Carboplatin Hikma 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carboplatin Hikma 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Carboplatin.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 50 mg Carboplatin.

Jede Durchstechflasche mit 15 ml enthält 150 mg Carboplatin.

Jede Durchstechflasche mit 45 ml enthält 450 mg Carboplatin.

Jede Durchstechflasche mit 60 ml enthält 600 mg Carboplatin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms epithelialen Ursprungs als:

• Erstlinientherapie
• Zweitlinientherapie, nachdem andere Behandlungen versagt haben Hochrisiko-Seminom (Stadium I) Hodenkeimzelltumoren als adjuvante Behandlung Behandlung des kleinzelligen Karzinoms der Lunge.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Carboplatin-Dosis für nicht vorbehandelte Erwachsene mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg/m² als Einzeldosis über 15 bis 60 Minuten. Alternativ kann die Dosierung nach der Formel von Calvert berechnet werden:

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml × min) × [GFR ml/min + 25]

Achtung: Mit der Formel nach Calvert wird die Gesamtdosis von Carboplatin in mg berechnet, nicht in mg/m².

Die Behandlung ist frühestens vier Wochen nach der vorherigen Carboplatin-Behandlungszyklus nicht wiederholt werden und/oder bis die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ beträgt.

Eine Reduzierung der Anfangsdosis um 20–25 % wird bei Patienten empfohlen, die Risikofaktoren wie eine vorherige myelosuppressive Behandlung und einen niedrigen Performance-Status (ECOG-Zubrod 2–4 oder Karnofsky unter 80) aufweisen.

Während der initialen Behandlungszyklen wird für künftige Dosisanpassungen und die zeitliche Terminierung der Carboplatin Behandlungen eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Carboplatin Dosis reduziert werden (siehe Formel nach Calvert) und der hämatologische Nadir und die Nierenfunktion müssen überwacht werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min ist das Risiko einer schweren Myelosuppression erhöht. Mit den folgenden Dosisempfehlungen ließ sich die Häufigkeit von schwerer Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie bei etwa 25 % halten:

Es existieren nicht genügend Daten über die Anwendung von Carboplatin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min oder weniger, um eine Behandlungsempfehlung geben zu können. Alle oben genannten Dosierungsempfehlungen gelten für den initialen Behandlungszyklus. Die nachfolgenden Dosen sind der Toleranz des Patienten und dem akzeptablen Grad der Myelosuppression entsprechend anzupassen.

Kombinationstherapie

Zur optimalen Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen myelosuppressiven Wirkstoffen ist eine Dosisanpassung entsprechend dem verwendeten Regime und Behandlungsschema erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Säuglingen wird nicht empfohlen, da es keine ausreichenden Daten hierzu gibt.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren muss die Carboplatin-Dosierung während des ersten und weiterer Behandlungszyklen dem allgemeinen Gesundheitszustand angepasst werden.

Art der Anwendung

Carboplatin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur intravenös angewendet werden.

Das Arzneimittel muss vor der Infusion verdünnt werden. Weitere Informationen zur Verdünnung des Arzneimittels vor Anwendung finden Sie in Abschnitt 6.6.

Carboplatin kann mit Aluminium interagieren und einen schwarzen Niederschlag bilden. Nadeln, Spritzen, Katheter oder Infusionsbestecke, die Aluminium enthalten, dürfen nicht für die Zubereitung und Verabreichung von Carboplatin verwendet werden, um Wechselwirkungen zu vermeiden.

Die für die Zubereitung und Anwendung von gefährlichen Stoffen geltenden Sicherheitsmaßnahmen sind anzuwenden. Die Zubereitung muss von Fachleuten durchgeführt werden, die in der sicheren Anwendung geschult wurden und dabei Schutzhandschuhe, Gesichtsmaske und Schutzkleidung tragen.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung hängt von der Erkrankung und dem verwendeten klinischen Protokoll ab.

