Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/5 mg/12,5 mg Hartkapseln – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln

Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/10 mg/12,5 mg-Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln

Eine Kapsel enthält 16 mg Candesartan Cilexetil, 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/10 mg/12,5 mg-Hartkapseln

Eine Kapsel enthält 16 mg Candesartan Cilexetil, 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln

Eine Kapsel enthält 180 mg Lactose-Monohydrat und 0,09 mg Gelborange S (E 110).

Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/10 mg/12,5 mg-Hartkapseln

Eine Kapsel enthält 180 mg Lactose-Monohydrat, 0,04 mg Azorubin (E 122) und 0,34 mg Gelborange S (E 110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln

Hartgelatinekapsel der Größe „0“; weißer Körper mit schwarzem Aufdruck „1“, orangefarbener Verschluss mit schwarzem Aufdruck „CAH“, gefüllt mit weißem bis gebrochen weißem Pulver

Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/10 mg/12,5 mg-Hartkapseln

Hartgelatinekapsel der Größe „0“; weißer Körper mit schwarzem Aufdruck „2“, roter Verschluss mit schwarzem Aufdruck „CAH“, gefüllt mit weißem bis gebrochen weißem Pulver

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Candeblo Amlo plus HCT ist indiziert als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten mit essenzieller Hypertonie, deren Blutdruck mit der gleichzeitigen Anwendung von Candesartan Cilexetil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid (HCT), in der gleichen Dosierung wie im Kombinationsprodukt, adäquat kontrolliert wird.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Candeblo Amlo plus HCT ist eine Hartkapsel pro Tag. Candeblo Amlo plus HCT ist für die Initialtherapie nicht geeignet. Falls eine Dosisanpassung notwendig ist, ist diese nur bei den Monokomponenten vorzunehmen. Nach Einstellung der entsprechenden Dosen ist die Umstellung auf die neue Fixkombination möglich.

Patienten, die mit stabilen Dosen von Candesartan Cilexetil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid gleichzeitig behandelt werden, können auf Candeblo Amlo plus HCT umgestellt werden, welches die gleichen Dosierungen der einzelnen Komponenten enthält.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Candeblo Amlo plus HCT wird für Kinder unter 18 Jahren nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht erwiesen wurden.

Ältere Patienten

Besondere Vorsicht ist bei älteren Menschen geboten, da sie anfällig für Elektrolytstörungen sind. Eine Erhöhung der Dosierung hat mit Vorsicht zu erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Wenn Candeblo Amlo plus HCT bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 – 60 ml/min) angewendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Candeblo Amlo plus HCT ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen empfohlen. Candeblo Amlo plus HCT ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Kapsel ist mit einer ausreichenden Menge an Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) zu schlucken. Die Kapsel soll nicht zerkaut werden und jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Candeblo Amlo plus HCT kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Dihydropyridin-Derivate oder von

  Sulfonamiden abgeleitete Wirkstoffe oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). • Schwere Hypotonie
• Schock (einschließlich kardiogener Schock)
• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. hochgradige Aortenstenose) • Hypovolämie
• Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt • Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). • Anurie
• Schwere Leberfunktionsstörungen und/oder Cholestase, Präkoma hepaticum. • Refraktäre Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hyperkalzämie.
• Symptomatische Hyperurikämie/Gicht.

• Die gleichzeitige Anwendung von Candeblo Amlo plus HCT mit Aliskiren-haltigen

  Produkten ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörungen (GFR< 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko von Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderter Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn eine duale Blockade-Therapie als unbedingt notwendig erachtet wird, hat dies nur unter fachärztlicher Aufsicht und unter häufiger engmaschiger Überwachung von Nierenfunktion, Elektrolyten und Blutdruck zu erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sind bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wie bei anderen Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen, sind bei empfindlichen Patienten, die mit Candesartan Cilexetil/Hydrochlorothiazid behandelt werden, Veränderungen der Nierenfunktion zu erwarten (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung muss unter fachärztlicher Aufsicht und unter häufiger engmaschiger Überwachung von Nierenfunktion, Elektrolyten, Kreatinin und Blutdruck erfolgen. Die Veränderungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenschädigung. Amlodipin ist nicht dialysefähig. Wegen des Risikos der Entwicklung einer Hyperkaliämie sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Serumelektrolyte und die Blutharnstoffwerte sorgfältig zu überwachen.

Akute Atemwegstoxizität

Sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), wurden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Das Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu Beginn treten Symptome wie Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie auf. Besteht der Verdacht auf ARDS, ist das Produkt mit Hydrochlorothiazid abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Hydrochlorothiazid darf nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen nach Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Nierentransplantation

Es gibt nur begrenzte klinische Nachweise für die Anwendung von Candesartan Cilexetil/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit Nierentransplantation.

Nierenarterienverengung

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Verengung der Arterie zu einer einzelnen Niere den Blut-Harnstoff und das Serum-Kreatinin erhöhen.

Intravaskuläre Volumendepletion

Bei Patienten mit intravaskulärer Volumen- und/oder Natriumdepletion kann es zu einer symptomatischen Hypotonie kommen, wie sie für andere Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, beschrieben wurde. Daher wird die Anwendung von Candesartan Cilexetil/Hydrochlorothiazid nicht empfohlen, bis dieser Zustand korrigiert ist.

