Allopurinol !$tada 100 mg Tabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Allopurinol !$tada 100 mg Tabletten

Allopurinol !$tada 200 mg Tabletten

Allopurinol !$tada 300 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 100 mg Allopurinol.

Jede Tablette enthält 200 mg Allopurinol.

Jede Tablette enthält 300 mg Allopurinol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 29,00 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat). Jede Tablette enthält 58,01 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat). Jede Tablette enthält 85,60 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat) und 1,50 mg Gelborange S (E110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Allopurinol !$tada 100 mg Tabletten

Weiße bis cremefarbene, runde Tabletten mit flacher Oberfläche und abgeschrägten Kanten, auf beiden Seiten der Bruchkerbe mit „0“ und „21“ und auf der anderen Seite mit „100“ geprägt.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Allopurinol !$tada 200 mg Tabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, runde Tabletten, auf einer Seite mit „B2“ geprägt.

Allopurinol !$tada 300 mg Tabletten

Pfirsichfarbene, runde Tabletten mit flacher Oberfläche und abgeschrägten Kanten, mit der Prägung „300“ und „020“ auf beiden Seiten der Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Allopurinol !$tada wird angewendet bei Erwachsenen zur Verringerung der Urat-/Harnsäurebildung bei Erkrankungen, bei denen bereits Ablagerungen von Urat/Harnsäure vorliegen (z.B. Gichtarthritis, Haut-Tophi, Nephrolithiasis) oder bei denen ein vorhersagbares klinisches Risiko hierfür besteht (z.B. Behandlung von malignen Erkrankungen, die zu einer akuten Harnsäurenephropathie führen können).

Die wichtigsten klinischen Erkrankungen, die zur Ablagerung von Urat/Harnsäure führen können, sind:

• idiopathische Gicht,
• Harnsäuresteine,
• akute Harnsäurenephropathie,
• neoplastische Erkrankungen und myeloproliferative Erkrankungen mit hohem Zellumsatz, bei denen hohe Uratkonzentrationen entweder spontan oder nach Zytostatikabehandlung auftreten.

• bestimmte Enzymdefekte, die zu einer Überproduktion von Urat führen, beispielsweise:

  • Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase, einschließlich

    Lesch-Nyhan-Syndrom,

  • Glucose-6-Phosphatase, einschließlich

    Glykogenspeicherkrankheit,

  • Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase,
  • Phosphoribosylpyrophosphat-Amidotransferase, o Adenin-Phosphoribosyltransferase.

Allopurinol !$tada wird angewendet zur Behandlung von 2,8-Dihydroxyadenin (2,8-DHA)-Nierensteinen, die durch eine verminderte Aktivität der Adenin-Phosphoribosyltransferase bedingt sind.

Allopurinol !$tada wird angewendet zur Behandlung von wiederholt auftretenden Kalzium-Oxalat-Nierensteinen bei Hyperurikosurie, bei denen Flüssigkeitszufuhr, diätetische und ähnliche Maßnahmen versagt haben.

Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren

• Sekundäre Hyperurikämie unterschiedlicher Ätiologie,
• Harnsäurenephropathie während der Behandlung von Leukämie, • Angeborene Enzymmangelkrankheiten, Lesch-Nyhan-Syndrom (teilweiser oder totaler Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel) und Adenin-Phosphoribosyltransferase-Mangel.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Um das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen zu vermindern, ist Allopurinol zu Therapiebeginn niedrig zu dosieren, z.B. 100 mg/Tag, und die Dosis ist nur dann zu erhöhen, wenn die Wirkung auf den Serum-Harnsäurespiegel unzureichend ist. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2 Eingeschränkte Nierenfunktion).

Folgende Dosierungsschemata werden empfohlen:

100 mg bis 200 mg Allopurinol täglich bei leichten Beschwerden, 300 mg bis 600 mg Allopurinol täglich bei mittelstarken Beschwerden, 700 mg bis 900 mg Allopurinol täglich bei starken Beschwerden.

