Ampicillin/Sulbactam TZF 500 mg/250 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ampicillin/Sulbactam TZF 500 mg/250 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Ampicillin/Sulbactam TZF 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Ampicillin/Sulbactam TZF 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ampicillin/Sulbactam TZF 500 mg/250 mg: 1 Durchstechflasche enthält 500 mg Ampicillin (als Ampicillin-Natrium) und 250 mg Sulbactam (als Sulbactam-Natrium).

Der gesamte Natriumgehalt im Arzneimittel beträgt ungefähr 53,5 mg (2,38 mmol).

Ampicillin/Sulbactam TZF 1000 mg/500 mg: 1 Durchstechflasche enthält 1000 mg Ampicillin (als Ampicillin-Natrium) und 500 mg Sulbactam (als Sulbactam-Natrium).

Der gesamte Natriumgehalt im Arzneimittel beträgt ungefähr 107 mg (4,65 mmol).

Ampicillin/Sulbactam TZF 2000 mg/1000 mg: 1 Durchstechflasche enthält 2000 mg Ampicillin (als Ampicillin-Natrium) und 1000 mg Sulbactam (als Sulbactam-Natrium).

Der gesamte Natriumgehalt im Arzneimittel beträgt ungefähr 210 mg (9,13 mmol).

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Ein weißes oder fast weißes Pulver. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 8,0 und 10,0.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Infektionen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 0 Jahren (siehe Abschnitt 5.1), die durch Ampicillin/Sulbactam empfindliche Bakterien verursacht werden, wie z.B.: - Infektionen der oberen und unteren Atemwege, einschließlich Sinusitis (nach adäquater Diagnose), Otitis media, Epiglottitis und bakterieller Pneumonie

• Harnwegsinfektion (Pyelonephritis)

• intraabdominale Infektionen, einschließlich Peritonitis, Cholezystitis, Endometritis und bakterieller

  Entzündung des kleinen Beckens

• Haut- und Weichteilinfektionen
• Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die in Verbindung mit einer der oben genannten Infektionen auftritt, oder wo ein entsprechender Verdacht vorliegt

Prophylaxe von postoperativen Wundinfektionen nach Operationen im Bauch- und Beckenraum, z. B. Sectio caesarea.

Bitte beachten: Ampicillin/Sulbactam wirkt nicht gegen Pseudomonas aeruginosa.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch antibakterieller Wirkstoffe sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Ampicillin/Sulbactam TZF kann intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Dosierung

Bei der Dosierung von Ampicillin/Sulbactam TZF zur Behandlung einer individuellen Infektion müssen folgende Aspekte berücksichtigt werden:

die erwarteten Pathogene und ihre erwartete Empfindlichkeit gegenüber antibakteriellen Mitteln der Schweregrad und die Lokalisation der Infektion

Alter, Gewicht und Nierenfunktion des Patienten, wie unten dargestellt.

Behandlung von Infektionen durch Ampicillin/Sulbactam empfindliche Bakterien:

Erwachsene und Jugendliche, die mindestens 40 kg wiegen:

Tagesdosis von 1,5 g (1 g Ampicillin/0,5 g Sulbactam) bis 12 g (8 g Ampicillin/4 g Sulbactam) Ampicillin/Sulbactam TZF je nach Schweregrad der Infektion, verteilt über angemessene Einzeldosen verabreicht alle 6 bis 8 Stunden, für weniger schwerwiegende Infektionen alle 12 Stunden; eine Tagesdosis von 12 g (8 g Ampicillin/4 g Sulbactam) darf nicht überschritten werden.

Für die oben genannte höhere Dosierung sind Darreichungsformen von 3 g (2 g Ampicillin/1 g Sulbactam) erhältlich.

Jugendliche, die bis zu 40 kg wiegen, Kinder, Säuglinge und Neugeborene:

Jugendliche, die bis zu 40 kg wiegen, Kinder, Säuglinge und Neugeborene ab 2 Wochen erhalten im Allgemeinen eine Tagesdosis von 150 mg/kg (entsprechend 100 mg/kg/Tag Ampicillin und 50 mg/kg/Tag Sulbactam), verteilt auf Einzeldosen alle 6 oder 8 Stunden.

Für Neugeborene in der ersten Lebenswoche (insbesondere Frühgeborene) beträgt die empfohlene Tagesdosis 75 mg/kg (entsprechend 50 mg/kg/Tag Ampicillin und 25 mg/kg/Tag Sulbactam) verabreicht in 2 einzelnen Dosen im Abstand von 12 Stunden.