4.3 Gegenanzeigen

Carboplatin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, anderen Platin-enthaltende Verbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Patienten mit schwerer Myelosuppression
• Patienten mit vorbestehenden schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), es sei denn, der mögliche Behandlungsnutzen überwiegt nach Meinung des Arztes und des Patienten die möglichen Risiken. Eine Dosisanpassung kann die Anwendung bei leichter Nierenfunktionsstörung ermöglichen (siehe Abschnitt 4.2).
• Patienten mit blutenden Tumoren
• gleichzeitiger Anwendung eines Gelbfieberimpfstoffs (siehe Abschnitt 4.5) - während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Der Schweregrad der Myelosuppression ist bei vorher behandelten Patienten (insbesondere mit Cisplatin) und/oder bei eingeschränkter Nierenfunktion höher. Die Myelosuppression als Folge der Carboplatin-Behandlung steht in engem Zusammenhang mit der renalen Clearance des Arzneimittels. Daher kann die Myelosuppression, insbesondere die Thrombozytopenie, bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mit längerer Vorbehandlung, allgemeinen Beschwerden oder einem Alter über 65 Jahren oder bei Patienten, die gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, schwerer sein und länger anhalten.

Die Nierenfunktionsparameter sind vor, während und nach der Behandlung mit Carboplatin zu überprüfen. Die Anfangsdosis von Carboplatin ist bei diesen Patientengruppen angemessen zu reduzieren und die Auswirkungen sind durch häufige Blutbildkontrollen zwischen den Behandlungen genau zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2). Die myelosuppressiven Wirkungen können sich zu denen der begleitenden Chemotherapie addieren.

Das periphere Blutbild (einschließlich Thrombozyten, weiße Blutkörperchen und Hämoglobin) muss während und nach der Therapie überwacht werden. Die Kombinationstherapie mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln kann eine Änderung der Dosierung/des Zeitplans erfordern, um additive Wirkungen zu minimieren.

Carboplatin-Behandlungen sind im Allgemeinen nicht häufiger als alle 4 Wochen zu wiederholen, um sicherzustellen, dass der Nadir im Blutbild erreicht ist und eine zufriedenstellende Erholung stattgefunden hat.

Bei Patienten mit schwerer und anhaltender Myelosuppression besteht ein hohes Risiko für infektiöse Komplikationen, die auch tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eines dieser Ereignisse auftritt, ist die Anwendung von Carboplatin zu unterbrechen und eine Änderung oder ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.

Hämatologische Toxizität

Bei Patienten, die mit Carboplatin behandelt wurden, wurde über hämolytische Anämie mit dem Auftreten von serologischen arzneimittelinduzierten Antikörpern berichtet. Dieses Ereignis kann tödlich sein.

Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie sind dosisabhängig und dosislimitierend. Das periphere Blutbild ist vor Beginn der Behandlung mit Carboplatin und dann in wöchentlichen Abständen sowie im Falle einer Toxizität bis zur Erholung zu überwachen.

Auf diese Weise wird die Toxizität überwacht, der Nadir und die Erholung der hämatologischen Parameter bestimmt und die anschließende Anpassung der Dosierung unterstützt. Bei Patienten, die Carboplatin als Monotherapie erhalten, liegt der mediane Tag des Nadir bei Tag 21, bei Patienten, die Carboplatin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhalten, bei Tag 15. Die niedrigsten Thrombozytenwerte werden im Allgemeinen zwischen den Tagen 14 und 21 der Anfangstherapie erreicht. Ein stärkerer Rückgang ist bei Patienten zu beobachten, die zuvor eine umfangreiche myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben. Die niedrigsten Werte der weißen Blutkörperchen treten im Allgemeinen zwischen den Tagen 14 und 28 der Anfangstherapie auf. Im Allgemeinen sollten einzelne intermittierende Behandlungen mit Carboplatin erst dann wiederholt werden, wenn sich die Leukozyten-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen wieder normalisiert haben. Wenn die Leukozyten-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahl unter 2000 Zellen/mm³ oder die Thrombozytenzahl unter 100.000 Zellen/mm³ sinkt, ist eine Verschiebung der Carboplatin-Therapie in Betracht zu ziehen, bis sich das Knochenmark erholt hat. Diese Erholung dauert in der Regel 5 bis 6 Wochen. Es können Transfusionen erforderlich sein, und für die nachfolgende Behandlung wird eine Dosisreduzierung empfohlen.