Anästhesie und Chirurgie

Bei Patienten, die mit AIIRAs behandelt werden, kann während der Anästhesie und bei chirurgischen Eingriffen aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so schwerwiegend sein, dass sie den Einsatz von intravenöser Flüssigkeit und/oder Vasopressoren rechtfertigt.

Aorten- und Mitralklappenverengung (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie) Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht geboten bei Patienten mit hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie.

Eingeschränkte Leberfunktion

Thiazide sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht anzuwenden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein Leberkoma auslösen können. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Candesartan Cilexetil/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Die Halbwertszeit von Amlodipin ist verlängert und die AUC-Werte sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion höher; Dosierungsempfehlungen wurden nicht ermittelt. Amlodipin soll daher am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden, und sowohl bei der Erstbehandlung als auch bei der Erhöhung der Dosis ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kann eine langsame Dosistitration und eine sorgfältige Überwachung erforderlich sein.

Herzinsuffizienz

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit Amlodipin ist Vorsicht geboten. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV) war die gemeldete Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe. Kalziumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sind bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden, da sie das Risiko künftiger kardiovaskulärer Ereignisse und der Mortalität erhöhen können.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Mittel an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Candesartan Cilexetil/Hydrochlorothiazid bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Störungen im Elektrolythaushalt

Die Serumelektrolyte sind in angemessenen Abständen regelmäßig zu bestimmen. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können ein Flüssigkeits- oder Elektrolyt-Ungleichgewicht (Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose) verursachen. Thiaziddiuretika können die Kalziumausscheidung im Urin vermindern und intermittierende, leicht erhöhte Serumkalziumkonzentrationen verursachen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Zeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sind abzusetzen, bevor Tests zur Überprüfung der Nebenschilddrüsenfunktion durchgeführt werden. Thiaziddiuretika können eine Hyponatriämie auslösen oder eine bestehende Hyponatriämie verschlimmern. Eine Hyponatriämie, die mit neurologischen Symptomen (Übelkeit, fortschreitende Desorientierung, Apathie) einhergeht, wird in Einzelfällen beobachtet. Der Natriumspiegel und/oder eine Dehydratation sind vor Beginn einer Thiaziddiuretika-Therapie zu korrigieren.

Hydrochlorothiazid erhöht dosisabhängig die Kaliumausscheidung im Urin, was zu einer Hypokaliämie führen kann. Diese Wirkung von Hydrochlorothiazid scheint weniger ausgeprägt zu sein, wenn es mit Candesartan Cilexetil kombiniert wird. Das Risiko einer Hypokaliämie kann bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit schneller Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Aufnahme von Elektrolyten und bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Kortikosteroiden oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH) erhalten, erhöht sein. Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil kann eine Hyperkaliämie verursachen, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz und/oder Nierenfunktionsstörung. Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan-Cilexetil und ACE-Hemmern, Aliskiren, kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder Salzersatzstoffen oder anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin-Natrium), kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Eine Überwachung des Kaliumspiegels ist gegebenenfalls durchzuführen. Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Ausscheidung von Magnesium im Urin erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von antidiabetischen Arzneimitteln, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich während einer Thiazidtherapie manifestieren. Erhöhte Cholesterin- und Triglyceridwerte wurden mit einer Therapie mit Thiaziddiuretika in Verbindung gebracht. Bei den in Candesartan Cilexetil/Hydrochlorothiazid enthaltenen Dosen wurden nur minimale Auswirkungen beobachtet. Thiaziddiuretika erhöhen die Serumharnsäurekonzentration und können bei anfälligen Patienten Gicht auslösen.

Hämodialyse

Während der Dialyse kann der Blutdruck aufgrund des verringerten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf die AT₁-Rezeptorblockade reagieren. Daher ist Candesartan Cilexetil bei Patienten unter Hämodialyse sorgfältig zu titrieren und der Blutdruck sorgfältig zu überwachen.

Lichtempfindlichkeit

Während der Anwendung von Thiaziddiuretika wurde über Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Beim Auftreten einer Photosensibilitätsreaktion wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn eine Wiederaufnahme der Behandlung unumgänglich ist, wird empfohlen, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzten Bereiche zu schützen.

Aderhauterguss, akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, akuter vorübergehender Myopie und akutem Engwinkelglaukom führt. Zu den Symptomen gehören der akute Beginn einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen, die in der Regel innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Einnahme auftreten. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die wichtigste Behandlung besteht darin, die Einnahme von Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt, müssen möglicherweise sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms kann eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte gehören.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien, die sich auf das dänische nationale Krebsregister stützen, wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte ein möglicher Mechanismus für NMSC sein.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sind über das Risiko von NMSC zu informieren und darauf hinzuweisen, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu untersuchen und verdächtige Hautläsionen unverzüglich zu melden. Den Patienten sind mögliche Vorbeugungsmaßnahmen wie eine begrenzte Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlen und im Falle einer Exposition ein angemessener Schutz zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautläsionen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Die Anwendung von HCTZ muss möglicherweise auch bei Patienten überdacht werden, bei denen bereits NMSC aufgetreten ist (siehe auch Abschnitt 4.8).

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Candesartan, behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, soll Candesartan abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Ältere Patienten

Bei älteren Menschen hat die Erhöhung der Dosis mit Vorsicht zu erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Allgemeines

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei hypertensiven Krisen ist nicht erwiesen. Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde die Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, einschließlich AIIRAs, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder, selten, akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht. Wie bei allen blutdrucksenkenden Mitteln kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder atherosklerotischen zerebrovaskulären Erkrankungen zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen. Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte auftreten, sind aber bei Patienten mit einer solchen Vorgeschichte wahrscheinlicher. Eine Verschlimmerung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit der Einnahme von Thiaziddiuretika berichtet.