Die Höchstdosis für Kinder beträgt 300 mg/kg/Tag (200 mg Ampicillin / 100 mg Sulbactam) bei schweren Infektionen.

Prophylaxe chirurgischer Infektionen:

Zur Prophylaxe chirurgischer Infektionen werden während der Induktion der Anästhesie 1,5 bis 3 g (1 g Ampicillin/0,5 g Sulbactam bis 2 g Ampicillin/1 g Sulbactam) Ampicillin/Sulbactam TZF verabreicht. Diese Dosen können alle 6 bis 8 Stunden wiederholt werden; die Verabreichung wird normalerweise nach 24 Stunden beendet, es sei denn, Ampicillin/Sulbactam TZF ist therapeutisch indiziert.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als oder gleich 30 ml/min) ist die Ausscheidung von Sulbactam und Ampicillin ähnlich. Die Dosierungsintervalle von Ampicillin/Sulbactam TZF sollen bei diesen Patienten entsprechend dem üblichen Verfahren für eine Ampicillintherapie verlängert werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Dialysepatienten:

Ampicillin und Sulbactam werden durch eine Hämodialysebehandlung in gleichem Maße aus dem Blutkreislauf ausgeschieden. Ampicillin/Sulbactam TZF soll daher unmittelbar nach der Dialyse und danach bis zur folgenden Dialysebehandlung in Abständen von 48 Stunden verabreicht werden.

Ältere Patienten:

Außer bei vorliegender Niereninsuffizienz ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Behandlungsdauer:

Die Behandlungsdauer hängt vom Verlauf der Infektion ab; die Behandlung wird normalerweise 5 bis 14 Tage lang durchgeführt, kann aber auch verlängert werden. Nach Abklingen des Fiebers und anderer klinischer Anzeichen der bakteriellen Entzündung soll Ampicillin/Sulbactam TZF noch 2 Tage lang verabreicht werden.

Die Behandlung einer Infektion mit hämolytischen Streptokokken muss mindestens 10 Tage dauern, um akutes rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis zu vermeiden.

Art der Anwendung

Die Lösung des Arzneimittels Ampicillin/Sulbactam TZF kann intramuskulär oder intravenös als Injektion oder Infusion verabreicht werden.

Eine intramuskuläre Injektion soll tief in einen großen Muskel verabreicht werden. Zur Vermeidung von Injektionsschmerzen kann 0,5 % sterile Lösung von wasserfreiem Lidocain-Hydrochlorid zur Rekonstitution der Lösung verwendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ampicillin/Sulbactam verabreicht als intramuskuläre Injektion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Die Anwendung intramuskulärer Injektionen bei Kindern ist möglich, soll aber vermieden werden.

Eine intravenöse Injektion sollte langsam über mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Eine intravenöse Infusion sollte über 15 bis 30 Minuten verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder Penicilline. Es ist zu beachten, dass auch eine Kreuzallergie gegen Cephalosporine vorliegen kann.

Ampicillin/Sulbactam TZF ist auch bei infektiöser Mononukleose und lymphozytischer Leukämie kontraindiziert, da bei diesen Patienten eher masernartige Hautreaktionen auftreten.

Bei intramuskulärer Verabreichung sollen gegebenenfalls die Gegenanzeigen für Lidocain beachtet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen ist bei Patienten mit bekannten allergischen Erkrankungen wie Heuschnupfen, Urtikaria oder Asthma bronchiale erhöht.

Wie bei anderen Penicillinen kann die Behandlung mit Ampicillin/Sulbactam TZF vereinzelt zu einem anaphylaktischen Schock führen. Das Risiko für eine solche Reaktion liegt insbesondere bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Penicillin oder mit anderen allergischen Erkrankungen vor. Daher muss vor Einleitung der Behandlung mit Ampicillin/Sulbactam TZF sichergestellt werden, dass der Patient nicht überempfindlich gegen Penicilline, Cephalosporine oder andere Wirkstoffe ist.

Wenn allergische Reaktionen auftreten, muss Ampicillin/Sulbactam TZF abgesetzt werden. Schwere anaphylaktische Reaktionen erfordern eine Behandlung mit Epinephrin. Sauerstoff, möglicherweise nach Intubation, und intravenöse Glukokortikoide sind bei Bedarf anzuwenden.

