Bexagia 75 mg Weichkapseln – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bexagia 75 mg Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Weichkapsel enthält 75 mg Bexaroten.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Sorbitol (E420) max. 79,2 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel

Weiße bis cremefarbene längliche Weichkapseln, die eine weiße bis cremefarbene Suspension enthalten. Die Weichkapseln sind ca. 20 mm lang und 9 mm breit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Bexagia dient zur Behandlung von Hautmanifestationen bei erwachsenen Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) im fortgeschrittenen Stadium, die auf mindestens eine systemische Behandlung nicht angesprochen haben.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Eine Bexaroten-Therapie ist ausschließlich von Ärzten zu beginnen und durchzuführen, die Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit CTCL haben.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 300 mg/m²/Tag. Die Berechnung der Anfangsdosis entsprechend der Körperoberfläche erfolgt wie folgt:

Tabelle 1 Empfohlene Anfangsdosis

Richtlinien zur Dosisanpassung:

Die 300 mg/m²/Tag-Dosis kann auf 200 mg/m²/Tag, dann auf 100 mg/m²/Tag angepasst bzw. zeitweilig ausgesetzt werden, sofern die Toxizität dies erfordert. Wenn die Toxizität unter Kontrolle ist, können die Dosen wieder vorsichtig erhöht werden. Bei einer angemessenen klinischen Überwachung können sich bei einzelnen Patienten Vorteile durch Dosen von mehr als 300 mg/m²/Tag einstellen. Höhere Dosen als 650 mg/m²/Tag wurden noch nicht an Patienten mit CTCL geprüft. In klinischen Versuchen wurde Patienten mit CTCL Bexaroten für bis zu 118 Wochen verabreicht. Die Behandlung ist so lange fortzusetzen, wie sich diese für den Patienten als nützlich erweist.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bexaroten bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Von der Gesamtzahl der an klinischen Studien teilnehmenden CTCL-Patienten waren 61% 60 Jahre alt oder älter, und 30% 70 Jahre alt oder älter. Zwischen den 70 Jahre alten oder älteren Patienten und jüngeren Patienten wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Unbedenklichkeit beobachtet, dennoch kann eine erhöhte Empfindlichkeit auf Bexaroten bei manchen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden. Bei älteren Menschen ist die Standarddosis einzunehmen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Kontrollierte Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Klinische pharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass die Ausscheidung von Bexaroten und seinen Metaboliten über den Urin einen untergeordneten Ausscheidungsweg darstellt. Bei allen untersuchten Patienten lag die geschätzte Ausscheidung von Bexaroten über die Nieren bei weniger als 1 ml/min. Angesichts der nur in begrenztem Ausmaß vorliegenden Daten, sind Patienten mit Niereninsuffizienz im Verlauf der Bexaroten-Therapie sorgfältig zu überwachen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Bexagia Weichkapseln sind einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen. Die Weichkapsel darf nicht gekaut werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Frauen im gebärfähigen Alter ohne effektive empfängnisverhütende Maßnahmen. Vorgeschichte einer Pankreatitis.

Unkontrollierte Hypercholesterinämie.

Unkontrollierte Hypertriglyceridämie.

Hypervitaminose A.

Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankungen.

Leberinsuffizienz.

Bestehende systemische Infektion.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Bexagia Weichkapseln sind bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit auf Retinoide mit Vorsicht einzusetzen. Es liegen keine Berichte von klinischen Fällen einer Kreuzreaktivität vor. Patienten, die Bexaroten erhalten, sollen kein Blut spenden. Butylhydroxyanisol, ein in Bexagia enthaltener Sonstiger Bestandteil, kann zu Reizungen der Schleimhäute führen. Die Weichkapseln müssen daher im Ganzen geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut werden.