Schwangerschaft

AIIRAs sind während der Schwangerschaft nicht einzusetzen. Sofern eine fortgesetzte AIIRA-Therapie nicht als unerlässlich angesehen wird, sind Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Mittel umzustellen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wird eine Schwangerschaft diagnostiziert, ist die Behandlung mit AIIRAs sofort abzubrechen und gegebenenfalls eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Doping

Die Anwendung des Arzneimittels Candeblo Amlo plus HCT kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Azorubin (E 122) und Gelborange S (E 110)

Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln enthalten Gelborange S (E 110) und Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/10 mg/12,5 mg-Hartkapseln enthalten Azorubin (E 122) und Gelborange S (E 110), welche allergische Reaktionen hervorrufen können.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Für Candeblo Amlo plus HCT wurden keine formellen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Daher werden in diesem Abschnitt nur Informationen über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln gegeben, die für die einzelnen Wirkstoffe bekannt sind.

Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass Candeblo Amlo plus HCT die blutdrucksenkende Wirkung anderer blutdrucksenkender Mittel verstärken kann.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass die folgenden Arzneimittel die blutdrucksenkende Wirkung aller Antihypertensiva einschließlich Candeblo Amlo plus HCT, z. B. Baclofen, Amifostin, Neuroleptika oder Antidepressiva, verstärken können.

Potenzielle Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Candesartan Cilexetil

Zu den Verbindungen, die in klinischen pharmakokinetischen Studien untersucht wurden, gehören Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Verhütungsmittel (d. h. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln festgestellt.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin) kann den Kaliumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliumspiegels hat gegebenenfalls zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Duale Blockade des RAAS mit AIIRAs, ACE-Hemmern oder Aliskiren

Klinische Studiendaten haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren mit einer höheren Häufigkeit von Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderter Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden ist als bei der Anwendung eines einzelnen RAAS-Wirkstoffs (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithiumkonzentration und Toxizität berichtet. Ein ähnlicher Effekt kann bei AIIRAs auftreten. Die Anwendung von Candesartan mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithiumspiegels empfohlen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von AIIRAs mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs) (d. h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nicht-selektive NSARs) kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Einnahme von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen, insbesondere bei Patienten mit schlechter vorbestehender Nierenfunktion. Die Kombination ist, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind ausreichend zu hydrieren, und eine Überwachung der Nierenfunktion ist zu Beginn der Begleittherapie und in regelmäßigen Abständen danach in Betracht zu ziehen

Mögliche Wechselwirkungen mit Amlodipin

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Amlodipin

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition und damit zu einem erhöhten Hypotonie-Risiko führen. Die klinische Bedeutung dieser PK-Variationen kann bei älteren Menschen stärker ausgeprägt sein. Eine klinische Überwachung und Dosisanpassung kann daher erforderlich sein.

CYP3A4-Induktoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Amlodipin schwanken. Daher ist der Blutdruck zu überwachen und eine Dosisregulierung zu erwägen, sowohl während als auch nach gleichzeitiger Anwendung insbesondere starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Hypericum perforatum).

Grapefruit

Die Verabreichung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da die Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten erhöht sein kann, was zu einer verstärkten blutdrucksenkenden Wirkung führt.

Dantrolen (Infusion)

Bei Tieren wurden tödliches Kammerflimmern und kardiovaskulärer Kollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen beobachtet. Aufgrund des Risikos einer Hyperkaliämie wird empfohlen, die gleichzeitige Verabreichung von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin bei Patienten, die anfällig für maligne Hyperthermie sind, und bei der Behandlung von maligner Hyperthermie zu vermeiden.

Wirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin ergänzt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften.

Tacrolimus

Es besteht das Risiko erhöhter Tacrolimus-Blutspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin, aber der pharmakokinetische Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht vollständig bekannt. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, erfordert die Verabreichung von Amlodipin bei einem mit Tacrolimus behandelten Patienten eine Überwachung der Tacrolimus-Blutspiegel und gegebenenfalls eine Dosisanpassung von Tacrolimus.

mTOR (mechanistic target of rapamycin) - Inhibitoren

mTOR-Hemmer wie Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Hemmer. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Hemmern die mTOR-Hemmer-Exposition erhöhen.

Ciclosporin

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Probanden oder anderen Bevölkerungsgruppen durchgeführt, mit Ausnahme von Nierentransplantationspatienten, bei denen variable Erhöhungen der Ciclosporin-Trogkonzentration (durchschnittlich 0% - 40%) beobachtet wurden. Bei Nierentransplantationspatienten, die Amlodipin einnehmen, ist eine Überwachung der Ciclosporin-Konzentration in Betracht zu ziehen und die Ciclosporin-Dosis erforderlichenfalls zu reduzieren.

Simvastatin

Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte zu einer 77%igen Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein. Begrenzen Sie die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg täglich.

Mögliche Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen

Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen

Die kaliumverarmende Wirkung von Hydrochlorothiazid (siehe Abschnitt 4.4) kann durch die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie assoziiert sind (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Abführmittel, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G-Natrium oder Salicylsäurederivate), verstärkt werden.