Wenn eine Dosierung auf Basis des Körpergewichts (mg/kg) notwendig ist, sind 2-10 mg/kg Körpergewicht/Tag zu verabreichen.

Hinweis zur Überwachung

Die Dosierung ist durch Überwachung der Uratkonzentration im Serum und der Urat-/Harnsäurespiegel im Urin in angemessenen zeitlichen Abständen anzupassen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Da keine spezifischen Daten vorliegen, sind diese Patienten mit der niedrigsten Dosierung zu behandeln, die eine zufriedenstellende Senkung der Uratkonzentrationen ergibt. Besonders zu beachten sind die Hinweise in Abschnitt 4.2 Eingeschränkte Nierenfunktion und Abschnitt 4.4.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Allopurinol und seine Metaboliten über die Niere ausgeschieden werden, kann eine eingeschränkte Nierenfunktion zur Retention von Allopurinol und/oder seinen Metaboliten mit einer daraus resultierenden Verlängerung der Plasmahalbwertszeit führen. Das folgende Dosierungsschema kann als Richtlinie bei Erwachsenen dienen:

Wenn eine Möglichkeit zur Überwachung der Oxipurinolkonzentrationen im Plasma besteht, ist die Dosis so anzupassen, dass die

Oxipurinolkonzentrationen im Plasma 100 μmol/l (15,2 mg/l) nicht überschreiten.

Allopurinol und seine Metaboliten werden durch Dialyse entfernt. Wenn zwei- bis dreimal pro Woche eine Dialyse erforderlich ist, ist ein alternatives Dosierungsschema in Betracht zu ziehen, bei dem 300-400 mg Allopurinol unmittelbar nach jeder Dialyse verabreicht werden und zwischen den Dialyseterminen keine Gabe erfolgt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis zu reduzieren. Während der ersten Zeit der Behandlung sind regelmäßig Leberfunktionstests durchzuführen.

Behandlung von Erkrankungen mit einem hohen Uratumsatz, z.B. Neoplasie, Lesch‐Nyhan‐Syndrom

Vor Einleiten einer Zytostatikatherapie wird empfohlen, eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie mit Allopurinol !$tada zu beheben. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, um eine optimale Diurese aufrechtzuerhalten; eine Alkalisierung des Urins wird empfohlen, um die Löslichkeit von Urat/Harnsäure zu erhöhen.

Die Dosierung von Allopurinol ist am unteren Ende des empfohlenen Dosierungsschemas anzusetzen.

Wenn eine Urat-Nephropathie oder eine andere pathologische Veränderung die Nierenfunktion beeinträchtigt hat, ist der Hinweis in Abschnitt 4.2 Eingeschränkte Nierenfunktion zu beachten.

Diese Schritte können das Risiko von Xanthin- und/oder

Oxipurinolablagerungen reduzieren, die die klinische Situation komplizieren. Siehe auch Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren: 10 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag bis maximal 400 mg/Tag, verteilt auf drei Einzeldosen. Eine Anwendung bei Kindern ist selten indiziert, ausgenommen bei malignen Erkrankungen (insbesondere Leukämie) und bei bestimmten Enzymmangelkrankheiten wie dem Lesch-Nyhan-Syndrom.

Art der Anwendung

Allopurinol !$tada ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten sind nach einer Mahlzeit einzunehmen, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu erhöhen. Um gastrointestinale Nebenwirkungen zu verringern, sollten Tagesdosen über 300 mg Allopurinol in aufgeteilten Dosen angewendet werden, wobei eine Einzeldosis zu keiner Zeit 300 mg überschreiten soll.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin ist zu vermeiden, da es Berichte über Todesfälle gegeben hat (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeitssyndrom, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN):

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol können sich auf verschiedene Weise manifestieren, einschließlich makulopapulösem Exanthem, Überempfindlichkeitssyndrom (auch DRESS genannt) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN).