Lipide

In klinischen Studien wurde Hyperlipidämie als eine der mit der Anwendung von Bexaroten verbundenen Wirkungen identifiziert. Es ist ein Nüchternblutlipidtest (Triglyceride und Cholesterin) durchzuführen, bevor eine Behandlung mit Bexaroten begonnen wird und danach in wöchentlichen Abständen, bis die Lipidreaktion auf Bexaroten festgestellt wurde. Dies ist in der Regel innerhalb von zwei bis vier Wochen der Fall. Die Bestimmung der Werte erfolgt danach in nicht geringeren Abständen als in monatlichen Intervallen. Die Triglyceridwerte bei nüchternem Magen sind nach angemessener Behandlung vor Beginn der Bexaroten-Therapie zu normalisieren bzw. normalisiert sein. Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass die Triglyceridwerte unter 4,52 mmol/l gehalten werden, um das Risiko klinischer Folgeerscheinungen zu reduzieren. Für den Fall, dass die Triglyceridwerte bei nüchternem Magen erhöht sind oder im Verlauf der Behandlung steigen, wird der Einsatz einer antilipämischen Therapie und, falls erforderlich, eine Reduktion der Dosis (von 300 mg/m²/Tag Bexaroten auf 200 mg/m²/Tag, und, wenn nötig, auf 100 mg/m²/Tag), bzw. ein Abbruch der Behandlung empfohlen. Untersuchungsergebnisse aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Bexaroten-Konzentration durch eine begleitende Gabe von Atorvastatin nicht beeinflusst wurde. Eine begleitende Gabe von Gemfibrozil führte jedoch zu einem wesentlichen Anstieg der Bexaroten-Konzentration im Plasma. Aus diesem Grund wird eine begleitende Verabreichung von Gemfibrozil mit Bexaroten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Serum-Cholesterinwerte sind entsprechend der derzeitigen medizinischen Praxis zu behandeln.

Pankreatitis

In Berichten von klinischen Studien wird eine akute Pankreatitis mit erhöhten Serum-Triglyceridwerten bei nüchternem Magen in Verbindung gebracht. Patienten mit CTCL, die Risikofaktoren für eine Pankreatitis aufweisen (z. B. frühere Pankreatitisepisoden, unkontrollierte Hyperlipidämie, übermäßiger Alkoholkonsum, unkontrollierter Diabetes mellitus, Erkrankungen des Gallengangs sowie Arzneimittel , die zu einer Erhöhung der Triglyceridwerte führen bzw. die mit einer Pankreastoxizität assoziiert werden) sind nicht mit Bexaroten zu behandeln, es sei denn, die potenziellen Vorteile überwiegen die Risiken.

Abnormalitäten des Leberfunktionstests (LFT)

Es liegen Berichte über erhöhte LFT vor, die mit dem Einsatz von Bexaroten in Verbindung gebracht werden. Auf der Grundlage von Daten aus laufenden klinischen Versuchen kann festgestellt werden, dass sich erhöhte LFT bei 80% aller Patienten nach Herabsetzung der Dosis bzw. Abbruch der Behandlung innerhalb von einem Monat normalisierten. Es muss eine Bestimmung des Baseline-LFT vorgenommen werden; danach müssen LFT während des ersten Monats in wöchentlichen und danach in monatlichen Abständen überwacht werden. Wenn die Testergebnisse mehr als das Dreifache der Obergrenze der Normalwerte für SGOT/AST, SGPT/ALT oder Bilirubin erreichen, ist ein Aussetzen bzw. ein Abbruch der Behandlung mit Bexaroten in Betracht zu ziehen.

Änderungen des Schilddrüsenfunktionstests

Bei Patienten, die mit Bexaroten behandelt wurden, wurden Änderungen der Schilddrüsenfunktionstests beobachtet, die am häufigsten als reversible Reduktion der Schilddrüsenhormon- (Gesamtthyroxin [Gesamt-T4]) und der Thyreotropinwerte (TSH) festgestellt wurden. Die Schilddrüsenfunktion ist vor und mindestens einmal monatlich während einer Behandlung zu überprüfen. Zusätzliche Funktionstests sind bei Symptomen einer Hypothyreose angezeigt. Bei Patienten mit einer symptomatischen Hypothyreose im Verlauf einer Bexaroten-Therapie führte die zusätzliche Gabe von Schilddrüsenhormonen zum Verschwinden der Symptome.