Lithium

Thiazide verringern die renale Ausscheidung von Lithium. Bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium und Thiaziden, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurde über reversible Erhöhungen der Serumlithiumkonzentration und Toxizität berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten

Kalziumsalze

Thiazid-Diuretika können das Serumkalzium aufgrund einer verminderten Ausscheidung erhöhen. Wenn Kalziumpräparate verschrieben werden müssen, sind das Serumkalzium zu überwachen und die Kalziumdosierung entsprechend anzupassen.

Cholestyramin und Colestipolharze

Die Absorption von Hydrochlorothiazid wird in Gegenwart von anionischen Austauschharzen beeinträchtigt.

Digitalis-Glykoside

Eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Arzneimittel, die von Serum-Kalium-Störungen betroffen sind

Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und des EKG wird empfohlen, wenn Candeblo Amlo plus HCT zusammen mit Arzneimitteln, die Serumkaliumstörungen verursachen (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika), und mit den folgenden Torsades de pointes (ventrikuläre Tachykardie) - induzierenden Arzneimitteln (einschließlich einiger Antiarrhythmika) verabreicht wird, da Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für Torsades de pointes (ventrikuläre Tachykardie) ist:)

• Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid).
• Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).
• Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).
• Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin intravenös).

Arzneimittel, die den Serumnatriumspiegel beeinflussen

Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika usw. verstärkt werden. Bei einer Langzeitbehandlung mit diesen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Nicht depolarisierende Skelettmuskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin)

Die Wirkung von nicht depolarisierenden Skelettmuskelrelaxantien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Anticholinergische Mittel (z. B. Atropin, Biperiden)

Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ durch Verringerung der gastrointestinalen Motilität und der Magenentleerungsrate.

Antidiabetische Arzneimittel (orale Mittel und Insulin)

Die Behandlung mit einem Thiazid kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des antidiabetischen Arzneimittels kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Metformin

Metformin ist wegen des Risikos einer Laktatazidose, die durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen in Verbindung mit Hydrochlorothiazid ausgelöst wird, mit Vorsicht anzuwenden.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs), einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektive NSARs

NSARs können bei gleichzeitiger Verabreichung die blutdrucksenkende Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und NSARs zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion und einem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher wird eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung sowie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr empfohlen.

Betablocker und Diazoxid

Die hyperglykämische Wirkung von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Pressor-Amine (z. B. Noradrenalin)

Die Wirkung von pressorischen Aminen kann verringert werden.

Arzneimittel zur Behandlung von Gicht (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol) Eine Dosisanpassung von urikosurischen Arzneimitteln kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serumharnsäurespiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Dosierung von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann erforderlich sein. Die gleichzeitige Verabreichung eines Thiazids kann das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Amantadin

Thiazide können das Risiko von Nebenwirkungen von Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Mittel (z. B. Ciclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Salicylate

Bei hohen Dosen von Salicylaten kann Hydrochlorothiazid die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärken.

Methyldopa

Es gibt vereinzelte Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie bei gleichzeitiger Einnahme von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen erhöhen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Candeblo Amlo plus HCT wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Candeblo Amlo plus HCT im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs)

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wie Candesartan Cilexetil wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Epidemiologische Belege für das Risiko einer Teratogenität nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimester sind nicht schlüssig; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Zwar gibt es keine kontrollierten epidemiologischen Daten über das Risiko bei AIIRAs, doch könnten ähnliche Risiken für diese Arzneimittelklasse bestehen. Sofern eine fortgesetzte AIIRA-Therapie nicht als unerlässlich angesehen wird, sind Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Mittel umzustellen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, soll die Behandlung mit AIIRAs sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelverknöcherung) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester, werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sind engmaschig auf Hypotonie zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin in der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht erwiesen. In Tierstudien wurde bei hohen Dosen Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung in der Schwangerschaft wird nur empfohlen, wenn es keine sicherere Alternative gibt und wenn die Krankheit selbst ein größeres Risiko für Mutter und Fötus darstellt.

Hydrochlorothiazid

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters. Tierstudien sind unzureichend. Hydrochlorothiazid überwindet die Plazenta. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann seine Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters die fötal-plazentare Perfusion beeinträchtigen und fötale und neonatale Wirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenie verursachen.

Hydrochlorothiazid soll nicht zur Behandlung von Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie eingesetzt werden, da das Risiko eines verminderten Plasmavolumens und einer Hypoperfusion der Plazenta besteht, ohne dass dies einen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat.

Stillzeit

Candeblo Amlo plus HCT wird während der Stillzeit nicht empfohlen, und alternative Behandlungen mit besser etablierten Sicherheitsprofilen während der Stillzeit sind vorzuziehen, insbesondere während des Stillens eines Neugeborenen oder Frühgeborenen. Hydrochlorothiazid tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Hochdosierte Thiazide, die eine starke Diurese verursachen, können die Milchproduktion hemmen. Amlodipin geht ebenfalls in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, die der Säugling aufnimmt, liegt in einem Interquartilbereich von etwa 3 - 7%, mit einem Maximum von 15%. Die Wirkung von Amlodipin auf Säuglinge ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Candesartan Cilexetil in die Muttermilch übergeht.