Diese Reaktionen sind klinische Diagnosen und ihre klinischen Erscheinungsbilder stellen die Grundlage für die Entscheidungsfindung dar. Wenn solche Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten, ist Allopurinol sofort abzusetzen. Bei Patienten mit Überempfindlichkeitssyndrom und SJS/TEN darf keine erneute Gabe erfolgen. Bei der Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut können Kortikosteroide von Nutzen sein. (Siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen – Erkrankungen des Immunsystems und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes).

HLA-B*5801-Allel

Es wurde gezeigt, dass das HLA-B*5801-Allel mit dem Risiko in Verbindung steht, ein Allopurinol-assoziiertes Hypersensitivitätssyndrom oder SJS/TEN zu entwickeln. Die Häufigkeit des Vorkommens des Allels HLA-B*5801 variiert stark zwischen verschiedenen ethnischen Bevölkerungsgruppen: bis zu 20 % in der Population der Han-Chinesen, 8 bis 15 % bei den Thai, etwa 12 % in der Population der Koreaner und 1 bis 2 % der Individuen japanischer oder europäischer Abstammung. Ein Screening auf HLA-B*5801 sollte vor Beginn einer Behandlung mit Allopurinol bei Patientensubgruppen mit bekannter hoher Prävalenz dieses Allels erwogen werden. Eine chronische Nierenkrankheit kann das Risiko bei diesen Patienten möglicherweise noch weiter erhöhen. Falls bei Patienten mit Abstammung von Han-Chinesen, Thai oder Koreanern keine Möglichkeit zur Genotypisierung hinsichtlich HLA-B*5801 besteht, sollte vor Beginn einer Therapie der Nutzen sorgfältig abgewogen werden und er sollte die möglichen höheren Risiken übersteigen. Bei anderen Patientenpopulationen ist die Genotypisierung nicht etabliert. Wenn bei einem Patienten bekannt ist, dass er Träger eines HLA-B*5801-Allels ist (insbesondere bei Abstammung von Han-Chinesen, Thai oder Koreanern), sollte Allopurinol nur angewendet werden, wenn keine sinnvollen therapeutischen Alternativen zur Verfügung stehen und der Nutzen die Risiken übersteigt. Der Patient ist besonders sorgfältig auf Anzeichen eines Überempfindlichkeitssyndroms oder von SJS/TEN zu überwachen und darauf hinzuweisen, dass die Behandlung beim ersten Auftreten entsprechender Symptome sofort abgebrochen werden muss.

SJS/TEN kann auch bei Patienten auftreten, die negativ für HLA-B*5801 sind, unabhängig von ihrer ethnischen Herkunft.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist die Dosis zu reduzieren. Bei Patienten, die wegen Bluthochdrucks oder Herzinsuffizienz z.B. mit Diuretika oder ACE-Hemmern behandelt werden, kann eine gleichzeitige Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen; deshalb hat die Verabreichung von Allopurinol bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht zu erfolgen.

Vor Einleiten einer Zytostatikatherapie wird empfohlen, eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie mit Allopurinol zu beheben. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, um eine optimale Diurese aufrechtzuerhalten; eine Alkalisierung des Urins wird empfohlen, um die Löslichkeit von Urat/Harnsäure zu erhöhen.

Eine chronische Niereninsuffizienz und die gleichzeitige Anwendung von Diuretika, insbesondere Thiaziden, ist mit einem erhöhten Risiko für durch Allopurinol induzierte SJS/TEN und andere schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert.

Asymptomatische Hyperurikämie

Eine asymptomatische Hyperurikämie an sich gilt im Allgemeinen nicht als Indikation für die Anwendung von Allopurinol. Eine Änderung der Trink- und Ernährungsgewohnheiten zusammen mit einer Behandlung der primären Ursache können den Zustand verbessern.

Akute Gichtattacken

Bei Vorliegen von akuten Gichtattacken ist die Behandlung mit Allopurinol erst nach dem vollständigen Abklingen zu beginnen, da sonst weitere Anfälle ausgelöst werden können.