Anämie ist häufig und kumulativ, erfordert jedoch selten eine Transfusion.

Akute promyelozytäre Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) sind Jahre nach der Therapie mit Carboplatin und anderen antineoplastischen Behandlungen aufgetreten.

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung. Carboplatin darf nicht mehr angewendet werden, wenn erste Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie auftreten, wie etwa ein rascher Abfall des Hämoglobinwertes bei gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhungen des Serumbilirubinwertes, des Serumkreatininwertes, des Harnstoff-Stickstoffwertes im Blut oder der LDH.

Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erfordern.

Nephrotoxizität

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das hämatopoetische System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. In dieser Risikogruppe muss die Behandlung mit Carboplatin mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Inzidenz und der Schweregrad der Nephrotoxizität können bei Patienten, die vor der Carboplatin-Behandlung eine eingeschränkte Nierenfunktion hatten, zunehmen. Es ist nicht klar, ob ein geeignetes Hydratationsprogramm eine solche Wirkung überwinden könnte, aber eine Dosisreduzierung oder ein Abbruch der Therapie ist erforderlich, wenn eine schwere Veränderung im Nierenfunktionstest vorliegt. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist bei Patienten, bei denen zuvor eine Nephrotoxizität infolge einer Cisplatin-Therapie aufgetreten ist, wahrscheinlicher.

Aluminiumhaltige Materialien dürfen während der Zubereitung und Verabreichung von Carboplatin nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Das karzinogene Potenzial von Carboplatin wurde nicht untersucht, aber es wurde berichtet, dass Verbindungen mit ähnlichen Wirkmechanismen und Mutagenität karzinogen sind.

Lebervenenverschlusskrankheit

Fälle von Lebervenenverschlusskrankheit (sinusoidales Obstruktionssyndrom) wurden berichtet, einige davon tödlich. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer auffälligen Leberfunktion oder portalen Hypertonie überwacht werden, die nicht offensichtlich die Folge von Lebermetastasen sind.

Tumorlysesyndrom (TLS)

In Anwendungsbeobachtungen wurde bei Patienten nach der Anwendung von Carboplatin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika ein Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet. Patienten mit hohem TLS-Risiko, z. B. Patienten mit hoher Proliferationsrate, hoher Tumorlast und starker Empfindlichkeit gegenüber zytotoxischen Wirkstoffen, müssen engmaschig überwacht werden, und es müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Allergische Reaktionen

Wie auch bei anderen platin-haltigen Arzneimitteln kann es, zumeist während der Anwendung, zu allergischen Reaktionen kommen, die eine Beendigung der Infusion erforderlich machen. In solchen Fällen muss eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Kreuzreaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden bei allen Platinverbindungen berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fortschreiten zu einem Kounis-Syndrom berichtet (akuter allergischer Koronararterienspasmus mit möglichem Myokardinfarkt in der Folge, siehe Abschnitt 4.8).

Neurologische Toxizität

Obwohl eine periphere neurologische Toxizität generell häufig auftritt, leicht ausgeprägt und auf eine Parästhesie und Verminderung der tiefen Sehnenreflexe begrenzt ist, nimmt ihre Häufigkeit bei Patienten über 65 Jahren und/oder bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten zu. Überwachung und neurologische Untersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Über Sehstörungen, einschließlich Verlust des Sehvermögens, wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nach der Anwendung von Carboplatin Dosen, die über den empfohlenen lagen, berichtet. Das Sehvermögen scheint sich innerhalb weniger Wochen nach Absetzen dieser hohen Dosen vollständig oder in erheblichem Umfang zu erholen.

Anwendung bei älteren Patienten

In Studien zur Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid trat bei älteren Patienten unter Carboplatin eher eine schwere Thrombozytopenie auf als bei jüngeren Patienten. Da die Nierenfunktion bei Älteren oftmals beeinträchtigt ist, ist bei der Festlegung der Dosis die Nierenfunktion zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.2)

Reversibles Posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Fälle eines Reversiblen Posterioren Leukenzephalopathie-Syndroms (RPLS) wurden bei Patienten, die Carboplatin in einer Kombinations-Chemotherapie erhalten, berichtet. RPLS ist eine seltene, (nach Absetzen der Behandlung) reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS kann durch Darstellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT

(Magnetresonanztomographie), bestätigt werden.