Fertilität

Candesartan Cilexetil hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten. Bei einigen Patienten, die mit Kalziumkanalblockern wie Amlodipin behandelt wurden, wurde über reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen berichtet. Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten über die möglichen Auswirkungen von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit vor. In einer Studie an Ratten wurden nachteilige Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

In Tierstudien hatte Hydrochlorothiazid keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und Befruchtung (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Amlodipin kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Wenn Patienten, die Candeblo Amlo plus HCT einnehmen, unter Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Insbesondere zu Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Die bei der getrennten Anwendung von Wirkstoffen beobachteten Nebenwirkungen sind nach der folgenden Häufigkeitsverteilung anzugeben:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* meist im Zusammenhang mit Cholestase

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Nach der Einnahme von Thiaziden und thiazidähnlichen Diuretika wurde über Fälle von Aderhautergüssen mit Gesichtsfeldausfällen berichtet.

Laborergebnisse

Wie bei anderen Hemmstoffen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde auch bei Candesartan ein geringer Rückgang des Hämoglobins beobachtet. Bei Patienten, die Candesartan erhalten, ist in der Regel keine routinemäßige Überwachung von Laborwerten erforderlich. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und Kreatininwerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Auf der Grundlage der verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Ausgehend von pharmakologischen Überlegungen sind die wichtigsten Symptome einer Überdosierung von Candesartan-Cilexetil wahrscheinlich eine symptomatische Hypotonie und Schwindelgefühl. In einzelnen Berichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartan Cilexetil) verlief die Genesung der Patienten unauffällig.

Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass eine grobe Überdosierung mit Amlodipin zu einer übermäßigen peripheren Vasodilatation und möglicherweise zu einer Reflex-Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet. In seltenen Fällen wurde über ein nicht-kardiogenes Lungenödem als Folge einer Amlodipin-Überdosierung berichtet, welches sich verzögert (24-48 Stunden nach Einnahme) manifestieren kann und Beatmungsunterstützung erfordert. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüberschuss) zur Aufrechterhaltung der Perfusion und des Herzzeitvolumens können auslösende Faktoren sein.

Die Hauptmanifestation einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist ein akuter Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedierung/Bewusstseinsstörung und Muskelkrämpfe können ebenfalls beobachtet werden.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung mit Amlodipin/Candesartan/HCT soll die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt von der verstrichenen Zeit seit der Einnahme und dem Schweregrad der Symptome ab.

Ist die Einnahme erst kürzlich erfolgt, kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die Resorption von Amlodipin erheblich reduziert.

Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodipin/Candesartan/HCT erfordert eine aktive kardiovaskuläre Unterstützung, einschließlich einer häufigen Überwachung der Herz- und Atemfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beobachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinausscheidung. Ein Vasokonstriktor kann bei der Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks hilfreich sein, vorausgesetzt, es besteht keine Kontraindikation für dessen Anwendung. Intravenöses Kalziumglukonat kann bei der Antagonisierung der Kalziumkanalblockade hilfreich sein.

Serumelektrolyte und Kreatinin sind häufig zu kontrollieren. Tritt eine Hypotonie auf, ist der Patient in Rückenlage zu lagern, wobei Salz und Volumen schnell ersetzt werden müssen. Candesartan kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht von Nutzen. Es ist nicht bekannt, in welchem Umfang Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), andere Kombinationen, ATC-Code: C09DX06

Candeblo Amlo plus HCT ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Candesartan Cilexetil, einem Kalziumkanalblocker, Amlodipinbesilat, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe hat eine additive blutdrucksenkende Wirkung, die den Blutdruck stärker senkt als jeder einzelne Bestandteil für sich.

Wirkmechanismus

Candesartan Cilexetil ist ein Prodrug, das zur oralen Anwendung geeignet ist. Während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT₁). Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks. Zu den Wirkungen von Angiotensin II gehören die Vasokonstriktion, die Stimulierung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, die Stimulierung des Herzens und die renale Rückresorption von Natrium. Candesartan blockiert die gefäßverengenden und aldosteronfreisetzenden Wirkungen von Angiotensin II, indem es dessen Bindung an den AT₁-Rezeptor in Geweben wie der glatten Gefäßmuskulatur und der Nebenniere blockiert. Die Wirkung von Candesartan ist unabhängig von der Quelle oder dem Weg der Synthese von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus der Angiotensin-II-Rezeptoren (AT₁) durch Candesartan führt zu einem Anstieg der Plasma-Renin-Spiegel und der Angiotensin-I- und -II-Konzentrationen sowie zu einem gewissen Rückgang der Plasma-Aldosteron-Konzentration.

Die Komponente Amlodipin ist ein Kalziumkanalblocker, der den Transmembraneinstrom von Kalziumionen über die potenzialabhängigen L-Typ-Kanäle in das Herz und den glatten Muskel hemmt. Amlodipin ist relativ gefäßselektiv und hat eine stärkere Wirkung auf die glatten Gefäßmuskelzellen als auf die Herzmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten entspannenden Wirkung auf die glatte Muskulatur der Arterien, was zu einer Senkung des peripheren Widerstands und damit des Blutdrucks führt.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Mechanismen der Elektrolytrückresorption in den Nierentubuli und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa gleichem Umfang. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und steigert die Aldosteron-Sekretion, was zu einem Anstieg des Kalium- und Bikarbonatverlustes im Urin und zu einem Rückgang des Serumkaliums führt. Die Verbindung zwischen Renin und Aldosteron wird durch Angiotensin II vermittelt, weshalb die gleichzeitige Verabreichung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten den mit Thiaziddiuretika verbundenen Kaliumverlust tendenziell umkehrt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Candesartan hemmt nicht das ACE, das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan Cilexetil und ACE-Hemmern war die Inzidenz von Husten bei Patienten, die Candesartan Cilexetil erhielten, geringer. Candesartan bindet weder an noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bekannterweise für die kardiovaskuläre Regulation bedeutend sind. Der Antagonismus der Angiotensin-II-Rezeptoren (AT₁) führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasma-Renin-Spiegel, der Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration. Candesartan und Hydrochlorothiazid haben eine additive blutdrucksenkende Wirkung.