Zu Beginn der Behandlung mit Allopurinol, wie mit anderen Urikosurika, kann eine akute Gichtattacke ausgelöst werden. Daher ist es ratsam, mindestens einen Monat lang prophylaktisch ein geeignetes entzündungshemmendes Mittel oder Colchicin anzuwenden. Die entsprechenden Dosierungsanweisungen, Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise sind der Fachliteratur zu entnehmen.

Bei Auftreten einer akuten Gichtattacke während der Behandlung mit Allopurinol soll die Behandlung in der gleichen Dosierung fortgeführt und die akute Attacke mit einem geeigneten entzündungshemmenden Mittel behandelt werden. Xanthinablagerung

Bei Erkrankungen mit stark erhöhter Uratbildung (z.B. bei malignen Erkrankungen und deren Behandlung, Lesch-Nyhan-Syndrom) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen so weit ansteigen, dass im Harntrakt Konkremente gebildet werden. Das Risiko kann durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr zur Erreichung einer optimalen Urinverdünnung vermindert werden.

Festsetzen von Harnsäure-Nierensteinen

Eine geeignete Therapie mit Allopurinol führt zur Auflösung von großen Harnsäuresteinen im Nierenbecken; dadurch besteht eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass sich Teile der aufgelösten Steine im Harnleiter festsetzen.

Erkrankungen der Schilddrüse

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Allopurinol (5,8 %) in einer offenen Langzeit-Verlängerungsstudie wurden erhöhte TSH-Werte (> 5,5 μIE/ml) beobachtet. Bei der Anwendung von Allopurinol bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion ist Vorsicht geboten.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Zusätzlich für Allopurinol !$tada 300 mg Tabletten:

Dieses Arzneimittel enthält Gelborange S. Es kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

6-Mercaptopurin und Azathioprin

Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch Xanthinoxidase inaktiviert wird. Wird neben Allopurinol, einem Xanthinoxidase-Inhibitor, gleichzeitig 6-Mercaptopurin oder Azathioprin verabreicht, wird durch die Inhibierung von Xanthinoxidase ihre Aktivität verlängert. Die Serumkonzentration von 6-Mercaptopurin bzw. Azathioprin kann toxische Werte erreichen und zu einer lebensbedrohlichen Panzytopenie und Myelosuppression führen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Allopurinol angewendet werden. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin oder Azathioprin zu vermeiden. Falls eine Komedikation mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin aus klinischer Sicht notwendig ist, muss die 6-Mercaptopurin- bzw. Azathioprin-Dosis auf ein Viertel (25 %) der üblichen Dosis gesenkt werden und eine häufige hämatologische Überwachung sichergestellt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen oder Symptome von Knochenmarksuppression (unerklärliche Blutergüsse oder Blutungen, Halsschmerzen, Fieber) zu melden.

Vidarabin (Adeninarabinosid)

Es gibt Hinweise darauf, dass die Plasmahalbwertszeit von Vidarabin in Gegenwart von Allopurinol verlängert ist. Bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Wirkstoffe ist besondere Vorsicht geboten, um vermehrt auftretende toxische Wirkungen rechtzeitig zu erkennen.

Salicylate und Urikosurika

Oxipurinol, der ebenfalls therapeutisch wirksame Metabolit von Allopurinol, wird ähnlich wie Urat über die Niere ausgeschieden. Arzneimittel mit urikosurischer Wirkung wie Probenecid oder hoch dosiertes Salicylat können daher die Ausscheidung von Oxipurinol beschleunigen. Hierdurch kann die therapeutische Wirksamkeit von Allopurinol herabgesetzt sein. Die Bedeutung dieser Wechselwirkung muss jedoch in jedem Einzelfall bewertet werden.

Chlorpropamid

Wird bei verminderter Nierenfunktion Allopurinol zusammen mit Chlorpropamid angewendet, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Verlängerung der hypoglykämischen Wirkung, da Allopurinol und Chlorpropamid in den Nierentubuli um die Ausscheidung konkurrieren können.

