Anktiva – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ANKTIVA 400 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer intravesikalen Suspension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche (0,4 ml) enthält 400 Mikrogramm Nogapendekin alfa inbakicept.

Nogapendekin alfa inbakicept ist ein Komplex aus zwei Nogapendekin alfa, die an Inbakicept gebunden sind, und wird mittels rekombinanter Technologie in einer Zelllinie aus Ovarien des chinesischen Hamsters (CHO-K1) hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer intravesikalen Suspension

Nogapendekin alfa inbakicept ist eine klare bis leicht opaleszente, farblose bis leicht gelbliche Lösung mit einem pH-Wert von 7,4.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ANKTIVA wird in Kombination mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit BCG-unresponsivem nichtmuskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC) mit Carcinoma in situ (CIS) mit oder ohne papilläre Tumoren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Induktionstherapie

ANKTIVA wird in einer Dosierung von 400 Mikrogramm empfohlen; die Verabreichung erfolgt intravesikal als Mischung mit BCG in einem Gesamtvolumen von 50 ml einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen. Ein zweiter Induktionszyklus (Re-Induktion) kann verabreicht werden, wenn bei der ersten Beurteilung nach der Induktion (in Woche 12) noch Überreste des CIS mit oder ohne hochgradige Ta-Erkrankung vorhanden sind (siehe Abschnitt 4.4. zur erneuten Erwägung einer Zystektomie bei Patienten mit Resterkrankung). Pharmakodynamische Eigenschaften siehe Abschnitt 5.1.

Erhaltungstherapie

Nach der Induktionstherapie mit BCG und ANKTIVA wird für Patienten ohne Ta-Erkrankung oder mit niedriggradiger Ta-Erkrankung eine Fortsetzung der Behandlung mit einer Dosis von 400 Mikrogramm empfohlen, die mit BCG in Monat 4, 7, 10, 13 und 19 einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 3 aufeinanderfolgenden Wochen intravesikal verabreicht wird (insgesamt 15 Dosen).

Bei Vorliegen einer niedriggradigen Ta-Erkrankung ist vor der Instillation eine transurethrale Resektion des Blasentumors (TURBT) erforderlich. Nach einem TURBT-Eingriff kann die Behandlung bei Bedarf um bis zu 28 Tage verschoben werden. Bei Patienten mit anhaltendem vollständigem Ansprechen, definiert durch negative Befunde bei der Zystoskopie [ggf. einschließlich TURBT/Biopsien] und Urinzytologie ab Monat 25, können Erhaltungsinstillationen mit ANKTIVA und BCG einmal wöchentlich über 3 aufeinanderfolgende Wochen in Monat 25, 31 und 37 für maximal 9 zusätzliche Instillationen durchgeführt werden. Über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten sollte alle 3 Monate der Tumorstatus kontrolliert werden. Ab Monat 24 erfolgt die Beurteilung des anhaltenden Ansprechens nach den örtlichen Vorgaben.

Die empfohlene Dauer der Behandlung erstreckt sich bis zum Nachweis einer persistierenden Erkrankung nach dem letzten Induktionszyklus (initiale oder ggf. zweite Induktion), bis zum Rezidiv oder zur Progression (neues CIS und/oder T1-Erkrankung oder höher), bis zu nicht tolerierbarer Toxizität oder bis zu einer maximalen Behandlungsdauer von 37 Monaten.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Menschen

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Beeinträchtigung der Leber- und/oder Nierenfunktion

Für Patienten mit Beeinträchtigung der Leber- und/oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet des BCG-unresponsiven NMIBC mit CIS mit oder ohne papilläre Tumoren keinen relevanten Nutzen von ANKTIVA bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 0 bis 18 Jahren).

Art der Anwendung

Zur intravesikalen Anwendung.

Nicht schütteln.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der intravesikalen Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

ANKTIVA wird intravesikal mit BCG über einen Katheter in die Harnblase verabreicht. Verbinden Sie einen Katheter direkt mit dem Suspensionsbehälter oder über eine 50-ml-Spritze, die mit einer passend dimensionierten Nadel bzw. Verbindung versehen ist, entnehmen Sie die 50 ml ANKTIVA-BCG-Mischung und schließen Sie diese an einen Harnkatheter an. Instillieren Sie die Mischung über den Harnkatheter in die Harnblase.