Sonstiges

Während der Therapie mit Carboplatin wurde über Störungen des Gehörs berichtet. Eine Ototoxizität kann bei Kindern stärker ausgeprägt sein. Bei pädiatrischen Patienten wurde über Fälle von Hörverlust mit verzögertem Auftreten berichtet. Eine langfristige audiometrische Nachbeobachtung in dieser Patientengruppe wird empfohlen.

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie einschließlich Carboplatin geschwächt ist, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff ist bei Patienten, die Carboplatin erhalten, zu vermeiden. Inaktivierte Virusimpfstoffe können verabreicht werden, jedoch kann die Reaktion auf solche Impfstoffe vermindert sein.

Vorsichtsmaßnahmen

Carboplatin darf nur von Fachleuten zubereitet und verabreicht werden, die in der sicheren Anwendung von chemotropen Wirkstoffen geschult sind. Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen ist der Patient vom Arzt umfassend über die Risiken zu informieren, denen er ausgesetzt ist, und es wird erwartet, dass er unter ständiger Aufsicht bleibt. Für die Behandlung und mögliche Komplikationen müssen Diagnose- und Behandlungseinrichtungen zur Verfügung stehen. Es sind regelmäßig Blutbilder sowie Nieren- und Leberfunktionstests durchzuführen, und das Arzneimittel muss abgesetzt werden, wenn eine abnorme Depression des Knochenmarks oder eine abnorme Nieren- oder Leberfunktion festgestellt wird.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Angesichts des bei Tumorerkrankungen erhöhten Thromboserisikos erfolgt häufig eine Behandlung mit Antikoagulanzien. Die hohe intraindividuelle Variabilität der Koagulabilität bei Erkrankungen sowie die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und Chemotherapien gegen Krebs kann häufigere INR-Kontrollen erforderlich machen, wenn der Patient mit oralen Antikoagulanzien behandelt wird.

Carboplatin kann mit Aluminium reagieren und schwarze Ausfällungen bilden. Kanülen, Spritzen, Katheter oder intravenöse Infusionssets mit aluminiumhaltigen Teilen, die mit Carboplatin in Kontakt kommen können, dürfen nicht für die Zubereitung oder Verabreichung des Arzneimittels verwendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel ist kontraindiziert:

• Gelbfieberimpfstoff: Risiko einer tödlichen generalisierten Impfkrankheit (siehe Abschnitt 4.3).

  Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen: - Attenuierte Lebendvakzine (ausgenommen Gelbfieberimpfstoff): Risiko einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten mit einer bereits vorliegenden Immunsuppression infolge der Grunderkrankung erhöht. Falls vorhanden, ist ein inaktivierter Impfstoff zu verwenden (Poliomyelitis)

• Phenytoin, Fosphenytoin: Risiko einer Verstärkung von Krampfanfällen (als Folge der durch das zytotoxische Arzneimittel herabgesetzten Aufnahme von Phenytoin aus dem Darm) oder Risiko einer verstärkten Toxizität bzw. eines Wirksamkeitsverlusts des zytotoxischen Arzneimittels (als Folge der durch Phenytoin verstärkten hepatischen Metabolisierung).

  Bei gleichzeitiger Anwendung nachstehender Arzneimittel ist Folgendes zu berücksichtigen: - Ciclosporin (gilt via Extrapolation auch für Tacrolimus und Sirolimus): Übermäßige

  Immunsuppression mit Risiko einer Lymphozytenproliferation.

• Aminoglycoside: Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin mit Aminoglykosiden ist aufgrund von Nephrotoxizität und Ototoxizität, insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen, mit Vorsicht durchzuführen.
• Schleifendiuretika: Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin mit einem Schleifendiuretikum soll aufgrund der kumulativen Nephrotoxizität und Ototoxizität mit Vorsicht erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung mit nephrotoxischen oder ototoxischen Substanzen kann die Nierentoxizität von Carboplatin erhöhen oder verschlimmern und zu Veränderungen der renalen Clearance führen. Die Kombination mit anderen myelosuppressiven Wirkstoffen kann Änderungen der Dosis oder der Dosierungsschemata erfordern, um die Verstärkung der hämatologischen Toxizität von Carboplatin zu minimieren.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/ Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden und sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft durch wirksame Verhütung zu vermeiden. Aufgrund des genotoxischen Potenzials von Carboplatin müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Carboplatin und für 7 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.