Bei Bluthochdruckpatienten bewirkt Amlodipin eine dosisabhängige, langanhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es gibt keine Hinweise auf eine Hypotonie bei der ersten Verabreichung, auf eine Tachyphylaxie während der Langzeitbehandlung oder auf eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Therapie. Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt Amlodipin eine wirksame Senkung des Blutdrucks in Rückenlage, im Sitzen und im Stehen. Die chronische Anwendung von Amlodipin ist nicht mit signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder der Plasmakatecholaminspiegel verbunden. Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion verringern therapeutische Dosen von Amlodipin den renalen Gefäßwiderstand und erhöhen die glomeruläre Filtrationsrate und den effektiven renalen Plasmafluss, ohne die Filtrationsfraktion oder die Proteinurie zu verändern. In hämodynamischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz und in klinischen Studien auf der Grundlage von Belastungstests bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV wurde festgestellt, dass Amlodipin keine klinische Verschlechterung verursacht, gemessen an der Belastungstoleranz, der linksventrikulären Ejektionsfraktion und den klinischen Zeichen und Symptomen.

Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Rückresorption von Natrium, hauptsächlich in den distalen Nierentubuli, und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Ausscheidung von Kalium und Magnesium nimmt dosisabhängig zu, während Kalzium in größerem Umfang rückresorbiert wird. Hydrochlorothiazid verringert das Plasmavolumen und die extrazelluläre Flüssigkeit und reduziert das Herzzeitvolumen und den Blutdruck. Bei Langzeittherapie trägt der verringerte periphere Widerstand zur Blutdrucksenkung bei.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Candesartan Cilexetil

Hypertonie

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, langanhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkung beruht auf einem verminderten systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-Dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Behandlung.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Candesartan-Cilexetil setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Behandlung wird der größte Teil der Blutdrucksenkung mit jeder Dosis normalerweise innerhalb von vier Wochen erreicht und bleibt auch bei Langzeitbehandlung erhalten. Einer Meta-Analyse zufolge war die durchschnittliche zusätzliche Wirkung einer Dosissteigerung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berücksichtigung der interindividuellen Variabilität kann bei einigen Patienten ein überdurchschnittlicher Effekt erwartet werden. Candesartan Cilexetil einmal täglich bewirkt eine wirksame und gleichmäßige Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringen Unterschieden zwischen den maximalen und minimalen Effekten während des Dosierungsintervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomisierten Doppelblindstudien an insgesamt 1 268 Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartan Cilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Losartan-Kalium 100 mg einmal täglich (Unterschied in der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Wenn Candesartan Cilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, addiert sich die blutdrucksenkende Wirkung. Eine verstärkte antihypertensive Wirkung wird auch beobachtet, wenn Candesartan Cilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird. Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blockieren, haben bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise eine Bevölkerung mit niedrigen Reninspiegeln) eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wirkung als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Dies ist ebenso für Candesartan der Fall. In einer offenen klinischen Erfahrungsstudie an 5 156 Patienten mit diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Candesartan-Behandlung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (14,4/10,3 mmHg gegenüber 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan erhöht den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf die glomeruläre Filtrationsrate oder erhöht sie, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion reduziert werden. In einer 3-monatigen klinischen Studie an hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie verringerte die antihypertensive Behandlung mit Candesartan Cilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Verhältnis, Mittelwert 30%, 95% CI 15-42%). Derzeit gibt es keine Daten über die Wirkung von Candesartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie.

Die Wirkung von Candesartan Cilexetil 8-16 mg (mittlere Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisierten klinischen Studie mit 4 937 älteren Patienten (im Alter von 70-89 Jahren; 21% waren 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mäßiger Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartan Cilexetil oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Behandlung. Der Blutdruck war in der Candesartan-Cilexetil-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1 000 Patientenjahre gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1 000 Patientenjahre in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89, 95% CI: 0,75 bis 1,06, p=0,19).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Typ-2-Diabetes mellitus mit Anzeichen von Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten positiven Effekt auf die renalen und/oder kardiovaskulären Endpunkte und Mortalität, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant. Aus diesem Grund dürfen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Behandlung mit Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für Nebenwirkungen vorzeitig beendet. Kardiovaskuläre Todesfälle und Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso Nebenwirkungen und schwerwiegende Nebenwirkungen (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Amlodipin

Verwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK)

Die Wirksamkeit von Amlodipin bei der Vorbeugung klinischer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) wurde in einer unabhängigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 1 997 Patienten untersucht: Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Von diesen Patienten wurden 663 mit Amlodipin 5-10 mg, 673 mit Enalapril 10-20 mg und 655 mit Placebo behandelt, zusätzlich zur Standardbehandlung mit Statinen, Betablockern, Diuretika und Aspirin, und zwar 2 Jahre lang. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Amlodipin bei Patienten mit KHK mit weniger Krankenhausaufenthalten wegen Angina pectoris und weniger Revaskularisierungsverfahren verbunden war.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Hydrochlorothiazid