Nach Abschluss der Instillation wird der Katheter entfernt. Die ANKTIVA-BCG-Mischung verbleibt 2 Stunden in der Blase und wird anschließend ausgeschieden. Patienten, die die Suspension nicht 2 Stunden lang halten können, sollten die Blase ggf. früher entleeren dürfen. Wenn der Patient die Blase vor Ablauf der 2 Stunden entleert, sollte die Dosisgabe nicht wiederholt werden.

Informationen zur Blasenretention und zur Patientenlagerung während der Blaseninstillation finden Sie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu BCG.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Nur zur intravesikalen Anwendung. ANKTIVA darf NICHT subkutan, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Schwere systemische BCG-Infektionen/Reaktionen

Vor Einleitung der BCG-Therapie sollte die Möglichkeit schwerer systemischer BCG-Infektionen, die eine Tuberkulosetherapie erforderlich machen könnten, berücksichtigt werden. Beachten Sie hierzu die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für das jeweils verwendete BCG.

Risiko eines Fortschreitens zu muskelinvasivem und metastasiertem Blasenkrebs bei verzögerter Zystektomie

Eine Verzögerung der Zystektomie könnte bei Patienten mit BCG-unresponsivem NMIBC mit CIS (mit oder ohne papilläre Tumoren), die mit einer ANKTIVA-Therapie in Kombination mit BCG behandelt wurden, zur Entwicklung von muskelinvasivem oder metastasiertem Blasenkrebs führen.

Von den 100 auswertbaren Patienten mit BCG-unresponsivem CIS, die im Rahmen der Studie QUILT-3.032 mit ANKTIVA in Kombination mit BCG behandelt wurden, kam es bei 10 % (n = 10, 95%-KI 4,9–17,6 %) zu einem Fortschreiten der Erkrankung hin zu einem muskelinvasiven (T2 oder höher) Blasenkrebs – davon in 2 Fällen während des Behandlungszeitraums. Von diesen 10 Patienten hatten 3 vor dem Fortschreiten der Erkrankung ein vollständiges Ansprechen (CR) erreicht (Behandlungsdauer 16,1–108,0 Wochen), während 7 kein CR erreicht hatten (Behandlungsdauer 5,3–24,1 Wochen). Vier dieser 7 Teilnehmer ohne CR erhielten eine zweite Induktionstherapie (Re-Induktion). Bei 4 Patienten wurde zum Zeitpunkt der Zystektomie ein Progress festgestellt. Die mediane Zeitspanne zwischen der Feststellung eines persistierenden oder rezidivierten CIS und dem Fortschreiten zu einer muskelinvasiven Erkrankung betrug 224 Tage (Bereich: 0–854). In der Studie QUILT-3.032 entwickelten über einen Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 63,5 Monaten 5 % aller Teilnehmer innerhalb von 24 Monaten eine metastasierte Erkrankung (keine nach 12 Monaten). Zu einer Progression hin zu einer muskelinvasiven oder metastasierten Erkrankung kam es bei 5 von 70 Patienten (5/70), die keine Re-Induktion erhielten, und bei 5 von 30 Patienten (5/30), die einen zweiten Induktionszyklus erhielten (Re-Induktion).

Bei den Patienten, die eine Re-Induktion erhielten (n = 30, 30 %) betrug die CR-Rate 50 % (95%-KI: 31,3, 68,7) und die Dauer des vollständigen Ansprechens (DOR) lag bei 12,0 Monaten (95%-KI: 3,9, 21,5). In der Subgruppe der Patienten, die keine Re-Induktionstherapie benötigten (n = 70), betrug die CR-Rate 80 % (95%-KI: 68,7, 88,6) und die DOR 28,7 Monate (95%-KI: 20,7, nicht erreicht).