Cumarin-Antikoagulanzien

Es gibt seltene Berichte über eine verstärkte Wirkung von Warfarin und anderen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol. Deshalb müssen alle Patienten unter Antikoagulanzientherapie engmaschig überwacht werden.

Phenytoin

Allopurinol kann die Oxidation von Phenytoin in der Leber hemmen, aber eine klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.

Theophyllin

Es wurde über eine Hemmung des Theophyllin-Stoffwechsels berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung kann dadurch erklärt werden, dass Xanthinoxidase beim Menschen an der Biotransformation von Theophyllin beteiligt ist. Die Theophyllinkonzentration ist zu Beginn der Behandlung mit Allopurinol oder bei einer Erhöhung der Dosis zu überwachen.

Ampicillin/Amoxicillin

Bei Patienten, die gleichzeitig Ampicillin oder Amoxicillin und Allopurinol einnehmen, wurde ein häufigeres Auftreten von Hautausschlägen berichtet als bei Patienten, die nicht beide Arzneimittel gleichzeitig anwenden. Die Ursache für diesen berichteten Zusammenhang ist nicht bekannt. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten unter Allopurinoltherapie nach Möglichkeit eine Alternative zu Ampicillin oder Amoxicillin erhalten.

Zytostatika

Bei Gabe von Allopurinol und Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin, Alkylhalogenide) treten Blutbildveränderungen häufiger auf als bei Einzelgabe der Wirkstoffe. Blutbildkontrollen sind daher in regelmäßigen Zeitabständen durchzuführen.

Ciclosporin

Berichten zufolge kann die Plasmakonzentration von Ciclosporin bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol erhöht sein. Bei gleichzeitiger Gabe der beiden Arzneimittel ist die Möglichkeit einer erhöhten Ciclosporin-Toxizität zu berücksichtigen.

Didanosin

Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten, die Didanosin erhielten, waren die C_max und AUC von Didanosin im Plasma bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol (300 mg täglich) etwa verdoppelt; ein Einfluss auf die terminale Halbwertszeit wurde nicht festgestellt. Daher kann bei Anwendung zusammen mit Allopurinol eine Dosisreduktion von Didanosin notwendig sein.

Diuretika

Es wurde über eine Wechselwirkung zwischen Allopurinol und Furosemid berichtet, die zu erhöhten Uratspiegeln im Serum und zu erhöhten Oxipurinolspiegeln im Plasma führt.

Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika, insbesondere Thiaziden, und Allopurinol wurde vor allem bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeit berichtet.

Angiotensinkonversionsenzym (ACE)-Hemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern und Allopurinol wurde vor allem bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeit berichtet.

Aluminiumhydroxid

Allopurinol kann bei gleichzeitiger Einnahme von Aluminiumhydroxid eine eingeschränkte Wirkung haben. Zwischen der Einnahme beider Arzneimittel sollten mindestens 3 Stunden liegen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen inadäquate Daten zur Sicherheit von Allopurinol bei Schwangeren vor, obwohl die Anwendung seit vielen Jahren ohne erkennbare negative Folgen weit verbreitet ist. Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren haben in einer einzigen Studie eine teratogene Wirkung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft nur dann anwenden, wenn es keine sicherere Alternative gibt und wenn die Krankheit selbst Risiken für die Mutter und das ungeborene Kind mit sich bringt.

Stillzeit

Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. In der Muttermilch einer Frau, die Allopurinol 300 mg/Tag einnahm, wurden Konzentrationen von 1,4 mg/l Allopurinol und 53,7 mg/l Oxipurinol nachgewiesen. Es liegen jedoch keine Daten über die Auswirkungen von Allopurinol oder seinen Metaboliten auf das gestillte Kind vor. Während der Stillzeit wird Allopurinol nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten über die Auswirkungen von Allopurinol auf die Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Allopurinol !$tada hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Während der Einnahme von Allopurinol wurden Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel und Ataxie berichtet. Die Patienten sollten daher in Bezug auf das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen und die Teilnahme an gefährlichen Aktivitäten vorsichtig sein, bis sie sich ausreichend sicher sind, dass Allopurinol ihre diesbezüglichen Fähigkeiten nicht einschränkt.