Männern im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplatin behandelt werden, wird empfohlen, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und während der Behandlung und bis zu 4 Monate danach kein Kind zu zeugen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Carboplatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben embryotoxische und teratogene Effekte in Tieren aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Carboplatin kann den Fötus schädigen, wenn es von schwangeren Frauen eingenommen wird.

Carboplatin darf bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden könnten, nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fötus.

Das Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur bei lebensbedrohlichen Zuständen oder bei Krankheiten eingesetzt werden, bei denen sicherere Medikamente nicht verwendet werden können oder unwirksam sind. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft verabreicht wird oder wenn die Patientin schwanger wird, während sie dieses Arzneimittel bekommt, sollte die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus unterrichtet werden.

Stillzeit

Carboplatin und seine Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Um mögliche schädliche Auswirkungen auf gestillten Säuglingen zu vermeiden, muss das Stillen während der Behandlung mit Carboplatin und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Eine gonadale Suppression, die zu Amenorrhoe und Azoospermie führt, kann bei Patienten, die eine antineoplastische Behandlung erhalten, auftreten. Diese Effekte scheinen von der Dosis und der Länge der Behandlung abhängig zu sein und können irreversibel sein. Eine Vorhersage des Ausmaßes der Beeinträchtigung der testikulären oder ovariellen Funktion ist schwierig, da häufig Kombinationen aus mehreren antineoplastisch wirkenden Arzneimitteln angewendet werden, was die Beurteilung der Wirkungen der einzelnen Substanzen erschwert.

Sowohl Männer als auch Frauen sollen vor der Behandlung mit Carboplatin eine Beratung bezüglich einer Erhaltung der Fertilität einholen, da aufgrund der Carboplatin Therapie eine irreversible Unfruchtbarkeit auftreten kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Carboplatin kann jedoch Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und Ototoxizität verursachen; daher sind die Patienten vor dem möglichen Einfluss dieser Ereignisse auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu warnen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben der berichteten Nebenwirkungen basieren auf dem kumulativen Datenbestand von 1.893 Patienten, die Carboplatin als Monotherapie erhielten, so wie auf Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen.

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse, bevorzugter Terminologie nach MedDRA und Häufigkeitskategorie laut folgender Definition aufgeführt:

sehr häufig (≥1/10)

häufig (≥1/100, <1/10)

gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

selten (≥1/10.000, <1/1.000)

sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* Tödlich bei < 1 %, tödliche kardiovaskuläre Ereignisse (< 1 %) umfassten Herzversagen, Embolie und zerebrovaskulären Insult.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Myelosuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin. Bei Patienten mit normalen Ausgangswerten kommt es bei 25 % der Patienten zu Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen unter 50.000/mm³, bei 18 % der Patienten zu Neutropenie mit Granulozytenzahlen unter 1.000/mm³ und bei 14 % der Patienten zu Leukopenie mit Leukozytenzahlen unter 2.000/mm³. Der Nadir wird in der Regel an Tag 21 erreicht. Myelosuppression kann bei Kombination von Carboplatin mit weiteren myelosuppressiv wirkenden Substanzen oder Behandlungsformen verstärkt auftreten.

Die Knochenmarktoxizität verläuft bei vorbehandelten Patienten schwerer, insbesondere bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schlechtem Performance-Status kam es ebenfalls verstärkt zu Leukopenie und Thrombozytopenie. Diese Effekte sind zwar in der Regel reversibel, führten jedoch bei 4 % bzw. 5 % der mit Carboplatin behandelten Patienten zu infektiösen bzw. hämorrhagischen Komplikationen. Diese Komplikationen führten bei weniger als 1 % der Patienten zum Tode.