Wenn Patienten mit CIS, die medizinisch für eine Zystektomie in Frage kommen, nach einem Induktionszyklus mit ANKTIVA in Kombination mit BCG bei der Beurteilung nach 12 Wochen kein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung erreichen (keine Erkrankung oder niedriggradige Ta-Erkrankung), sollte als Alternative zur Re-Induktion eine Zystektomie erneut in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2.). Das Risiko für die Entwicklung von muskelinvasivem oder metastasiertem Blasenkrebs steigt, je länger die Zystektomie bei Vorliegen eines persistierenden CIS hinausgezögert wird.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „kaliumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu eine Woche nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung der Behandlung bei Schwangeren vor. Mit ANKTIVA wurden keine Tierstudien zur Reproduktion durchgeführt; in murinen Schwangerschaftsmodellen erhöht der IL-15-Signalweg jedoch die natürlichen Killerzellen in der Gebärmutter, wodurch Interferon-gamma (IFN-γ) produziert wird. Dies stört die maternale Toleranz gegenüber dem Fötus und führt zu einer Zunahme von embryo-fetalen Verlusten (siehe Abschnitt 5.3). Diese Ergebnisse deuten auf ein potenzielles Risiko hin. Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird die Behandlung nicht empfohlen.

Stillzeit

Es wird angenommen, dass keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge auftreten, weil die systemische Exposition (siehe Abschnitt 5.2) der stillenden Frau gegenüber Nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) nach der intravesikalen Verabreichung vernachlässigbar ist (unter der Quantifizierungsgrenze). Es liegen keine Daten über das Vorkommen von Nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zur Milchproduktion vor. Die Behandlung kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen der Behandlung auf die Fertilität vor. Es wird angenommen, dass keine Auswirkungen auf die Fertilität auftreten, weil die systemische Exposition gegenüber Nogapendekin alfa inbakicept nach der intravesikalen Verabreichung unter der Quantifizierungsgrenze liegt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Die Behandlung hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Studie QUILT-3.032 waren: Dysurie (35 %), Hämaturie (35 %), Pollakisurie (32 %), Harnwegsinfektion (24 %), Harndrang (22 %), Ermüdung (20 %), Schüttelfrost (13 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (11 %) und Fieber (10 %). Die angegebenen Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind möglicherweise nicht ausschließlich auf das Arzneimittel zurückzuführen, sondern können auch durch die Grunderkrankung oder andere gleichzeitig eingenommene Arzneimittel beeinflusst worden sein.

Bei mehr als einem Patienten traten die folgenden Nebenwirkungen mit einem Schweregrad ≥ 3 auf: Harnwegsinfektion (4 Patienten, 2 %), Bakteriämie (2 Patienten, 1 %), Sepsis (2 Patienten, 1 %), Hämaturie (5 Patienten, 3 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (2 Patienten, 1 %) und Myalgie (2 Patienten, 1 %).

Bei mehr als einem Patienten traten die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auf: Harnwegsinfektion (3 Patienten, 2 %), Bakteriämie (2 Patienten, 1 %), Hämaturie (5 Patienten, 3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen in einer klinischen Studie (n = 180) aufgeführt, in der Teilnehmern (im Alter von 46 bis 93 Jahren) ANKTIVA in Kombination mit BCG verabreicht wurde.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde anhand der folgenden Kriterien bestimmt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen unter ANKTIVA in Kombination mit BCG

Immunbedingte unerwünschte Ereignisse

Angesichts des immunaktivierenden Mechanismus von Nogapendekin alfa inbakicept können immunbedingte Toxizitäten nicht ausgeschlossen werden, obwohl die systemische Exposition nach intravesikaler Verabreichung unterhalb der Quantifizierungsgrenze liegt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass eine Überdosierung zu anderen Symptomen als den beschriebenen Nebenwirkungen führen könnte. Im Falle einer Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und es sollte eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Interleukine, ATC-Code: L03AC03

Wirkmechanismus

Nogapendekin alfa inbakicept ist ein IL-15-Rezeptoragonist. IL-15 sendet Signale über einen heterotrimeren Rezeptor, der aus folgenden Untereinheiten besteht: der gemeinsamen Gamma-Kette (γc), der Beta-Kette (βc) und der IL-15-spezifischen Alpha-Kette (IL-15-Rezeptor α). IL-15 wird durch den IL-15-Rezeptor α an den gemeinsamen IL-2/IL-15-Rezeptor (βc und γc) auf der Oberfläche von CD4+- und CD8+-T-Zellen sowie NK-Zellen transpräsentiert.