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit mit 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten OR von 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung beobachtet. Eine weitere Studie zeigte einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und HCTZ-Exposition: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten OR von 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~25.000 mg) auf eine OR von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~100.000 mg) auf eine OR von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Candesartan + Amlodipin + Hydrochlorothiazid

In einer multizentrischen Studie wurde die Wirksamkeit von Candesartan Cilexetil allein oder in Kombination mit Amlodipin oder in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid bei der Behandlung von Patienten mit mäßiger bis schwerer essenzieller Hypertonie untersucht. Nach einer 2-wöchigen, einfachblinden Placebo-Phase wurden die Patienten in eine 12-wöchige, offene Dosistitrierungsphase aufgenommen. Die Candesartan-Cilexetil-Dosis wurde von 8 auf 16 mg einmal täglich erhöht; Amlodipin (5 mg einmal täglich), Hydrochlorothiazid (25 mg einmal täglich) und weitere Arzneimittel wurden ebenfalls nacheinander verabreicht, falls erforderlich. Die Patienten nahmen dann an einer abschließenden 4-wöchigen, parallelen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Absetzphase mit Candesartan allein teil. Insgesamt wurden 216 Patienten rekrutiert. Nach einer 2-wöchigen Einlaufphase mit Placebo-Tabletten lag der mittlere Blutdruck im Sitzen bei 175/108 mmHg. Am Ende des 12-wöchigen Dosistitrierungs-/Erhaltungszeitraums sank der mittlere Blutdruck im Sitzen auf 141/88 mmHg; insgesamt 29 Patienten wurden mit Candesartan Cilexetil (16 mg) plus Amlodipin (5 mg) und Hydrochlorothiazid (25 mg) behandelt. Bei 67 Patienten, die nach dem Zufallsprinzip auf Placebo umgestellt wurden und denen Candesartan entzogen wurde, kam es zu einem hochsignifikanten Anstieg des mittleren systolischen/diastolischen Blutdrucks (13/6 mmHg) im Vergleich zu den Patienten, die weiterhin Candesartan erhielten (ANCOVA, P<0,0001). Es wurde der Schluss gezogen, dass Candesartan-Cilexetil ein wirksames blutdrucksenkendes Arzneimittel ist, wenn es allein oder in Kombination mit Amlodipin oder in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid bei der Behandlung von mäßiger bis schwerer essenzieller Hypertonie eingesetzt wird. Das Arzneimittel wurde während der gesamten klinischen Prüfung gut vertragen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Candeblo Amlo plus HCT eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Candesartan Cilexetil

Resorption und Verteilung:

Nach oraler Verabreichung wird Candesartan Cilexetil in die aktive Form Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt etwa 40% nach einer oralen Lösung von Candesartan-Cilexetil. Die relative Bioverfügbarkeit einer Tablettenformulierung von Candesartan-Cilexetil, verglichen mit der gleichen oralen Lösung, beträgt etwa 34% mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere Serumhöchstkonzentration (C_max) wird 3-4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentrationen steigen mit zunehmender Dosis im therapeutischen Bereich linear an. Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Candesartan beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird durch die Nahrung nicht signifikant beeinflusst. Candesartan wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (mehr als 99%). Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Biotransformation und Elimination:

Candesartan wird hauptsächlich unverändert über den Urin und die Galle und nur in geringfügigem Umfang durch den hepatischen Stoffwechsel (CYP2C9) ausgeschieden. Die verfügbaren Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Auf der Grundlage von in-vitro-Daten sind in-vivo keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu erwarten, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit (t_½) von Candesartan beträgt etwa 9 Stunden. Es gibt keine Akkumulation nach Mehrfachdosierung. Die Halbwertszeit von Candesartan bleibt nach Verabreichung von Candesartan-Cilexetil in Kombination mit Hydrochlorothiazid unverändert (ca. 9 Stunden). Es kommt zu keiner zusätzlichen Akkumulation von Candesartan nach wiederholter Gabe der Kombination im Vergleich zur Monotherapie. Die Gesamtplasma-Clearance von Candesartan beträgt etwa 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von ¹⁴C-markiertem Candesartan-Cilexetil werden etwa 26% der Dosis als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während etwa 56% der Dosis als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit mit den Fäzes ausgeschieden werden.

Amlodipin

Resorption und Verteilung:

Nach oraler Verabreichung therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei die maximalen Blutspiegel zwischen 6-12 Stunden nach der Einnahme erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80% geschätzt. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden ist. Die Absorption von Amlodipin wird durch die gleichzeitige Einnahme von Nahrung nicht beeinflusst.

Biotransformation und Elimination:

Die terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt etwa 35-50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Verabreichung. Amlodipin wird von der Leber weitgehend zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, wobei 10% der Ausgangssubstanz und 60% der Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden werden.

Hydrochlorothiazid:

Resorption und Verteilung:

Nach oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid in Kombination mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration von Hydrochlorothiazid 2 bis 5 Stunden nach der Verabreichung. Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 64% proteingebunden und sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 1,1 l/kg.

Biotransformation und Elimination:

Hydrochlorothiazid wird beim Menschen nicht metabolisiert und fast vollständig als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250 – 300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10 – 15 Stunden.

