wirkstoffe reduziert werden, die Dosis von Doxazosin ist wie oben beschrieben anzupassen.

Bei Zusatz von anderen Antihypertensiva zu einer bestehenden Doxazosin-Monotherapie (siehe Abschnitt 4.1) kann die Dosis von Doxazosin reduziert werden, gefolgt von einer langsamen Dosistitration der Kombination.

Benigne Prostatahyperplasie (BPH)

Initial 1 mg Doxazosin einmal täglich.

In Abhängigkeit von der Wirksamkeit kann die Dosis individuell bei Bedarf in jeweils 1-2wöchigen Intervallen verdoppelt werden.

Die durchschnittliche Erhaltungsdosis beträgt 2-4 mg Doxazosin einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 8 mg Doxazosin einmal täglich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxazosin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unverändert sind, gelten die üblichen Dosisempfehlungen.

Die Dosis ist jedoch so niedrig wie möglich zu halten und Dosiserhöhungen dürfen nur unter strenger Beobachtung erfolgen.

Da Doxazosin stark an Proteine gebunden wird, wird es durch Dialyse nicht entfernt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Doxazosin besonders vorsichtig zu dosieren. Für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor, deshalb wird die Anwendung von Doxazosin bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Es gelten die üblichen Dosisempfehlungen, die Dosis ist jedoch so niedrig wie möglich zu halten und Dosiserhöhungen dürfen nur unter strenger Beobachtung erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxazosin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Aus diesem Grund wird die Anwendung nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

Doxazosin ist kontraindiziert

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Chinazoline (z.B. Prazosin,

  Terazosin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. − bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Anamnese.

• bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie bei gleichzeitig bestehender Obstruktion der oberen

  Harnwege, chronischer Harnweginfektion oder Blasensteinen.

• bei Patienten mit Hypotonie¹.

• als Monotherapie bei Patienten mit Überlaufblase oder Anurie mit oder ohne progressiver renaler

  Insuffizienz.

¹ Betrifft nur die Indikation benigne Prostatahyperplasie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Therapiebeginn

Aufgrund der alphablockierenden Wirkung von Doxazosin kann es vor allem zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung, aber auch bei Wiederbeginn der Therapie zu einer orthostatischen Hypotonie, die sich als Schwindel und Schwächegefühl, in seltenen Fällen auch durch Bewusstseinsverlust (Synkope) manifestiert, kommen. Daher wird während der Initialphase eine strenge Kontrolle des Blutdruckes empfohlen, um das Risiko von orthostatischen Effekten zu minimieren. Der Patient ist anzuweisen, in der Initialphase Situationen, in denen durch das Auftreten von Schwindel- oder Schwächeanfällen ein Verletzungsrisiko besteht, zu vermeiden.

Anwendung bei Patienten mit akuten Herzerkrankungen

Wie bei allen vasodilatatorisch wirkenden Antihypertensiva ist besondere Vorsicht geboten, wenn Doxazosin Patienten mit den folgenden akuten Herzerkrankungen verabreicht wird: − Lungenödem als Folge von Aorten- oder Mitralstenose

• Herzinsuffizienz mit hohem Herz-Minuten-Volumen
• Rechtsherzinsuffizienz als Folge von Lungenembolie oder Perikarderguss − Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck

Eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion ist erforderlich.

Bei Patienten mit schweren ischämischen Herzerkrankungen kann eine zu rasche oder zu starke Verringerung des Blutdrucks zu einer Verschlechterung der Angina-pectoris-Beschwerden führen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Wie bei allen Arzneimitteln, die ausschließlich über die Leber metabolisiert werden, ist Doxazosin mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2). Da keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung gemeinsam mit einem PDE-5-Inhibitor

Die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase (PDE)-5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Doxazosin kann zu einer symptomatischen Hypotonie führen, da beide Arzneimittel gefäßerweiternd wirken. Um das Risiko für eine orthostatische Hypotonie zu verringern, wird empfohlen, eine Behandlung mit PDE-5-Inhibitoren nur dann zu beginnen, wenn der Patient hämodynamisch stabil auf die Alpha-Blocker-Therapie eingestellt ist.

Weiterhin wird empfohlen, mit der niedrigsten Dosis des PDE-5-Inhibitors zu beginnen und diesen in einem zeitlichen Abstand von mindestens 6 Stunden zur Gabe von Doxazosin einzunehmen.