Schwere Hautreaktionen, wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) wurden bei mit Ampicillin/Sulbactam behandelten Patienten gemeldet. Wenn schwere Hautreaktionen auftreten, ist Ampicillin/Sulbactam TZF abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (siehe Abschnitt 4.8).

Eine engmaschige Überwachung auf Infektionen mit resistenten Keimen, darunter auch Pilze, ist unerlässlich. Wenn eine Superinfektion eintritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und/oder eine geeignete Therapie einzuleiten.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung von Antibiotika und Glukokortikoiden, da die Möglichkeit einer Superinfektion aufgrund einer verminderten Infektionsresistenz besteht. Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung nahezu aller Antibiotika gemeldet, auch unter Ampicillin/Sulbactam, und kann einen Schweregrad von leichter Diarrhö bis zu lebensbedrohlicher Kolitis erreichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung von Clostridioides difficile führen kann.

Clostridioides difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von Clostridioides difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen refraktär gegen antimikrobielle Therapie sein und eine Kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten, die nach einer Antibiotikabehandlung Diarrhö aufweisen, in Erwägung gezogen werden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da das Auftreten von CDAD bis zu zwei Monaten nach der Anwendung von Antibiotika berichtet wurde.

In Fällen schwerer und anhaltender Diarrhö muss Ampicillin/Sulbactam TZF sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung (z. B. mit oralem Vancomycin) eingeleitet werden. Peristaltik-hemmende Arzneimittel sind kontraindiziert.

Bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern unter 2 Jahren darf die intramuskuläre Anwendung nur erwogen werden, wenn andere Arten der Anwendung vermutlich nicht die gewünschte Wirkung erzielen werden.

Fälle einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung, wie cholestatische Hepatitis und Gelbsucht, wurden der Anwendung von Ampicillin/Sulbactam zugeschrieben. Die Patienten müssen angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einer Langzeitbehandlung wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion sowie die Hämatopoese zu überwachen, insbesondere bei Frühgeborenen und Neugeborenen sowie bei Kleinkindern.

Zur Vermeidung der Entwicklung von Resistenz und des Auftretens von Nebenwirkungen soll die Kombination von Ampicillin und Sulbactam nur angewendet werden, wenn die Wirkung einer einzelnen Substanz unzureichend ist.

Ampicillin/Sulbactam TZF enthält Natrium (siehe Abschnitt 2). Dies ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und jenen, die den Natriumgehalt ihrer Ernährung überwachen, zu berücksichtigen.

Ampicillin/Sulbactam TZF 500 mg/250 mg:

Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 53,5 mg (2,38 mmol) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,68 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme für Erwachsene von 2 g.

Ampicillin/Sulbactam TZF 1000 mg/500 mg:

Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 107 mg (4,65 mmol) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 5,35 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme für Erwachsene von 2 g.

Ampicillin/Sulbactam TZF 2000 mg/1000 mg:

Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 210 mg (9,13 mmol) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 10,5 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme für Erwachsene von 2 g.

Die Tageshöchstdosis dieses Arzneimittels von 12 g (8 g Ampicillin und 4 g Sulbactam-Natrium) (siehe Abschnitt 4.2) würde zu einer Aufnahme von 920,8 mg Natrium führen, was 46 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme entspricht. Dieses Arzneimittel ist als Arzneimittel mit hohem Natriumgehalt klassifiziert. Der Natriumgehalt dieses Arzneimittels ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und jenen, die den Natriumgehalt ihrer Ernährung überwachen, zu berücksichtigen.

Der Natriumgehalt des Lösungsmittels soll bei der Berechnung des gesamten Natriumgehalts des rekonstituierten verdünnten Präparats berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 6.6). Detaillierte Informationen zum Natriumgehalt der Lösung zur Verdünnung, siehe Zusammenfassung der Merkmale des verwendeten Lösungsmittels.

Dies ist zu berücksichtigen.

Interferenz mit Labortests:

Falsch positive Ergebnisse nicht-enzymatischer Harnzuckertests (Fehling-Test, Benedict-Glukosetest, Clinitest®) wurden beobachtet. In solchen Fällen soll die Glukosemessung anhand der enzymatischen Methode durchgeführt werden. Auch die Ergebnisse von Urobilinogen-Assays können falsch sein.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Ampicillin/Sulbactam TZF die Wirkung von Ampicillin/Sulbactam TZF beeinträchtigen oder Ampicillin/Sulbactam TZF kann deren Wirkung beeinträchtigen.