Leukopenie

In klinischen Studien wird von einem Zusammenhang zwischen Leukopenie und einer Bexaroten-Therapie berichtet. Die Mehrheit der Fälle konnte durch eine Reduktion der Dosis oder durch einen Abbruch der Behandlung erfolgreich behandelt werden. Eine Bestimmung der Leukozytenzahlen zusammen mit einem Differentialblutbild erfolgt vor Beginn der Behandlung (Baseline), danach wöchentlich während des ersten Monats und anschließend monatlich.

Anämie

In klinischen Studien wird von einem Zusammenhang zwischen Anämie und einer Bexaroten-Therapie berichtet. Eine Bestimmung des Hämoglobins muss vor Beginn der Behandlung (Baseline), danach wöchentlich während des ersten Monats und anschließend monatlich erfolgen. Ein Hämoglobinabfall ist entsprechend der derzeitigen medizinischen Praxis zu behandeln.

Psychatrische Erkrankungen

Bei Patienten, die mit systemischen Retinoiden einschließlich Bexaroten behandelt wurden, wurden Depressionen, Verschlimmerung bestehender Depressionen, Angstzustände und Stimmungsänderungen berichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit einer Depression in der Anamnese geboten. Patienten müssen auf Anzeichen einer Depression überwacht und wenn nötig einer angemessenen Behandlung zugeführt werden. Die Achtsamkeit von Angehörigen und Freunden kann hilfreich sein, um eine Verschlechterung der psychischen Verfassung wahrzunehmen.

Linsentrübungen

Bei manchen Patienten wurden nach einer Behandlung mit Bexaroten vorher unbemerkte Linsentrübungen bzw. Änderungen einer bereits existierenden und nicht mit der Behandlungsdauer oder der eingesetzten Arzneimitteldosis verbundenen Linsentrübung festgestellt. Aufgrund des häufigen Auftretens und der natürlichen Auftretenshäufigkeit des Altersstars bei dieser an den klinischen Prüfungen beteiligten Patientengruppe wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Auftretenshäufigkeit von Linsentrübungen und der Gabe von Bexaroten festgestellt. Dennoch werden nachteilige Auswirkungen einer langfristigen Behandlung mit Bexaroten auf die Bildung von Linsentrübungen beim Menschen nicht ausgeschlossen. Patienten, die mit Bexaroten behandelt werden und Probleme mit den Augen bekommen, sind einer angemessenen Augenuntersuchung zu unterziehen.

Zusätzliche Vitamin A-Gaben

Da es sich bei Bexaroten um ein Vitamin A-Derivat handelt, sind Patienten anzuweisen, eine zusätzliche Vitamin A-Zufuhr auf ≤15.000 I.E./Tag zu begrenzen, um potenzielle kumulative toxische Wirkungen zu vermeiden.

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei der Gabe von Bexaroten an Patienten, die Insulin, Arzneimittel zur Verbesserung der Insulinsekretion (z.B. Sulfonylharnstoffe) oder der Insulin-Wirksamkeit (z. B. Thiazolidindione) einsetzen, ist Vorsicht geboten. Auf der Grundlage des bekannten Wirkmechanismus kann Bexaroten potenziell zu einer Wirkungssteigerung dieser Arzneimittel und damit zu einer Hypoglykämie führen. Berichte zu einer mit dem Einsatz von Bexaroten als Monotherapie verbundenen Hypoglykämie liegen nicht vor.

Photosensibilität

Die Anwendung einiger Retinoide wird mit Photosensibilität in Verbindung gebracht. Patienten sind darauf hinzuweisen, Sonnenlicht und Bestrahlungen mit ultraviolettem Licht (Solarium) während der Bexaroten Therapie zu vermeiden, da in vitro-Daten darauf hinweisen, dass Bexaroten einen photosensibilisierenden Effekt ausüben kann.