4.8 Nebenwirkungen

Für dieses Arzneimittel liegen keine neueren klinischen Daten vor, die zur Ermittlung der Häufigkeit von Nebenwirkungen herangezogen werden können. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann in Abhängigkeit von der angewendeten Dosis und der Kombination mit anderen Arzneimitteln schwanken.

Die nachstehend angegebenen Häufigkeiten der einzelnen Nebenwirkungen sind Schätzwerte: Für die meisten Nebenwirkungen liegen keine geeigneten Daten zur Berechnung der Inzidenz vor. Nebenwirkungen, die in der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung identifiziert wurden, wurden als selten oder sehr selten eingestuft. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nebenwirkungen durch Allopurinol treten bei den behandelten Patienten insgesamt selten auf und sind meist von geringer Intensität. Bei Vorliegen einer Nieren- und/oder Lebererkrankung sind Nebenwirkungen häufiger.

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

1. 1. Sehr selten wurden Thrombozytopenie, Agranulozytose und aplastischer Anämie berichtet, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer besonders sorgfältigen Überwachung dieser Patientengruppe.
2. 2. Eine verzögert auftretende, mehrere Organe betreffende

Überempfindlichkeitsreaktion (bekannt als Hypersensitivitätssyndrom oder DRESS) mit Fieber, Ausschlag, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie, anormalen Leberfunktionswerten und dem Syndrom der verschwindenden Gallengänge (vanishing bile duct syndrome, VBDS) (Zerstörung und Verschwinden der Gallengänge in der Leber) trat in verschiedenen Kombinationen auf. Andere Organe (z. B. Leber, Lunge, Nieren, Pankreas, Myokard und Dickdarm) können ebenfalls betroffen sein. Solche Reaktionen können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten; in diesem Fall ist Allopurinol sofort und dauerhaft abzusetzen.

Bei Patienten mit Überempfindlichkeitssyndrom und SJS/TEN darf keine erneute Gabe erfolgen. Bei der Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut können Kortikosteroide von Nutzen sein. Beim Auftreten von generalisierten Überempfindlichkeitsreaktionen lag in der Regel eine eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion vor, insbesondere in Fällen mit letalem Ausgang.

1. 3. Ein angioimmunoplastisches T-Zell-Lymphom wurde sehr selten nach der Biopsie einer generalisierten Lymphadenopathie beschrieben. Nach Absetzen von Allopurinol scheint es reversibel zu sein.
2. 4. In frühen klinischen Studien wurden Übelkeit und Erbrechen berichtet. Weitere Berichte weisen darauf hin, dass diese Reaktion kein wesentliches Problem darstellt und durch die Einnahme von Allopurinol nach den Mahlzeiten vermieden werden kann.
3. 5. Es wurde über Leberfunktionsstörungen berichtet, ohne dass offensichtliche Hinweise auf eine generalisierte Überempfindlichkeit vorliegen.
4. 6. Hautreaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen und können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. Sie können sich als Hautjucken, in makulopapulöser, manchmal in schuppenartiger oder purpuraähnlicher und selten in exfoliativer Form manifestieren, z.B. als Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN). Beim Auftreten derartiger Reaktionen ist Allopurinol SOFORT abzusetzen. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS und TEN oder von anderen schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen besteht in den ersten Wochen der Behandlung. Solche Reaktionen lassen sich am besten durch eine frühzeitige Diagnose und durch sofortiges Absetzen des verdächtigen Arzneimittels kontrollieren. Nach dem Abklingen leichter Erscheinungen kann die Anwendung von Allopurinol, wenn gewünscht, mit einer niedrigen Dosis (z.B. 50 mg/Tag) wiederaufgenommen und schrittweise erhöht werden. Es hat sich gezeigt, dass das Allel HLA-B*5801 mit dem Risiko eines Allopurinol-bedingten