Kombination von Candesartan Cilexetil, Amlodipinbesilat und Hydrochlorothiazid In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit einer Einzeldosis unter Nüchternbedingungen wurde keine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Candesartan Cilexetil, Amlodipinbesilat und Hydrochlorothiazid beobachtet.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Candeblo Amlo plus HCT in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe aufgehoben.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) sind C_max und AUC von Candesartan um etwa 50% bzw. 80% im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von Nebenwirkungen sind jedoch nach Verabreichung einer bestimmten Dosis Candesartan Cilexetil bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2). Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Die Amlodipin-Clearance ist bei älteren Patienten tendenziell verringert, was zu einem Anstieg der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Der Anstieg der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Patientenaltersgruppe.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen C_max und AUC von Candesartan bei wiederholter Verabreichung um etwa 50% bzw. 70% an, die terminale t½ blieb im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion unverändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen etwa 50% bzw. 110%. Die terminale t½ von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die Pharmakokinetik bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterzogen, war ähnlich wie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Amlodipin wird in großem Umfang zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. 10% der Substanz werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Änderungen der Amlodipin-Plasmakonzentration sind nicht mit dem Grad der Nierenschädigung korreliert. Bei diesen Patienten kann Amlodipin in der normalen Dosierung verabreicht werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.

Eingeschränkte Leberfunktion

In zwei Studien, die beide Patienten mit leichter bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion einschlossen, zeigte sich ein Anstieg der mittleren AUC von Candesartan um etwa 20%, in der anderen Studie und 80% (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einem Anstieg der AUC um etwa 40-60% führt.

Leberfunktionsstörungen haben keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Candesartan/ Amlodipin/ Hydrochlorothiazid

Mit der Dreifachkombination Candesartan/Amlodipin/Hydrochlorothiazid wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, zur Reproduktionstoxizität und zur Genotoxizität mit der Kombination Candesartan/Hydrochlorothiazid ergaben keine neuen Toxizitäten im Vergleich zu den für jede Komponente einzeln bekannten. Der Zusatz von Hydrochlorothiazid verstärkte die Nephrotoxizität von Candesartan. Es hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Ergebnis von Studien zur fötalen Entwicklung bei Ratten, Mäusen oder Kaninchen.

Candesartan

Systemische oder Zielorgan-Toxizität

Es gab keine Hinweise auf eine abnorme systemische oder Zielorgan-Toxizität bei klinisch relevanten Dosen. In präklinischen Sicherheitsstudien hatte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und die Parameter der roten Blutkörperchen. Candesartan führt zu einem Rückgang der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Auswirkungen auf die Nieren (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Dehnung, basophile Tubuli; erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) wurden durch Candesartan induziert, was sekundär auf die hypotensive Wirkung zurückzuführen sein könnte, die zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu einer Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen durch die pharmakologische Wirkung von Candesartan verursacht werden. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen der Nieren keine Bedeutung zu haben.

Reproduktionstoxizität

In der späten Trächtigkeit wurde bei Candesartan Fetotoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 4.6).

Karzinogenese, Mutagenese

Daten aus in-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter den Bedingungen einer klinischen Anwendung keine mutagenen oder klastogenen Aktivitäten ausübt. Es gab keine Hinweise auf Kanzerogenität.

Amlodipin

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die etwa 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, ein verzögerter Geburtstermin, eine verlängerte Dauer der Wehen und eine verringerte Überlebensrate der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es gab keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten, die mit Amlodipin (männliche Tiere 64 Tage lang und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) behandelt wurden. In einer anderen Rattenstudie, in der männliche Ratten 30 Tage lang mit Amlodipinbesilat in einer Dosis behandelt wurden, die mit der menschlichen Dosis auf mg/kg-Basis vergleichbar ist, wurde ein Rückgang des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma sowie eine Abnahme der Spermiendichte und der Zahl der reifen Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.

Karzinogenese, Mutagenese

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, gab es keine Hinweise auf Kanzerogenität. Die höchste Dosis (bei Mäusen ähnlich und bei Ratten das Doppelte* der empfohlenen klinischen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten. Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf Gen- oder auf Chromosomenebene. *Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg

Hydrochlorothiazid

Studien mit Hydrochlorothiazid haben keine eindeutigen Hinweise auf eine genotoxische oder kanzerogene Wirkung in einigen experimentellen Modellen ergeben.

Hydrochlorothiazid war nicht teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Empfängnis oder embryonale/fetale Entwicklung. Eine verminderte Gewichtszunahme bei den Nachkommen laktierender Ratten wurde auf die hohe Dosis (15-fache Humandosis) und die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid zurückgeführt, was sich wiederum auf die Milchproduktion auswirkte (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Hydroxypropylcellulose

Carmellose-Kalzium

Macrogol Typ 8000

Vorverkleisterte Stärke

Magnesiumstearat

Kapselhülle (16 mg/5 mg/12,5 mg)

Körper

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Verschluss

Gelborange S (E 110)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapselhülle (16 mg/10 mg/12,5 mg)

Körper

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Verschluss

Azorubin (E 122)

Gelborange S (E 110)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Drucktinte

Schellack

Eisenoxid schwarz (E 172)

Propylenglycol

Ammoniaklösung, konzentriert

Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30˚C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 7, 10, 28, 30 Hartkapseln in PA-Aluminium-PVC und Alufolien-Blisterpackungen, in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln Z.Nr.: 141954 Candeblo Amlo plus HCT 16 mg/10 mg/12,5 mg-Hartkapseln Z.Nr.: 141955

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Dezember 2023

10. STAND DER INFORMATION

Jänner 2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.