Orale Empfängnisverhütungsmittel

Bexaroten kann möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Empfängnisverhütungsmittel durch eine Induktion metabolischer Enzyme herabsetzen. Wird daher die Behandlung einer Frau im gebärfähigen Alter mit Bexaroten in Erwägung gezogen, muss auf einer zuverlässigen nicht-hormonellen Form der Empfängnisverhütung bestanden werden, da Bexaroten zu einer therapeutischen Klasse zählt, für die ein hohes Missbildungsrisiko besteht.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Bexagia wird für Kinder und Jugendliche nicht empfohlen.

Bexagia enthält Sorbitol. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Substanzen auf Bexaroten

Kontrollierte Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Bexaroten wurden bisher nicht durchgeführt. Bexaroten wird wie Ketoconazol, Itraconazol, Proteasehemmer, Clarithromycin und Erythromycin durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) abgebaut. Die gleichzeitige Anwendung mit diesen CYP3A4-Substraten kann zu einer Erhöhung der Bexaroten-Plasmakonzentrationen führen. CYP3A4-induzierende Wirkstoffe, wie z.B. Rifampicin, Phenytoin, Dexamethason oder Phenobarbital können die Bexaroten-Konzentrationen im Plasma hingegen reduzieren.

Vorsicht ist angeraten bei Kombination mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite, nämlich Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) und durch CYP3A4 metabolisierten Zytostatika, also Cyclophosphamid, Etoposid, Finasterid, Ifosfamid, Tamoxifen und Vinca-Alkaloiden.

Eine statistische Gesamtanalyse der Bexaroten-Konzentrationen bei Patienten mit CTCL deutet darauf hin, dass eine begleitende Gabe von Gemfibrozil zu einem wesentlichen Anstieg der Bexaroten-Konzentration im Plasma führen kann. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Unter ähnlichen Bedingungen war die Bexaroten-Konzentration durch eine gleichzeitige Gabe von Atorvastatin oder Levothyroxin unbeeinflusst. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil zusammen mit Bexaroten wird nicht empfohlen.

Wirkung von Bexaroten auf andere Arzneimittel

Es gibt Hinweise auf eine mögliche CYP3A4-Induktion durch Bexaroten. Aus diesem Grunde ist eine Selbstinduktion des eigenen Metabolismus, insbesondere bei Dosierungen über 300 mg/m²/Tag, nicht auszuschließen. Die Plasmakonzentrationen anderer durch CYP3A4 metabolisierter Substanzen, wie z.B. von Tamoxifen, können ebenfalls vermindert sein. Bexaroten kann zum Beispiel die Wirksamkeit von oralen Empfängnisverhütungsmitteln herabsetzen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Bexaroten kann potenziell die Wirkung von Insulin, von Wirkstoffen, welche die Insulinsekretion erhöhen (z.B. Sulfonylharnstoffe), oder von Insulin-Sensitizern (z.B. Thiazolidindion) verstärken, was zu einer Hypoglykämie führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf Laboruntersuchungen

CA125-Testwerte bei Patienten mit Ovarialkarzinom können im Verlauf einer Behandlung mit Bexaroten ausgeprägter ausfallen.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

In allen klinischen Versuchen wurden Patienten angewiesen, Bexaroten Kapseln mit oder direkt nach einer Mahlzeit einzunehmen. In einer klinischen Studie lagen die Werte des Plasma-Bexaroten-AUC und die C_max–Werte nach der Verabreichung einer fetthaltigen Mahlzeit wesentlich höher als im Vergleich zu der Verabreichung einer Glukoselösung. Da die Unbedenklichkeits– und Wirksamkeitsdaten aus klinischen Versuchen auf der Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln basieren, wird empfohlen, Bexagia Weichkapseln zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Da die Metabolisierung von Bexaroten CYP3A4-abhängig ist, führt die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft möglicherweise zu einer Erhöhung der Bexaroten-Plasmakonzentrationen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Bexaroten bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Auf der Grundlage von Vergleichen der Bexaroten-Exposition bei Tieren und beim Menschen konnte für die Teratogenität beim Menschen kein Sicherheitsspielraum aufgezeigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Bexagia ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wird dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft eingenommen oder wird eine Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger, ist die Patientin über die potenziellen Gefahren für den Fötus in Kenntnis zu setzen.