Die Bindung von Nogapendekin alfa inbakicept an seinen Rezeptor führt zur Proliferation und Aktivierung von NK-, CD4+-, CD8+- und Gedächtnis-T-Zellen, ohne dass es zu einer Proliferation von immunsuppressiven Treg-Zellen kommt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Immunogenität

In der Phase-IIb-Studie QUILT-2.005 entwickelten 5 % der Teilnehmer während der Behandlung Antikörper gegen den Wirkstoff (Anti-Drug-Antikörper, ADA). In QUILT-3.032 kam es bei 3 % der Teilnehmer während der Behandlung zu ADAs.

Es wurden keine Hinweise darauf gefunden, dass ADAs die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beeinflussen. Die Datenlage ist jedoch begrenzt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit der Behandlung wurde in QUILT-3.032 untersucht. Dabei handelte es sich um eine einarmige, offene, multizentrische Studie, an der 100 Erwachsene mit BCG-unresponsivem Hochrisiko-NMIBC mit CIS +/- papilläre Ta/T1-Tumoren nach transurethraler Resektion teilnahmen.

BCG-unresponsiver Hochrisiko-NMIBC mit CIS war definiert als persistierendes oder rezidiviertes CIS allein oder in Kombination mit einer Ta/T1-Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer geeigneten BCG-Therapie. Eine geeignete BCG-Therapie war definiert als die Verabreichung von mindestens 5 von 6 Dosen eines initialen Induktionszyklus plus entweder mindestens 2 von 3 Dosen einer Erhaltungstherapie oder mindestens 2 von 6 Dosen eines zweiten Induktionszyklus. Vor der Behandlung wurden bei allen Patienten mit Ta- oder T1-Erkrankung eine transurethrale Resektion der Blasentumoren (TURBT) durchgeführt, um alle resezierbaren Läsionen zu entfernen. Residual-CIS, das sich nicht vollständig resezieren, fulgurieren oder kauterisieren ließ, war zulässig. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit einer Vorgeschichte oder Anzeichen von muskelinvasivem (d. h. T2, T3, T4), lokal fortgeschrittenem, metastasiertem und/oder extravesikalem (d. h. in Harnröhre, Harnleiter oder Nierenbecken vorhandenem) Blasenkrebs sowie abwehrgeschwächte Patienten, die eine dauerhafte systemische Steroidtherapie erhielten (> 10 mg Prednison oral pro Tag oder Äquivalent).

Die Patienten erhielten während der Induktionsbehandlung 6 Wochen lang wöchentlich 400 Mikrogramm ANKTIVA mit BCG und anschließend alle 3 Wochen einmal wöchentlich in Monat 4, 7, 10, 13 und 19 (insgesamt 15 Dosen) bei Patienten ohne oder mit niedriggradiger Ta-Erkrankung. Bei Vorliegen einer niedriggradigen Ta-Erkrankung war vor der Instillation einen TURBT-Eingriff erforderlich. Nach einer TURBT/Biopsie war es bei Bedarf zulässig, die Behandlung um bis zu 28 Tage zu verschieben. Patienten mit persistierendem CIS oder hochgradiger Ta-Erkrankung nach 3 Monaten konnten einen zweiten Induktionszyklus erhalten. Patienten mit anhaltendem CR, definiert durch negative Befunde der Zystoskopie (ggf. mit TURBT/Biopsien) und der Urinzytologie nach 25 Monaten, konnten in Monat 25, 31 und 37 einmal wöchentlich in 3 aufeinanderfolgenden Wochen zusätzliche Instillationen erhalten, wobei maximal 9 zusätzliche Instillationen möglich waren. Der Tumorstatus wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren alle 3 Monate beurteilt. Ab Monat 24 erfolgte die Beurteilung des anhaltenden Ansprechens nach den örtlichen Vorgaben. In den ersten 6 Monaten nach Behandlungsbeginn waren zur Bestätigung eines CR stichprobenartige oder nach Zystoskopiebefund durchgeführte Biopsien erforderlich.