Anwendung bei Patienten, die sich einer Katarakt-Operation unterziehen

Das Auftreten des „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS; eine Variante des „Small Pupil Syndrome“) wurde bei der Durchführung von Katarakt-Operationen bei einigen Patienten, die eine Therapie mit Tamsulosin erhielten, beobachtet. Einzelne Fälle wurden in Zusammenhang mit anderen Alpha-1-Blockern berichtet, daher kann die Möglichkeit eines Klasseneffekts nicht ausgeschlossen werden. Da IFIS zum vermehrten Auftreten von Komplikationen im Verlauf von Katarakt-Operationen führen kann, ist der Ophthalmologe vor der Operation von der gleichzeitigen oder früheren Anwendung von Alpha-1-Blockern in Kenntnis zu setzen.

Priapismus

Bei Alpha-1-Blockern, wie z.B. Doxazosin, wurde im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung über Priapismus (Dauererektion) berichtet. Wenn ein Priapismus nicht umgehend behandelt wird, kann es zu einer Schädigung des Penisgewebes und dauerhaftem Potenzverlust kommen. Aus diesem Grund müssen betroffene Patienten umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Kontrolle auf Prostatakarzinom

Ein Prostatakarzinom kann viele Symptome verursachen, die auch mit benigner Prostatahyperplasie verbunden sein können, und die beiden Erkrankungen können auch gleichzeitig bestehen. Daher ist ein Prostatakarzinom vor Beginn einer Therapie mit Doxazosin zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie auszuschließen.

Bei benigner Prostatahyperplasie darf Doxazosin nur bei regelmäßiger urologischer Kontrolle angewendet werden.

Doxazosin Genericon enthält Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Doxazosin Genericon enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette. Das heißt, es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von PDE-5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Doxazosin kann es bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Der größte Teil (98%) von Doxazosin im Plasma ist proteingebunden. In vitro-Daten in humanem Plasma zeigen, dass Doxazosin keine Wirkung auf die Proteinbindung von Digoxin, Warfarin, Phenytoin oder Indometacin hat.

In vitro-Studien lassen vermuten, dass Doxazosin ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) ist. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Doxazosin gemeinsam mit einem starken CYP 3A4 Inhibitor wie etwa Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol verabreicht wird (siehe Abschnitt 5.2).

Doxazosin wurde in der klinischen Praxis gemeinsam mit Thiazid-Diuretika, Furosemid, Beta-Blocker, NSAR, Antibiotika, oralen Antidiabetika, Urikosurika oder Antikoagulantien angewendet, ohne dass unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden.

Doxazosin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Alpha-Blocker, Vasodilatatoren (z.B. Nitrate) und anderer Antihypertensiva.

Die gleichzeitige Behandlung mit östrogenhaltigen Arzneimitteln kann zu einer Verminderung des antihypertensiven Effektes führen.

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin verringern. Doxazosin kann die Wirkung von Dopamin, Ephedrin, Adrenalin, Metaraminol, Methoxamin und Phenylephrin auf Blutdruck und Gefäße verringern.

Bei 22 gesunden männlichen Probanden in einer nicht verblindeten, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie führte die Gabe einer Einzeldosis von 1 mg Doxazosin am Tag 1 einer viertägigen Behandlung mit oralem Cimetidin (400 mg zweimal täglich) zu einer Erhöhung der mittleren Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) von Doxazosin um 10%, aber zu keinen statistisch signifikanten Veränderungen der mittleren maximalen Plasmakonzentration oder der mittleren Halbwertszeit. Der 10%ige Anstieg der mittleren AUC von Doxazosin bei gleichzeitiger Gabe mit Cimetidin liegt innerhalb der interindividuellen Variabilität (27%) der mittleren AUC von Doxazosin mit Placebo.

Doxazosin kann zu einer Zunahme der Plasmareninaktivität bzw. zu einer erhöhten Ausscheidung von Vanillinmandelsäure im Harn führen. Dies ist vor entsprechenden Laboruntersuchungen (z.B. Phäochromocytom-Diagnostik) zu berücksichtigen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Für die Indikation Hypertonie

Schwangerschaft

Da es keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien über die Anwendung von Doxazosin bei Schwangeren gibt, ist die Sicherheit von Doxazosin während der Schwangerschaft nicht nachgewiesen. Doxazosin ist daher in der Schwangerschaft nur anzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt.

Obwohl in tierexperimentellen Studien keine teratogenen Auswirkungen festgestellt wurden, wurde bei hohen Dosen eine geringe Überlebensrate der Föten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Doxazosin tritt nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über (weniger als 1% der relativen kindlichen Dosis), jedoch sind die Daten am Menschen sehr begrenzt. Da ein Risiko für Neugeborene oder

Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann, ist Doxazosin nur nach sorgfältiger ärztlicher Nutzen/Risiko-Abwägung anzuwenden.