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei Einsatz von Bexaroten auf ausreichende empfängnisverhütende Maßnahmen achten. Innerhalb einer Woche vor Beginn der Bexaroten-Therapie ist ein negativer, empfindlicher Schwangerschaftstest (z. B. Serum Beta-Humanchoriongonadotropin, Beta-HCG) vorzulegen. Vom Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zum Beginn der Therapie, im Verlauf der Behandlung und für mindestens einen Monat nach Absetzen der Therapie ist eine effektive Empfängnisverhütung zu praktizieren. Hierzu wird empfohlen, zwei zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden. Durch eine mögliche Induktion metabolischer Enzyme könnte die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Ein nicht-hormonelles Verfahren zur Empfängnisverhütung ist daher vorzuziehen. Männliche Patienten mit sexuellen Partnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder möglicherweise schwanger werden, müssen im Verlauf der Anwendung von Bexaroten und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bexaroten in die Muttermilch übergeht. Bexagia ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es gibt keine Daten über die Auswirkung von Bexaroten auf die Fertilität beim Menschen. Es wurden Wirkungen bei männlichen Hunden dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Auswirkungen auf die Fertilität können nicht ausgeschlossen werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch von Schwindelgefühlen und Sehstörungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Bexaroten berichtet worden. Patienten, bei denen im Verlauf der Behandlung Schwindelgefühle oder Sehschwierigkeiten auftreten, dürfen kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Bexaroten wurde in klinischen Studien an 193 Patienten mit CTCL, die Bexaroten für bis zu 118 Wochen erhielten und an 420 Tumorpatienten ohne CTCL in anderen Studien untersucht.

Zu den am häufigsten von 109 CTCL-Patienten bei einer empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg/m²/Tag berichteten Nebenwirkungen zählten Hyperlipämie (in erster Linie erhöhte Triglyceride) (74%), Hypothyreose (29%), Hypercholesterinämie (28%), Kopfschmerzen (27%), Leukopenie (20%), Pruritus (20%), Asthenie (19%), Hautausschlag (16%), exfoliative Dermatitis (15%) und Schmerzen (12%).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden arzneimittelbezogenen Nebenwirkungen traten bei klinischen Studien von Patienten mit CTCL auf (n = 109), die mit einer empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg/m²/Tag behandelt wurden. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000) klassifiziert.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die bei Patienten in klinischen Studien berichtet wurden

1: Nebenwirkungen mit erhöhter Häufigkeit festgestellt, wenn Bexaroten mit einer Dosis von

>300 mg/m²/Tag verabreicht wurde

2: Nebenwirkungen mit erhöhter Häufigkeit festgestellt, wenn Bexaroten mit einer Dosis von

300 mg/m²/Tag an Tumorpatienten ohne CTCL verabreicht wurde.

3: Nebenwirkungen mit erhöhter Häufigkeit festgestellt, wenn Bexaroten mit einer Dosis von

>300 mg/m²/Tag (im Vergleich zur Verabreichung einer Dosis von 300 mg/m²/Tag an Patienten mit CTCL) an Tumorpatienten ohne CTCL verabreicht wurde.

Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei Einnahme außerhalb der empfohlenen Dosis und Indikation (d. h. Einnahme bei CTCL mit Anfangsdosis >300 mg/m²/Tag oder bei Tumorindikationen ohne CTCL) beobachtet:

Neu beobachtete Nebenwirkungen

Ekchymose, Petechien, abnormale Leukozyten, herabgesetztes Thromboplastin, abnormale Erythrozyten, Dehydratation, erhöhtes gonadotropes Luteinisierungshormon, Gewichtsverlust, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Kreatininphosphokinase, erhöhte Lipase, Hyperkalzämie, Migräne, periphere Neuritis, Parästhesie, Hypertonie, Verwirrung, Angstzustände, emotionale Labilität, Schläfrigkeit, herabgesetzte Libido, Nervosität, Nachtblindheit, Nystagmus, Tränenflussstörungen, Tinnitus, Geschmackssinnstörung, Brustschmerzen, Arrhythmie, periphere Gefäßstörungen, allgemeines Ödem, Hämoptyse, Dyspnoe, verstärkter Hustenreiz, Sinusitis, Pharyngitis, Dysphagie, Mundulzerierungen, orale Moniliasis, Stomatitis, Dyspepsie, Durst, abnormaler Stuhl, Aufstoßen, vesikobullöser Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, Beinkrämpfe, Hämaturie, Grippesyndrom, Beckenschmerzen und Körpergeruch.

Vereinzelte Berichte der folgenden Nebenwirkungen liegen vor: Knochenmarksdepressionen, herabgesetztes Prothrombin, herabgesetztes gonadotropes Luteinisierungshormon, erhöhte Amylase, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hyperurikämie, Hypocholesterinämie, Hypolipämie, Hypomagnesiämie, abnormaler Gang, Stupor, zirkumorale Parästhesie, abnormales Denken, Augenschmerzen, Hypovolämie, Subduralhämatom, kongestive Herzinsuffizienz, Palpitation, Epistaxis, Gefäßanomalien, Gefäßstörungen, Blässe, Pneumonie, Erkrankungen der Atemwege, Lungenerkrankungen, Brustfellerkrankungen, Cholezystitis, Leberschäden, Ikterus, Cholestaseikterus, Teerstuhl, Erbrechen, Laryngismus, Tenesmus, Rhinitis, erhöhter Appetit, Gingivitis, Herpes zoster, Psoriasis, Furunkulose, Kontaktdermatitis, Seborrhoe, flechtenähnliche Dermatitis, Arthritis, Gelenkerkrankungen, Urinretention, gestörtes Harnlassen, Polyurie, Nykturie, Impotenz, Urinabnormalitäten, Brustvergrößerung, Karzinom, photosensible Reaktionen, Gesichtsödem, Unwohlsein, Virusinfektionen, geschwollenes Abdomen.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen wurde mit steigender Häufigkeit bei höheren Dosen als 300 mg/m²/Tag beobachtet. Diese Nebenwirkungen verschwanden in der Regel ohne Folgeerscheinungen bei Reduktion der Dosis oder nach Abbrechen der Therapie. Von der Gesamtzahl der 810 Patienten einschließlich derer ohne bösartigen Tumor, die mit Bexaroten behandelt worden waren, erlitten jedoch 3 schwerwiegende Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang (akute Pankreatitis, subdurales Hämatom und Leberversagen). Von diesen drei Nebenwirkungen war das Leberversagen die einzige Nebenwirkung, die bei einem CTCL-Patienten auftrat. In einer nachfolgenden Untersuchung konnte festgestellt werden, dass das Leberversagen nicht auf Bexaroten zurückzuführen war.

Hypothyreose tritt im Allgemeinen 4-8 Wochen nach Beginn der Therapie auf. Diese Störung kann asymptomatisch sein, spricht auf eine Behandlung mit Thyroxin an und klingt nach Absetzen des Arzneimittels ab.