Der wichtigste Wirksamkeitsparameter war das vollständige Ansprechen (CR) zu einem beliebigen Zeitpunkt gemäß lokaler pathologischer Beurteilung und Ansprechdauer. Ein CR war definiert als:

a. negative Zystoskopie und negative (auch atypische) Urinzytologie; oder b. positive Zystoskopie mit bioptisch gesichertem benignem oder niedriggradigem Ta-

NMIBC und negativer Zytologie; oder

c. negative Zystoskopie mit maligner Urinzytologie, wenn die beiden folgenden Kriterien erfüllt sind: i) Krebsbefund im oberen Harntrakt oder in der prostatischen Harnröhre und ii) negativer Befund der stichprobenartigen Harnblasenbiopsien d. Ein Besuchstermin wird als vollständiges Ansprechen gewertet, wenn eine negative

Zystoskopie mit einer oder mehreren aufeinanderfolgenden fehlenden, verdächtigen oder malignen Urinzytologien vorliegt und die anschließende Urinzytologie negativ oder atypisch und die Zystoskopie unauffällig ist (oder wenn bei verdächtiger oder auffälliger Zystoskopie eine negative Biopsie vorliegt).

Das mediane Alter der Patienten betrug 73 Jahre (Bereich: 50–91 Jahre); 87 % waren männlich; die ethnische Zugehörigkeit war weiß (90 %), schwarz (7 %), asiatisch (1 %), Ureinwohner Amerikas oder Ureinwohner Alaskas (1 %) oder unbekannt (1 %); und die Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Performance-Status von 0 (83 %) oder 1 (17 %). Der Raucherstatus wurde in QUILT-3.032 nicht erfasst. Von allen Patienten in den klinischen Studien mit ANKTIVA bei BCG-unresponsivem NMIBC waren 84 % 65 Jahre oder älter und 40 % 75 Jahre oder älter.

Die Tumoreigenschaften bei Studienbeginn waren ein CIS ohne papilläre Ta/T1-Läsionen (74 %), CIS mit papillären Ta-Läsionen (17 %) oder CIS mit papillären T1-Läsionen mit/ohne papilläre Ta-Läsionen (9 %). Der Erkrankungsstatus des Hochrisiko-NMIBC war bei Baseline zu 44 % refraktär und zu 56 % rezidiviert. Die mediane Anzahl der zuvor erhaltenen BCG-Dosen betrug 12 Dosen (Bereich: 5–48 Dosen); 13 % erhielten zuvor eine Teil-Dosis BCG. Die Bildgebungsmodalität bei der Baseline-Zystoskopie war ausschließlich Weißlicht (63 %), Weiß- und Blaulicht (28 %), Narrow Band (6 %) und unbekannt (3 %).

Der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 25,68 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. 30 % der Patienten (n = 30) erhielten einen zweiten Induktionszyklus.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse in QUILT-3.032

+ Bezeichnet ein anhaltendes Ansprechen

a Basierend auf 71 Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt ein vollständiges Ansprechen erreicht haben; spiegelt den Zeitraum seit Erreichen des vollständigen Ansprechens wider.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ANKTIVA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Blasenkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bedingte Zulassung

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten, und falls erforderlich wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die systemische Exposition gegenüber Nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) lag bei allen Patienten nach Verabreichung der empfohlenen zugelassenen Dosis unter 100 pg/ml. Bei allen Patienten war dies unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei intravenöser oder subkutaner Gabe lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, da die klinische systemische Exposition gegenüber Nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) nach intravesikaler Verabreichung vernachlässigbar ist.

Mit ANKTIVA sind bisher keine Tierstudien zur Reproduktion durchgeführt worden. Es wird angenommen, dass der IL-15-Signalweg an der Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber dem Fötus während der Schwangerschaft beteiligt ist. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde gezeigt, dass ein sekundärer Signalmechanismus von IL-15 die Anzahl der natürlichen Killerzellen in der Gebärmutter erhöht. Dies bewirkt die Produktion von Interferon-gamma (IFN-γ), das die maternale Toleranz gegenüber dem Fötus beeinträchtigt und nachweislich zu einer Zunahme von embryo-fetalen Verlusten führt.