Acetylsalicylsäure, Indomethacin und Phenylbutazon verzögern die Ausscheidung von Penicillinen.

Probenecid:

Probenecid vermindert bei gleichzeitiger Anwendung die renale Ausscheidung von Ampicillin und Sulbactam; diese Wirkung führt zu erhöhten und anhaltenden Serumkonzentrationen, verlängerter Eliminations-Halbwertszeit und einem erhöhten Risiko für toxische Reaktionen. Diese Wirkung kann bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen auch genutzt werden, um Serumspiegel länger anzuhalten oder die Wirkungsdauer der Wirkstoffe zu verlängern.

Antikoagulanzien:

Parenteral verabreichte Penicilline können Veränderungen bei Thrombozytenaggregation oder Gerinnungstests verursachen. Diese Wirkungen können sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Antikoagulanzien summieren.

Methotrexat:

Die gleichzeitige Anwendung von Penicillinen und Methotrexat hat eine verminderte Clearance von Methotrexat verursacht und diese Wirkung führt zu einer erhöhten Toxizität von Methotrexat. Patienten sind in solchen Fällen engmaschig zu überwachen, und Leukovorin (Folsäure) muss möglicherweise in höheren Dosen und über längere Zeit verabreicht werden.

Allopurinol:

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Ampicillin erhöht die Inzidenz von Ausschlägen im Vergleich zur Anwendung von Ampicillin allein wesentlich.

Aminoglykoside:

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Ampicillin mit Aminoglykosiden zu einer signifikanten gegenseitigen Inaktivierung führt. Daher sollen diese zwei Gruppen von Arzneimitteln bei gleichzeitiger Anwendung an unterschiedlichen Stellen und in Intervallen von mindestens 1 Stunde verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.2).

Bakteriostatika:

Eine Kombination von bakteriostatischen Chemotherapeutika (z. B. Tetrazykline, Erythromycin, Chloramphenicol oder Sulfonamide) kann zu einem Antibiotika-Antagonismus führen; eine gemeinsame Therapie soll daher nach Möglichkeit vermieden werden.

Wirkung auf Laborparameter (bei schwangeren Frauen)

Nach der Anwendung von Ampicillin an schwangere Frauen wurde eine vorübergehende Senkung der Plasmaspiegel von konjugierten Estrogenen, Estriolglukuronid, konjugiertem Estron und Estradiol beobachtet. Diese Wirkung kann auch unter Ampicillin/Sulbactam auftreten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Sulbactam und Ampicillin überwinden die Plazentaschranke. Die Sicherheit einer Behandlung mit Ampicillin/Sulbactam während der Schwangerschaft ist noch nicht schlüssig nachgewiesen. Obwohl es im Tierversuch keine Hinweise auf Missbildungen oder fetotoxische Wirkungen gab, soll Ampicillin/Sulbactam TZF während der Schwangerschaft nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Stillzeit:

Geringe Konzentrationen von Sulbactam (~ 0,13 bis 2,8 mg/l) und Ampicillin (~ 0,11 bis 3 mg/l) gehen in die Muttermilch über. Eine Behandlung mit Ampicillin/Sulbactam bei einer stillenden Mutter kann Nebenwirkungen beim Säugling verursachen, darunter Diarrhö. Ampicillin/Sulbactam darf während der Stillzeit nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Fertilität:

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Nachweise für eine Einschränkung der Fruchtbarkeit oder die Fruchtbarkeit schädigende Wirkungen durch Sulbactam und Ampicillin ergeben.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von Ampicillin/Sulbactam TZF auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ist nicht bekannt.

Patienten müssen jedoch darauf hingewiesen werden, dass das mögliche Auftreten seltener Nebenwirkungen, wie Schwindel, Erschöpfung oder Schläfrigkeit, ihre Reaktionsfähigkeit einschränken kann.

4.8 Nebenwirkungen

Da Ampicillin/Sulbactam TZF Ampicillin und Sulbactam enthält, haben die Nebenwirkungen dieselbe Art und Häufigkeit, wie sie für beide Wirkstoffe bekannt sind.