Überempfindlichkeitssyndroms oder von SJS/TEN assoziiert ist. Die Anwendung von Genotypisierung als Screeninginstrument für Entscheidungen über die Behandlung mit Allopurinol ist nicht etabliert. Wenn der Ausschlag erneut auftritt, ist Allopurinol dauerhaft abzusetzen, da weitere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8 Erkrankungen des Immunsystems). Wenn SJS/TEN oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nicht ausgeschlossen werden können, darf die Behandlung mit Allopurinol nicht wiederaufgenommen werden, da die Möglichkeit einer schweren oder sogar tödlichen Reaktion besteht. Grundlage für die Therapieentscheidung bleiben auch weiterhin die klinische Diagnose von SJS/TEN oder anderen schweren Überempfindlichkeitsreaktionen.

1. 7. Es liegen Berichte über Angioödeme vor, die mit oder ohne Anzeichen und Symptome einer generalisierten Überempfindlichkeitsreaktion auftreten können.
2. 8. Es liegen Berichte über Fieber vor, das mit oder ohne Anzeichen und Symptome einer generalisierten Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Allopurinol auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8 Erkrankungen des Immunsystems).
3. 9. Bei Auftreten von erhöhtem Thyreotropin (TSH) in den entsprechenden Studien wurden weder Auswirkungen auf den Spiegel von freiem T4 noch TSH-Spiegel, die auf eine subklinische Hypothyreose hindeuten, gemeldet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Die Einnahme von bis zu 22,5 g Allopurinol wurde berichtet, ohne dass Nebenwirkungen auftraten. Nach Einnahme von 20 g Allopurinol traten bei einem Patienten Symptome und Anzeichen einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwindel auf. Allgemeine unterstützende Maßnahmen führten zur Erholung.

Behandlung

Eine extensive Resorption von Allopurinol kann die Aktivität von Xanthinoxidase erheblich hemmen. Dies sollte nicht zu unerwünschten Wirkungen führen, außer es beeinflusst gleichzeitig eingenommene Arzneimittel, insbesondere 6-Mercaptopurin und/oder Azathioprin. Eine gute Hydrierung zur Aufrechterhaltung einer optimalen Diurese stimuliert die Ausscheidung von Allopurinol und seinen Metaboliten. Falls notwendig kann eine Hämodialyse durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gichtmittel; Urikostatika

ATC-Code: M04AA01

Wirkmechanismus

Allopurinol ist ein Xanthinoxidase-Hemmer. Allopurinol und sein Hauptmetabolit Oxipurinol senken die Harnsäurekonzentration im Plasma und Urin durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase, das die Oxidation von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure katalysiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Zusätzlich zur Hemmung des Purinabbaus kann bei einigen, jedoch nicht allen hyperurikämischen Patienten die de-novo-Biosynthese von Purin durch Feedback-Hemmung der Hypoxanthin-Guanin- Phosphoribosyl-Transferase unterdrückt werden. Zu den anderen Metaboliten von Allopurinol gehören Allopurinol-Ribosid und Oxipurinol-7-Ribosid.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Allopurinol ist bei oraler Anwendung wirksam und wird rasch aus dem oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert. In Studien wurde Allopurinol 30 bis 60 Minuten nach der Einnahme im Blut nachgewiesen. Die geschätzte Bioverfügbarkeit schwankt zwischen 67 % und 90 %. Die maximale Plasmakonzentration von Allopurinol wird gewöhnlich etwa 1,5 Stunden nach der oralen Einnahme erreicht. Sie fällt jedoch rasch ab, so dass Allopurinol nach etwa 6 Stunden kaum noch im Plasma nachweisbar ist. Die maximale Plasmakonzentration von Oxipurinol wird gewöhnlich nach 3 bis 5 Stunden nach oraler Einnahme von Allopurinol erreicht und bleibt bedeutend länger erhalten.