Für die Indikation benigne Prostatahyperplasie

Dieser Abschnitt ist nicht zutreffend.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Besonders zu Beginn der Behandlung oder bei Erhöhung der Dosis kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Zur Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Atemweginfektion, Harnweginfektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie und Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, Durst, Gicht, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angstzustände, Schlaflosigkeit, Nervosität

Gelegentlich: Agitation, Depression, Schlafstörungen, Gedächtnisverlust, emotionale Labilität

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Häufig: Benommenheit, Parästhesie, Schläfrigkeit, orthostatischer Schwindel Gelegentlich: Tremor, zerebrovaskuläre Zwischenfälle, Hypästhesie, Synkope, Konzentrationsstörungen

Augenerkrankungen

Häufig: Visus-/Akkomodationsstörungen

Gelegentlich: abnormer Tränenfluss, Konjunktivitis

Selten: Photophobie

Sehr selten: verschwommenes Sehen

Nicht bekannt: IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen, Tachykardie

Gelegentlich: Arrhythmien, Angina pectoris, Myokardinfarkt

Sehr selten: Bradykardie

Gefäßerkrankungen

Häufig: Schwindel, Hypotonie, orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Hitzewallungen, Flush, periphere Ischämie, Blässe

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchitis, Schwellungen der Nasenschleimhaut, Rhinitis, Husten, Dyspnoe Gelegentlich: Epistaxis, Entzündungen im Bereich der oberen Luftwege, Pharyngitis Sehr selten: Larynxödem, Bronchospasmen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, Mundtrockenheit Gelegentlich: Erbrechen, Gastroenteritis, Flatulenz, Verstopfung, Geschmacksstörungen Selten: Magen-Darm-Verschluss

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: abnormale Leberfunktionswerte

Sehr selten: Cholestase, Hepatitis, Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, verstärktes Schwitzen

Gelegentlich: Alopezie, Hautausschlag, Purpura

Sehr selten: Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Arthralgie, Muskelschwäche, Muskelzucken, Muskelsteife Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz, Zystitis, erhöhte Harnausscheidung

Gelegentlich: häufiger Harndrang, Dysurie, Hämaturie, Polyurie

Sehr selten: Miktionsstörungen, vermehrte Diurese, Nykturie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz

Sehr selten: Gynäkomastie, Priapismus

Nicht bekannt: retrograde Ejakulation

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schwächegefühl, Brustschmerzen, grippeartige Symptome, periphere Ödeme, Müdigkeit, Unwohlsein

Gelegentlich: Schmerzen, Gesichtsödeme, Fieber, Schüttelfrost

Selten: verminderte Körpertemperatur bei älteren Personen

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme

Selten: Erhöhungen von Transaminasen, BUN, Kreatinin, Hypokaliämie, Erniedrigung von Hämatokrit, Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555-36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Falls eine Überdosierung mit Doxazosin Hypotonie verursacht, ist der Patient umgehend in eine liegende Position mit Kopftieflage zu bringen. Weitere unterstützende Maßnahmen sind bei Bedarf durchzuführen.

Falls diese Maßnahmen nicht ausreichen, ist ein Schock zunächst mit Plasmaexpandern zu behandeln und dann sind, falls erforderlich, Vasopressoren zu verabreichen. Die Nierenfunktion ist zu überwachen und bei Bedarf zu unterstützen.

Da Doxazosin in hohem Maße an Proteine gebunden ist, ist eine Dialyse nicht indiziert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadrenerge Mittel, peripher wirkend; Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten

ATC-Code: C02CA04

Doxazosin blockiert selektiv und kompetitiv postsynaptische Alpha-1-Adrenorezeptoren, was zu einer peripheren Vasodilatation führt.

Hypertonie

Bei Patienten mit Hypertonie führt Doxazosin zu einer Blutdrucksenkung durch die Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes.

Nach Beginn der Behandlung mit Doxazosin wird eine schrittweise Senkung des Blutdrucks beobachtet, bei Patienten kann es zu orthostatischen Reaktionen kommen. Die maximale Senkung des Blutdrucks tritt gewöhnlich 2 bis 6 Stunden nach der Verabreichung ein. Bei hypertonen Patienten ist der Blutdruck im Stehen und im Liegen während der Doxazosin-Therapie vergleichbar.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Doxazosin wurde keine Toleranzentwicklung hinsichtlich der blutdrucksenkenden Wirkung beobachtet. Bei fortgesetzter Anwendung kam es zu gelegentlichen Berichten über einen Anstieg der Plasmareninaktivität und über Tachykardie.