Die Nebenwirkungen sind gemäß den folgenden Kategorien nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Schmerzen an der

Einstichstelle

Erschöp-fung

Unwohl-sein

Reaktionen an der Einstichstelle

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Zur akuten Toxizität von Ampicillin und Sulbactam beim Menschen liegen nur beschränkte Daten vor. Im Falle einer Überdosis von Ampicillin/Sulbactam ist ein vermehrtes Auftreten der in Abschnitt 4.8 beschriebenen Wirkungen zu erwarten. Es ist zu berücksichtigen, dass hohe Konzentrationen von Betalactam-Antibiotika im Liquor zu neurologischen Wirkungen, darunter Krampfanfälle, führen können. Bei Bedarf ist im Fall von Konvulsionen eine Sedierung mit Diazepam empfohlen. Da sowohl Ampicillin als auch Sulbactam durch Hämodialyse eliminiert werden, könnte dieses Verfahren die Ausscheidung im Falle einer Überdosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beschleunigen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibakterielle Substanzen zur systemischen Anwendung, Betalactam-Antibiotika, Penicilline, Kombinationen von Penicillinen, inkl. Betalactamaseinhibitoren ATC-Code: J01CR01

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Ampicillin beruht auf der Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockierung der Penicillin-bindenden Proteine (PBP), wie Transpeptidasen. Dies erzeugt eine bakterizide Wirkung.

Wenn Ampicillin in Kombination mit Sulbactam angewendet wird, wird seine Inaktivierung durch bestimmte Betalactamasen gehemmt. Sulbactam schützt Ampicillin vor einem Abbau durch die meisten Betalactamasen von Staphylokokken sowie durch bestimmte plasmidkodierte Betalactamasen (z. B. TEM, OXA, SHV, CTX-M) und bestimmte chromosomal kodierte Betalactamasen gramnegativer Bakterien. Diese Betalactamasen werden zum Beispiel in Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis und Haemophilus influenzae angetroffen. Das antibakterielle Spektrum von Ampicillin schließt auch Bakterien ein, deren Betalactamasen durch Sulbactam inhibiert werden können.

Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Allgemeinen vom Zeitraum ab, während dessen der Spiegel des Wirkstoffs Ampicillin über der minimalen Hemmkonzentration (MIC) des verursachenden Mikroorganismus liegt.

Resistenzmechanismen

Die Resistenz gegen Ampicillin/Sulbactam kann auf den folgenden Mechanismen beruhen: − Inaktivierung durch Betalactamasen: Ampicillin/Sulbactam hat keine ausreichende Aktivität gegen

Betalactamase produzierende Bakterien, deren Betalactamasen nicht durch Sulbactam inhibiert werden. − Reduzierte Affinität von PBPs zu Ampicillin: erworbene Resistenz von Pneumokokken und anderen

Streptokokken gegen Ampicillin/Sulbactam basiert auf Modifikationen an bestehenden PBPs nach einer Mutation. Methicillin- (oxacillin-)resistente Staphylokokken sind aufgrund der Bildung zusätzlicher PBPs mit reduzierter Affinität zu diesen Wirkstoffen resistent gegen Ampicillin und alle anderen Betalactam-Antibiotika.

• Bei gramnegativen Bakterien kann die unzureichende Penetration von Ampicillin durch die äußere

  Zellwand zu einer unzureichenden Inhibition von PBPs führen.

• Durch Effluxpumpen kann Ampicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Mit Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Betalactam-Betalactamaseinhibitor-Kombinationen besteht eine teilweise oder komplette Kreuzresistenz gegen Ampicillin/Sulbactam.

Grenzwerte für die Empfindlichkeitsprüfung

Die MIC (minimale Hemmkonzentration)-Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitsprüfung wurden vom Europäischen Ausschuss für antimikrobielle Empfindlichkeitsprüfung (EUCAST) für Ampicillin/Sulbactam festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz erworbener Resistenzen individueller Spezies kann geographisch und mit der Zeit variieren. Daher sind – insbesondere für die angemessene Behandlung schwerer Infektionen – Informationen über die Resistenzsituation vor Ort erforderlich. Therapeutische Fachberatung ist einzuholen, wenn die Wirksamkeit von Ampicillin/Sulbactam nach dem Resistenzstatus vor Ort fraglich ist. Insbesondere bei schweren Infektionen oder Behandlungsversagen sollte eine mikrobiologische Diagnose – mit Erfassung des Mikroorganismus und seiner Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin/Sulbactam – erstellt werden.