Bexaroten weist im Vergleich zu anderen oralen, nicht-retinoiden X-Rezeptor (RXR)-selektiven Retinoidarzneimitteln ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil auf. Aufgrund seiner primär RXR-bindenden Aktivität ist es weniger wahrscheinlich, dass Bexaroten zu Vergiftungserscheinungen der Schleimhäute, Nägel und Haare, zu Arthralgien und Myalgien führt, deren Auftreten häufig mit RAR-bindenden Arzneimitteln einhergeht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9. Überdosierung

Klinische Erfahrungen mit einer Überdosis an Bexagia liegen nicht vor. Eine etwaige Überdosis ist unter besonderer Berücksichtigung der Anzeichen und Symptome des Patienten zu behandeln.

In klinischen Studien wurden Bexaroten-Dosen von bis zu 1000 mg/m²/Tag ohne akute toxische Wirkung verabreicht. Einzeldosen von 1500 mg/kg (9000 mg/m²) und 720 mg/kg (14400 mg/m²) wurden von Ratten bzw. Hunden ohne signifikante Anzeichen von Vergiftungserscheinungen toleriert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XF03

Wirkmechanismus

Bexaroten ist eine synthetische Verbindung, die ihre biologische Wirkungsweise durch selektive Bindung und Aktivierung der drei RXR - α, β, und γ - entfaltet. Nach der Aktivierung fungieren diese Rezeptoren als Transkriptionsfaktoren, die Prozesse wie Zelldifferenzierung und –proliferation, Apoptose und Insulinsensibilisierung regulieren. Die Fähigkeit der RXR zur Bildung von Heterodimeren mit verschiedenen Rezeptorpartnern, die für die Zellfunktion und in der Physiologie von Bedeutung sind, deutet darauf hin, dass die biologischen Aktivitäten von Bexaroten vielfältiger als die von Verbindungen sind, die die RAR aktivieren.

In vitro hemmt Bexaroten das Wachstum von Tumorzelllinien, die von hämatopoetischen oder von Plattenepithelzellen abstammen. In Tierversuchen führte Bexaroten in vivo zu einer Tumorregression bzw. verhinderte eine Tumorbildung. Der genaue Wirkmechanismus von Bexaroten bei der Behandlung von T-Zell-Lymphomen der Haut (CTCL) ist jedoch unbekannt.

Klinische Wirksamkeit

Die Behandlung mit Bexaroten Kapseln wurde in klinischen Studien mit 193 CTCL-Patienten untersucht. 93 dieser Patienten befanden sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit, die durch eine vorhergehende systemische Behandlung nicht beeinflusst werden konnte. Bei den 61 Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg/m²/Tag behandelt worden waren, sprachen einer globalen Beurteilung des Arztes zufolge 51% (31/61) auf die Behandlung an. Die klinische vollständige Ansprechrate lag bei 3%. Das Ansprechen wurde darüber hinaus durch eine zusammengesetzte Bewertungsskala von fünf klinischen Anzeichen (Oberfläche, Erythem, Erhöhung der Plaques, Schuppung und Hypo-/Hyperpigmentierung), durch die auch alle extrakutanen CTCL-Manifestationen in Betracht gezogen wurden, bestimmt. Die Gesamtansprechrate dieser zusammengesetzten Beurteilung zufolge lag bei 31% (19/61), die klinische vollständige Ansprechrate bei 7% (4/61).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Resorption /Dosisabhängigkeit: Die Pharmakokinetik verlief bis zu einer Dosis von 650 mg/m² linear. Die Eliminationshalbwertzeiten lagen im Allgemeinen zwischen einer und drei Stunden. Nach einer einmal täglichen Wiederholung der Dosisverabreichung in Höhe von ≥ 230 mg/m², lagen C_max und AUC bei manchen Patienten niedriger als bei den jeweiligen Werten für die Einzeldosis. Anzeichen einer längerfristigen Akkumulierung konnten nicht beobachtet werden. Bei der empfohlenen anfänglichen Tagesdosis (300 mg/m²), bei der Einzeldosis und bei der wiederholten Tagesdosis waren die pharmakokinetischen Parameter von Bexaroten ähnlich.

Verteilung

Proteinbindung/Verteilung: Bexaroten wird in hohem Maße (>99%) an Plasmaproteine gebunden. Die Aufnahme von Bexaroten durch Organe oder Gewebe wurde nicht untersucht.