Anämie mit Hämoglobinwerten unter 8 g/dl wurde bei 15 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Die Anämie-Inzidenz steigt mit zunehmender Exposition gegenüber Carboplatin an.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr selten wurde über eine Lungenfibrose berichtet, die sich durch ein Engegefühl in der Brust und Dyspnoe äußert. Dies ist in Betracht zu ziehen, wenn eine pulmonale Überempfindlichkeitsreaktion ausgeschlossen ist (siehe Immunkrankheiten).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen tritt bei 65 % der Patienten auf, von denen ein Drittel unter schwerem Erbrechen leidet. Übelkeit tritt bei weiteren 15 % auf. Übelkeit und Erbrechen treten im Allgemeinen erst 6 bis 12 Stunden nach der Verabreichung von Carboplatin auf, lassen sich mit Antiemetika gut kontrollieren oder verhindern und verschwinden innerhalb von 24 Stunden. Vorbehandelte Patienten (insbesondere mit Cisplatin vorbehandelte Patienten) scheinen für Erbrechen anfälliger zu sein.

Erbrechen tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit auf, wenn Carboplatin in Kombination mit anderen emetogenen Wirkstoffen angewendet wird.

Die übrigen gastrointestinalen Beschwerden entsprachen Schmerzen bei 8 % der Patienten, Durchfall und Obstipation bei 6 % der Patienten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Bei Anwendung der üblichen Dosen entwickelte sich gelegentlich eine Nierenfunktionsstörung, obwohl Carboplatin ohne Zufuhr hoher Flüssigkeitsvolumina und/oder forcierte Diurese angewendet wurde. Zu einem Anstieg des Serumkreatinins kommt es bei 6 %, zu einem Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs bei 14 % und zu einem Anstieg der Harnsäure bei 5 % der Patienten. Diese Anstiege sind in der Regel leicht ausgeprägt und bei etwa der Hälfte der Patienten reversibel. Die Kreatinin-Clearance hat sich bei Patienten unter Behandlung mit Carboplatin als sensitivster Parameter der Nierenfunktion erwiesen. Bei 27 % der Patienten, die einen Ausgangswert von 60 ml/min oder höher aufweisen, kommt es im Verlauf der Therapie mit Carboplatin zu einer Verminderung der Kreatinin-Clearance. Eine Einschränkung der Nierenfunktion ist wahrscheinlicher bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit infolge einer Cisplatin-Therapie Nephrotoxizität aufgetreten ist.

Erkrankungen des Nervensystems

Bei 4 % der Patienten, die Carboplatin erhalten haben, kam es zu peripherer Neuropathie (hauptsächlich Parästhesie und Verminderung der tiefen Sehnenreflexe). Das Risiko scheint bei Patienten über 65 Jahren, bei Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden, sowie bei Patienten unter langfristiger Behandlung mit Carboplatin höher zu sein. Parästhesien, insbesondere wenn sie durch Cisplatin verursacht werden, können während der Carboplatin-Therapie fortbestehen oder sich verschlimmern (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Klinisch bedeutsame sensorische Störungen (z. B. Störungen des Sehvermögens und Geschmacksveränderungen) sind bei 1 % der Patienten aufgetreten.

Zentrale neurotoxische Symptome wurden bei 5 % der Patienten berichtet und traten häufig in Zusammenhang mit der Anwendung von Antiemetika auf.

Die Gesamthäufigkeit neurologischer Nebenwirkungen scheint bei Patienten, die eine Carboplatin-Therapie in Kombination erhalten, erhöht zu sein. Dies könnte auch mit der längeren kumulativen Exposition zusammenhängen.

Augenerkrankungen

Sehstörungen einschließlich Erblindung sind gewöhnlich mit einer hoch-dosierten Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion assoziiert.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Eine subklinische Verminderung der Hörschärfe im Hoch-frequenzbereich (4.000–8.000 Hz) wurde in audiometrischen Untersuchungen bei 15 % der Patienten beobachtet. In sehr seltenen Fällen wurde über Hypakusis berichtet.

Tinnitus wurde ebenfalls häufig berichtet. Bei Patienten mit durch Cisplatin bedingtem Hörverlust kann es unter der Behandlung mit Carboplatin zu Persistenz oder Verschlechterung der Symptome kommen.