Mit Nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) sind bisher keine Fertilitätsstudien bei Tieren durchgeführt worden. In einer 13-wöchigen und einer 1-monatigen Wiederholungsdosis-Toxikologiestudie an Ratten bzw. Affen wurden keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt. Die Affen waren jedoch noch nicht geschlechtsreif.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Dinatriumphosphat

Kaliumdihydrogenphosphat

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität der Mischung von ANKTIVA mit:

• OncoTICE wurde für bis zu 2 Stunden bei 2 °C bis 8 °C lichtgeschützt nachgewiesen.
• BCG-medac wurde für bis zu 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C lichtgeschützt nachgewiesen.

ANKTIVA wurde ausschließlich in Kombination mit OncoTICE und BCG-medac untersucht.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unverzüglich verwendet werden, sofern das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht durch die Methode des Öffnens/Rekonstituierens/Verdünnens ausgeschlossen wird. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

0,4 ml Lösung in einem Glasfläschchen mit einem Serumstopfen (Chlorbutyl-Elastomer mit einer Flurotec-B2-40-Beschichtung) und einem Verschluss aus einer Aluminiumlegierung mit einer gelben Flip-Off-Kappe aus Polypropylen

Packungsgröße: 1 Einzeldosis-Durchstechflasche

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor Applikation optisch auf Schwebstoffe und Verfärbungen zu überprüfen, sofern die Lösung und der Behälter dies zulassen. Entsorgen Sie die Durchstechflasche, wenn sichtbare Partikel erkennbar sind.

Bereiten Sie eine BCG-Suspension gemäß den Anweisungen in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels des Herstellers für das jeweils verwendete BCG vor. Es sollten ausschließlich OncoTICE oder BCG-medac verwendet werden.

Nehmen Sie eine ANKTIVA-Durchstechflasche (nicht schütteln), entfernen Sie die Flip-Off-Kappe und desinfizieren Sie den Stopfen. Ziehen Sie 0,4 ml ANKTIVA in einer sterilen Nadel und Spritze (1–3 ml) auf. Fügen Sie ANKTIVA unter Verwendung einer hygienischen Technik umgehend der Natriumchloridlösung mit der BCG-Suspension hinzu und verwenden Sie dabei abhängig vom für die BCG-Suspension verwendeten Kochsalzlösungsbehälter geeignete Anschlüsse und/oder Septen (je nach Bedarf). Mischen Sie die Suspension vorsichtig.

Gegebenenfalls verschüttete ANKTIVA-BCG-Mischung sollte beseitigt werden, indem der Bereich mit in tuberkulozidem Desinfektionsmittel getränkten Papiertüchern mindestens 10 Minuten lang abgedeckt wird. Nicht verwendetes ANKTIVA mit BCG sowie sämtliche Geräte, Materialien und Behältnisse, die damit in Kontakt gekommen sind, sollten als biogefährdend behandelt und entsorgt werden.

Durch Selbstinokulation, durch dermale Exposition über eine offene Wunde oder durch Verschlucken von ANKTIVA mit BCG kann es zu einer versehentlichen Exposition gegenüber der ANKTIVA-BCG-Mischung kommen. Bei gesunden Personen sollte eine Exposition keine bedeutsamen gesundheitsschädlichen Auswirkungen haben. Bei Verdacht auf eine versehentliche Selbstinokulation wird jedoch empfohlen, zum Zeitpunkt des Vorfalls und erneut nach sechs Wochen einen PPD-Hauttest durchzuführen, um eine Konversion des Hauttests zu ermitteln.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels

Die Standardvorkehrungen für persönliche Schutzausrüstung entsprechen denen für BCG. Für ANKTIVA sind keine zusätzlichen, über die für BCG hinausgehenden Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ImmunityBio Ireland Limited

15 Merrion Square North

Dublin 2, Irland, D02 YN15

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/2002/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.