Biotransformation

Metabolismus: Zu den Bexaroten-Metaboliten im Plasma gehören 6- und 7-Hydroxy-Bexaroten und 6-und 7-Oxo-Bexaroten. In vitro-Studien legen den Schluss nahe, dass die Glucuronidierung einen möglichen Stoffwechselweg darstellt, und dass Cytochrom P450 3A4 das wichtigste, für die Bildung der oxidativen Metaboliten verantwortliche Cytochrom P450 ist. Auf der Grundlage der in vitro-Bindung und des Retinoidrezeptor-Aktivierungsprofils der Metaboliten sowie der relativen Mengen individueller Metaboliten im Plasma, haben die Metaboliten nur wenig Wirkung auf das pharmakologische Profil der Retinoidrezeptor-Aktivierung durch Bexaroten.

Elimination

Exkretion: Weder Bexaroten noch dessen Metabolite werden in nennenswerten Mengen im Urin ausgeschieden. Die geschätzte Nieren-Clearance von Bexaroten liegt bei weniger als 1 ml/min. Die Exkretion über die Nieren ist für Bexaroten kein signifikanter Ausscheidungsweg.

Pharmakokinetische Zusammenhänge

Pharmakokinetik spezieller Populationen:

Alter: Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 232 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und 343 Patienten < 65 Jahre hat das Alter keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bexaroten.

Körpergewicht und Geschlecht: Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 614 Patienten mit einem Körpergewicht von 26 bis 145 kg erhöht sich die scheinbare Clearance von Bexaroten mit steigendem Körpergewicht. Das Geschlecht hat keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bexaroten.

Ethnische Zugehörigkeit: Auf Grundlage einer pharmakokinetische Populationsanalyse der Daten von 540 kaukasischen Patienten und 44 Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist die Pharmakokinetik von Bexaroten bei diesen beiden Patientengruppen ähnlich. Zur Beurteilung der potenziellen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bexaroten bei anderen ethnischen Gruppen liegen keine ausreichenden Daten vor.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Bexaroten hat keine genotoxischen Eigenschaften. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Auch Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt, dennoch wurden bei nicht geschlechtsreifen männlichen Hunden eine reversible Aspermatogenese (28-Tage-Studie) und eine Degenerierung der Hoden (91-Tage-Studie) beobachtet. Als Bexaroten für sechs Monate an nicht geschlechtsreife Hunde verfüttert wurde, konnten keine Auswirkungen auf die Hoden beobachtet werden. Auswirkungen auf die Fertilität können nicht ausgeschlossen werden. Wie die meisten Retinoide besitzt auch Bexaroten im Tierversuch embryotoxische und teratogene Eigenschaften bei systemischen Expositionen, die auch mit klinischen Dosierungen beim Menschen erreicht werden können. Bei mit Bexaroten behandelten Hunden und Ratten treten irreversible Linsentrübungen mit Beteiligung der posterioren Linsenbereiche unter denselben systemischen Expositionen auf, die auch mit klinischen Dosierungen beim Menschen erreicht werden können. Die Ätiologie dieser Ergebnisse ist unbekannt. Eine gegenteilige Wirkung einer langfristigen Bexaroten-Behandlung auf die Ausbildung von Linsentrübungen beim Menschen wird nicht ausgeschlossen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Macrogol 400

Polysorbat 20

Povidon (K90)

Buthylhydroxyanisol

Gereinigtes Wasser

Kapselhülle:

Gelatine

Glycerol

Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (E420)

Titandioxid (E171)

Gereinigtes Wasser

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der HDPE-Flasche 12 Wochen haltbar.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flasche mit kindersicherem Verschluss mit 100 Weichkapseln.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pelpharma Handels GmbH

Wohndorfweg 36

AT-3001 Tulbing

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.: 142643

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.03.2025

10. STAND DER INFORMATION

12.2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.