Bei Kindern, die höhere Carboplatin-Dosen als empfohlen in Kombination mit anderen ototoxischen Arzneimitteln erhielten, traten klinisch signifikante Hörstörungen auf.

Herzerkrankungen

Es wurden vereinzelte Fälle von kardiovaskulären Zwischenfällen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie vereinzelte Fälle von zerebrovaskulären Insulten gemeldet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Bei Patienten mit normalen Ausgangswerten wurden Veränderungen der Leberfunktion beobachtet, darunter eine Erhöhung des Gesamtbilirubins bei 5 %, der SGOT bei 15 % und der alkalischen Phosphatase bei 24 % der Patienten. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen leicht und bei etwa der Hälfte der Patienten reversibel.

In einer begrenzten Anzahl von Patienten, die sehr hohe Dosen von Carboplatin und eine autologe Knochenmarktransplantation erhielten, traten schwerwiegende Erhöhungen der Leberfunktionstests auf.

Fälle einer akuten, fulminanten Leberzellnekrose traten nach hochdosierter Anwendung von Carboplatin auf.

Erkrankungen des Immunsystems

Innerhalb von wenigen Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels kann es zu anaphylaktoiden Reaktionen mit potenziell tödlichem Verlauf wie Gesichtsödem, Dyspnoe, Tachykardie, Abfallen des Blutdrucks, Urtikaria, anaphylaktischem Schock und Bronchospasmus kommen.

Diese Reaktionen können mit Antihistaminika, Adrenalin und/oder Glukokortikoiden kontrolliert werden. Diese Reaktionen ähneln denen, die nach der Anwendung anderer Platinverbindungen beobachtet werden, und können bereits Minuten nach der Anwendung auftreten. Die Häufigkeit allergischer Reaktionen kann mit einer vorangegangenen Behandlung mit Platin zunehmen; allergische Reaktionen wurden jedoch auch bei der ersten Exposition gegenüber Carboplatin beobachtet. Die Patienten sind engmaschig zu beobachten, um mögliche allergische Reaktionen zu erkennen und um allergische Reaktionen mit einer geeigneten Behandlung zu kontrollieren.

Es wurde auch Fieber ohne erkennbare Ursachen berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Erythematöser Ausschlag, Fieber und Pruritus wurden beobachtet. Diese Reaktionen waren ähnlich wie diejenigen, die unter Cisplatin auftraten, in einigen Fällen lag jedoch keine Kreuzreaktivität vor.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Es wurde über sekundäre akute bösartige Erkrankungen nach zytostatischen Kombinationstherapien, die Carboplatin enthalten, berichtet.

Untersuchungen

Zu einer Verminderung der Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesium-spiegel im Serum kommt es bei 29 %, 20 %, 22 % bzw. 29 % der Patienten. Insbesondere wurde über Fälle einer frühen Hyponatriämie berichtet. Die Elektrolytverluste sind minimal und gehen generell nicht mit klinischen Symptomen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Es wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose in Verbindung mit Paravasation).

Gelegentlich wurden Fieber und Schüttelfrost sowie Mukositis beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Österreich:

4.9 Überdosierung

Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Überdosierung von Carboplatin. Während der klinischen Studien ist keine Überdosierung aufgetreten. Falls erforderlich benötigt der Patient jedoch eine unterstützende Behandlung im Zusammenhang mit Myelosuppression, Nieren-, Leber- und Gehörfunktionsstörungen. In Berichten über Dosen von bis zu 1600 mg/m² wurde berichtet, dass sich die Patienten extrem krank fühlten und Durchfall und Alopezie entwickelten. Die Anwendung von Carboplatin in höheren als den empfohlenen Dosen wurde mit dem Verlust des Sehvermögens in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen, ATC-Code: L01X A02

Wirkmechanismus

Carboplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff analog zu Cisplatin und greift in Zellen, die dem Wirkstoff ausgesetzt sind, in die DNA-Intrastrang- und Interstrangvernetzungen ein. Die DNA-Reaktivität wurde mit der Zytotoxizität in Verbindung gebracht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde noch nicht bewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach einer einstündigen Infusion (20-520 mg/m²) nehmen die Plasmaspiegel von Gesamtplatin und freiem (ultrafiltrierbarem) Platin biphasisch nach einer Kinetik erster Ordnung ab. Für freies Platin beträgt die Halbwertszeit in der Anfangsphase (t-α) etwa 90 Minuten und in der Spätphase (t-ß) etwa 6 Stunden. Das gesamte freie Platin liegt in den ersten 4 Stunden nach der Verabreichung in Form von Carboplatin vor.