Prävalenz erworbener Resistenz in Deutschland auf Grundlage von Daten für die letzten 5 Jahre aus nationalen Projekten und Studien zur Resistenzüberwachung (Status: Mai 2025):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis °

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) ^£ °

Streptococcus agalactiae °

Streptococcus pneumoniae °

Streptococcus pyogenes °

Streptokokken der „Viridans“-Gruppe ° ^

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter koseri °

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis ^ϴ °

Neisseria gonorrhoeae °

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis °

Fusobacterium nucleatum °

Fusobacterium necrophorum °

Prevotella spp. °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium ⁺

Staphylococcus epidermidis ⁺

Staphylococcus haemolyticus ⁺

Staphylococcus hominis ⁺

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Ampicillin/Sulbactam resistent. ⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in

Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

^ϴ Keine aktuellen Daten vorhanden; in Studien (älter als 5 Jahre) wird der Anteil resistenter Stämme mit

<10% angegeben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption/Verteilung:

Hohe Serumspiegel werden sowohl nach intravenöser als auch nach intramuskulärer Anwendung von Ampicillin/Sulbactam erreicht. Bei intravenöser Anwendung von Ampicillin/Sulbactam werden höhere maximale Serumspiegel erreicht als bei intramuskulärer Anwendung, wobei die Bioverfügbarkeit von Ampicillin/Sulbactam nach intramuskulärer Anwendung nahezu komplett ist. Überdies werden Ampicillin und Sulbactam schnell in eine Vielzahl von Geweben (einschl. Knochen und Knorpelgewebe), Körperflüssigkeiten (einschl. Synovia) und Ausscheidungen verteilt. Die Penetration in den Liquor ist gering, es sei denn, die Meningen sind entzündet.

Biotransformation:

Bisher wurden keine Metaboliten von Sulbactam und Ampicillin nachgewiesen.

Elimination:

Die Halbwertszeit für sowohl Sulbactam als auch Ampicillin beträgt bei jungen Erwachsenen ungefähr 1 Stunde. Bei Patienten über 65 Jahre beträgt die Halbwertszeit ungefähr 2 bis 3 Stunden. Die Eliminations-Halbwertszeit bei Kindern im Alter von 1 bis 1½ Jahren ist nur geringfügig kürzer (ca. 50 Minuten), bei Neugeborenen und Frühgeborenen jedoch signifikant länger (8 bis 9 Stunden). Ungefähr 80 % beider Substanzen werden innerhalb von 8 Stunden nach der Verabreichung einer Einzeldosis Sulbactam/Ampicillin unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die gleichzeitige Anwendung von Sulbactam und Ampicillin verursacht keine klinisch relevanten Abweichungen von den kinetischen Parametern beider Wirkstoffe, wenn individuell angewendet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur subakuten Toxizität von Sulbactam und Ampicillin/Sulbactam wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Sulbactam oder Ampicillin/Sulbactam wurde intravenös, subkutan oder oral über 17 Tage bis 10 Wochen verabreicht. Auch Studien zur chronischen Toxizität von Sulbactam und Ampicillin/Sulbactam wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Sulbactam oder Ampicillin/Sulbactam wurde subkutan über einen Zeitraum von 6 Monaten verabreicht. Auswirkungen der Verabreichung von Sulbactam wurden in der Leber beobachtet. Zusätzlich zum Anstieg der Leberenzymwerte (AST, ALT, LDH) wurden dosis-, zeit- und geschlechtsabhängige Glykogenablagerungen in der Leber festgestellt, die sich bei Absetzen des Arzneimittels als reversibel erwiesen. Diese Glykogenablagerung konnte keiner der bekannten Glykogenspeicherkrankheiten zugeordnet werden.