Für Alphablocker liegen bis jetzt keine kontrollierten Interventionsstudien an Patienten mit Hypertonie vor, die eine Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität gezeigt haben. Die ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) war eine aktiv-kontrollierte Studie, die untersuchen sollte, inwieweit Unterschiede zwischen 4 verschiedenen Klassen von Wirkstoffen (Diuretikum, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmer und Doxazosin) in den folgenden primären Zielparametern bestehen: Reduktion von letaler koronarer Herzkrankheit und nicht-letalem Herzinfarkt in Hochrisikopatienten ab 55 Jahren. Obwohl diesbezüglich keine signifikanten Unterschiede bestanden, beschloss der

Datensicherheitsüberwachungsausschuss den Doxazosinarm der Studie vorzeitig zu beenden, da Interimresultate zeigten, dass Patienten unter Doxazosin im Vergleich zu Chlorthalidon ein um 25 % höheres Risiko für kombinierte kardiovaskuläre Erkrankungen (letale koronare Herzerkrankung, nicht-letaler Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare Revaskulariationsmaßnahmen, Angina, Herzinsuffizienz und periphere arterielle Verschlusskrankheit) aufwiesen. In der Endauswertung fand sich unter Doxazosin im Vergleich zu Chlorthalidon ein um 20 % höheres Risiko für kombinierte kardiovaskuläre Erkrankungen (RR 1,20; 95 % Konfidenzintervall 1,13 - 1,27) mit einem um 26 % höheren Risiko für Schlaganfall (RR 1,26; 95 % Konfidenzintervall 1,10 - 1,46) und einem um 80 % höheren Risiko für Herzinsuffizienz (RR 1.80, 95 % Konfidenzintervall 1,61- 2,02).

Benigne Prostatahyperplasie

Doxazosin verbessert die Urodynamik bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie durch Tonusverminderung der glatten Muskulatur in Prostata, proximaler Urethra und Blasenhals, wo hohe Konzentrationen an Alpha1-Adenorezeptoren gefunden werden.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei benigner Prostatahyperplasie sind auch bei Langzeittherapie im Wesentlichen unverändert. Bei normotensiven Patienten mit benigner Prostatahyperplasie senkt Doxazosin den Blutdruck im Allgemeinen nicht signifikant.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Doxazosin wird nach oraler Gabe gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt nur einem geringen first pass-Effekt. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 63 %. Spitzenplasmaspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht.

Verteilung

Etwa 98 % des zirkulierenden Doxazosin werden an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination

Die Plasmaelimination ist biphasisch und die terminale Plasmaeliminationshalbwertzeit liegt zwischen 17 und 22 Stunden, wodurch eine einmal tägliche Gabe ausreichend ist. Die Elimination erfolgt nach weitgehender Metabolisierung (O-Demethylierung und Hydroxylierung) hauptsächlich extrarenal, unter 5 % werden unverändert ausgeschieden. 6´-Hydroxy-Doxazosin ist ein starker und selektiver Alphablocker und hat beim Menschen einen etwa 5 %igen Anteil an der oralen Dosis. Doxazosin wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro-Studien lassen vermuten, dass die Elimination primär über CYP 3A4 erfolgt, CYP 2D6 und CYP 2C9 allerdings auch an der Elimination beteiligt sind, jedoch in geringerem Ausmaß.

Kinetik in speziellen Patientengruppen

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Pharmakokinetik nicht signifikant verändert.

Über die Anwendung von Doxazosin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und zu den Wirkungen von Arzneimitteln, die den Leberstoffwechsel beeinflussen (z.B. Cimetidin) liegen nur limitierte Daten vor. In einer klinischen Studie mit 12 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion war die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) nach einmaliger Gabe von Doxazosin um 43 % erhöht und die Clearance um ca. 40 % reduziert.

Da Doxazosin nahezu vollständig über die Leber metabolisiert wird, ist Doxazosin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit besonderer Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur gastrointestinalen Verträglichkeit lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an trächtigen Kaninchen und Ratten, denen Tagesdosen verabreicht wurden, die zu Plasmakonzentrationen führten, die dem Vier- bzw. Zehnfachen der üblichen humantherapeutischen Exposition (C_max und AUC) entsprachen, ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung der Feten. Ein Dosierungsschema mit 82 mg/kg/Tag (das Achtfache der humantherapeutischen Exposition) war mit einer verminderten Überlebensrate der Feten assoziiert.

In Studien an laktierenden Ratten führte eine orale Einmaldosis von radioaktiv markiertem Doxazosin zur Anreicherung in der Muttermilch mit einer maximalen Konzentration, die ungefähr dem 20-Fachen der maternalen Plasmakonzentration entsprach. Auch wurde festgestellt, dass nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Doxazosin an trächtige Ratten radioaktives Material in die Plazenta übertrat.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Lactose, Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus PVC/PVDC und Aluminium

Packungsgrößen: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500 oder 1000 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

A-8054 Graz

E-Mail: genericon@genercion.at

8. ZULASSUNGSNUMMER

Doxazosin Genericon 2 mg: 1-23635

Doxazosin Genericon 4 mg: 1-23636

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23.05.2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03.11.2008

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2021

REZEPTPFLICHT/ APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.