Carboplatin wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration mit dem Urin ausgeschieden, wobei 65 % einer Dosis innerhalb von 24 Stunden zurückgewonnen werden. Der größte Teil des Arzneimittels wird innerhalb der ersten sechs Stunden ausgeschieden. Ungefähr 32 % einer gegebenen Carboplatin-Dosis werden unverändert ausgeschieden.

Die Proteinbindung von Carboplatin erreicht innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung 85-89 %, obwohl in den ersten 4 Stunden nur bis zu 29 % der Dosis proteingebunden werden. Bei Patienten mit schlechter Nierenfunktion kann eine Dosisanpassung aufgrund einer veränderten Pharmakokinetik von Carboplatin erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Die Clearance von Carboplatin bei Kindern ist Berichten zufolge 3- bis 4-mal so hoch wie die Clearance bei Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Carboplatin hat sich bei der Ratte als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es wurden nachteilige Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten beobachtet, wobei die Spermatogenese beeinträchtigt wurde. Carboplatin ist in vivo und in vitro mutagen. Obwohl zum karzinogenen Potential von Carboplatin keine Untersuchungen durchgeführt wurden, wurden Verbindungen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität als karzinogen beschrieben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Aluminiumhaltige Materialien dürfen nicht zusammen mit Carboplatin verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem Verdünnen:

Carboplatin muss in Glucose 5% oder Natriumchlorid 0,9% verdünnt und als intravenöse Infusion angewendet werden. Diese Infusionslösung ist bei einer Lagertemperatur von 2-8 ºC bis zu 24 Stunden und bei einer Lagertemperatur von 22 ºC bis zu 8 Stunden chemisch stabil. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten ist das Produkt jedoch sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25º C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farbloses bis leicht gelbliches Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, verpackt in Braunglasfläschchen des Typs I mit 6, 20, 50 oder 100 ml mit Brombutylstopfen und Aluminiumkappe.

Das Arzneimittel ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml, 15 ml, 45 ml oder 60 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Alle nicht verwendeten Infusionslösungen müssen entsorgt werden.

Anweisungen zur Verdünnung

Das Konzentrat muss mit einer 50 mg/ml (5 %) Glukose-Infusionslösung oder einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt und auf eine Konzentration von 0,5 mg/ml (500 µg/ml) eingestellt werden.

Die Lösung muss vor der Verwendung optisch auf Partikelbildung und Farbverlust überprüft werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Handhabung:

Carboplatin ist nur von Fachleuten zuzubereiten und zu verabreichen, die in der sicheren Anwendung von Chemotherapeutika geschult sind.

Kontamination

Bei versehentlichem Kontakt von Carboplatin mit den Augen oder der Haut ist der betroffene Bereich mit reichlich Wasser oder normaler Kochsalzlösung zu waschen. Bei vorübergehendem Brennen der Haut kann eine milde Creme verwendet werden. Bei Kontakt mit den Augen ist ein Arzt aufzusuchen.

Im Falle eines Verschüttens soll eine andere spezialisierte Person um Unterstützung gebeten werden, und unter angemessenen Schutzmaßnahmen sind die kontaminierten Bereiche mit einem für diesen Zweck aufbewahrten Schwamm zu reinigen. Nach der Dekontamination alle Lösungen und Schwämme in einen Plastikbeutel geben, versiegeln und mit der Aufschrift "ZYTOTOXISCHER ABFALL" versehen und bei 1000ºC verbrennen.

Alle Spritzen, Flaschen und Materialien, die mit Carboplatin in Berührung gekommen sind, müssen in einen Beutel gegeben und wie oben beschrieben verbrannt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmacêutica (Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8A - 8B - Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertrieb

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Str. 13

82152 Martinsried

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

XXX

REZEPTPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.