Es ist nicht zu erwarten, dass sich dieses Phänomen bei den therapeutischen Dosen und den entsprechenden Plasmaspiegeln entwickelt, die während der relativ kurzen Zeiträume kombinierter Ampicillin/Sulbactam-Therapie beim Menschen erreicht werden. Sulbactam verursachte in diesen Studien keine signifikante Änderung des Glukosemetabolismus. Die Anwendung von Ampicillin/Sulbactam bei Patienten mit Diabetes mellitus hatte auch bei einer Behandlungsdauer von mehr als 2 Wochen keine klinisch relevante Wirkung auf die Glukoseverfügbarkeit. Basierend auf den Daten aus dem Tierversuch soll die Tageshöchstdosis beim Menschen 12 g Ampicillin/Sulbactam TZF, d. h. 4 g Sulbactam nicht überschreiten. Sowohl Sulbactam als auch Ampicillin zeigten in vielfachen Studien keine signifikante mutagene Aktivität. Langzeitstudien an Tieren zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt. Reproduktionsstudien wurden an Mäusen und Ratten mit Dosen über der Dosis für den Menschen durchgeführt. Nachweise für eine Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit oder eine Schädigung des Fötus wurden nicht gefunden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Natrium-Sulbactam ist mit den meisten intravenösen Lösungsmitteln kompatibel. Aber Ampicillin-Natrium – und daher Ampicillin/Sulbactam TZF – ist weniger stabil in Lösungen, die Kohlenhydrate enthalten, und soll daher nicht mit Blutprodukten oder Proteinhydrolysaten kombiniert werden.

Ampicillin – und daher Ampicillin/Sulbactam TZF – ist inkompatibel mit Aminoglykosiden und soll nicht im selben Behältnis gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

Geöffnete Durchstechflasche und rekonstituierte Lösung

Die konzentrierte Lösung zur intramuskulären Injektion soll innerhalb 1 Stunde nach der Rekonstitution verwendet werden.

Lösungen zur intravenösen Injektion und Infusion sind je nach dem verwendeten Verdünnungsmittel und der Aufbewahrungstemperatur stabil.

Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung ist für die in der Tabelle oben genannten Zeiten und Bedingungen nachgewiesen.

Nicht kühlen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/der Rekonstitution/der Verdünnung schließt die Gefahr einer mikrobiellen Kontamination aus. Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Zubereitung der Lösung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose, durchsichtige Durchstechflaschen aus Kalk-Natron-Silikatglas Typ III mit einem Nennvolumen von 20 ml. Die Durchstechflaschen sind mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen und einer Aluminiumkappe verschlossen.

1 Durchstechflasche oder 10 Durchstechflaschen oder 50 Durchstechflaschen in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Lösung muss vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Die Lösung muss klar und praktisch frei von Partikeln sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Das Arzneimittel Ampicillin/Sulbactam TZF kann unter Verwendung der folgenden Verdünnungen intramuskulär oder intravenös verabreicht werden:

Intramuskuläre Injektion

Ampicillin/Sulbactam TZF in der richtigen Menge (siehe Tabelle oben) von sterilem Wasser für Injektionszwecke oder einer anderen kompatiblen Lösung (z. B. isotone Natriumchloridlösung) auflösen (siehe Tabelle in Abschnitt 6.3). Zur Vermeidung von Injektionsschmerzen kann 0,5 % sterile Lösung von wasserfreiem Lidocain-Hydrochlorid zur Rekonstitution der Lösung verwendet werden. Die Lösung soll tief in einen großen Muskel verabreicht werden.

Intravenöse Injektion

Ampicillin/Sulbactam TZF in der richtigen Menge (siehe Tabelle oben) von sterilem Wasser für Injektionszwecke oder einer anderen kompatiblen Lösung (z. B. isotonische Natriumchloridlösung) auflösen (siehe Tabelle in Abschnitt 6.3) und langsam verabreichen (über mindestens 3 Minuten).

Intravenöse Infusion

Die wie zur intravenösen Injektion zubereitete Lösung in einer der kompatiblen Lösungen aus der Tabelle in Abschnitt 6.3 (kein Wasser für Injektionszwecke verwenden) auf 50 bis 100 ml verdünnen. Intravenös als Infusion über 15 bis 30 Minuten verabreichen.

Um sicherzustellen, dass das Arzneimittel zur Gänze aufgelöst ist, ein paar Minuten warten, bis sich die Wirkstoffe völlig auflösen und der Schaum verschwindet.

Natrium-Sulbactam ist mit den meisten intravenösen Lösungsmitteln kompatibel. Aber Ampicillin-Natrium – und daher Ampicillin/Sulbactam TZF – ist weniger stabil in Lösungen, die Kohlenhydrate enthalten, und soll daher nicht mit Blutprodukten oder Proteinhydrolysaten kombiniert werden.

Ampicillin – und daher Ampicillin/Sulbactam TZF – ist inkompatibel mit Aminoglykosiden und sollte nicht im selben Behältnis gemischt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa“ Spółka Akcyjna

ul. A. Fleminga 2

03-176 Warschau

Polen

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

05.2026

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.