Verteilung

Die Bindung von Allopurinol an Plasmaproteine ist vernachlässigbar; daher wird angenommen, dass Abweichungen in der Proteinbindung die Clearance nicht signifikant verändern. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Allopurinol beträgt etwa 1,6 l/kg, was auf eine relativ ausgedehnte Aufnahme durch das Gewebe schließen lässt. Angaben zu den Gewebekonzentrationen von Allopurinol beim Menschen liegen nicht vor, die höchsten Allopurinol- und Oxipurinolkonzentrationen sind jedoch in der Leber und der Darmschleimhaut zu erwarten, da hier die Xanthinoxidaseaktivität hoch ist.

Biotransformation

Der Hauptmetabolit von Allopurinol ist Oxipurinol. Anderen Metaboliten von Allopurinol sind Allopurinol-Ribosid und Oxipurinol-7-Ribosid.

Elimination

Etwa 20 % des eingenommenen Allopurinols wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung von Allopurinol erfolgt hauptsächlich über die metabolische Umwandlung zu Oxipurinol durch Xanthinoxidase und Aldehydoxidase; weniger als 10 % des Wirkstoffs werden unverändert im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 0,5 bis 1,5 Stunden.

Oxipurinol ist ein weniger potenter Inhibitor der Xanthinoxidase als Allopurinol, seine Plasmahalbwertszeit ist jedoch bedeutend länger. Der geschätzte Bereich liegt beim Menschen zwischen 13 und 30 Stunden. Daher wird durch eine einmal tägliche Gabe von Allopurinol eine effektive Hemmung der Xanthinoxidase über 24 Stunden erzielt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion akkumuliert Oxipurinol allmählich, bis eine Steady-State-Konzentration von Oxipurinol im Plasma erreicht ist. Bei solchen Patienten werden durch die Einnahme von täglich 300 mg Allopurinol im Allgemeinen Oxipurinolkonzentrationen im Plasma von 5-10 mg/l erreicht.

Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden, hat aber eine lange Eliminationshalbwertszeit, da es tubulär rückresorbiert wird. Die erfassten Werte für die Eliminationshalbwertszeit liegen zwischen 13,6 und 29 Stunden. Die große Spannbreite dieser Werte kann durch Unterschiede im Studiendesign und/oder in der Kreatinin-Clearance der Patienten bedingt sein.

Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Allopurinol- und Oxipurinol-Clearance stark herabgesetzt, was bei der chronischen Therapie zu höheren Plasmawerten führt. Bei Patienten mit einer renalen Clearance zwischen 10 und 20 ml/min wurden nach der Behandlung mit 300 mg Allopurinol täglich über einen längeren Zeitraum Oxipurinol-Plasmakonzentrationen von 30 mg/l gemessen. Dies entspricht etwa der Konzentration, die nach Gabe von 600 mg Allopurinol/Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht würde. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher eine Reduktion der Dosis von Allopurinol erforderlich.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Die Kinetik von Allopurinol wird vermutlich nicht durch andere Faktoren als eine Verschlechterung der Nierenfunktion verändert (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenität

Zytogenetische Studien zeigen, dass Allopurinol in vitro bei Konzentrationen von bis zu 100 μg/ml und in vivo bei Dosen von bis zu 600 mg/Tag über eine mittlere Zeitdauer von 40 Monaten keine Chromosomenaberration in menschlichen Blutzellen induziert.

Allopurinol bildet in vitro keine Nitrosoverbindungen und beeinflusst in vitro nicht die Lymphozytentransformation.

Hinweise aus biochemischen und anderen zytologischen Untersuchungen deuten stark darauf hin, dass Allopurinol in keiner Phase des Zellzyklus schädliche Auswirkungen auf die DNA hat oder mutagen ist.

Karzinogenität

Bei Mäusen und Ratten, die bis zu 2 Jahre lang mit Allopurinol behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Karzinogenität gefunden.

Teratogenität

Eine Studie an Mäusen, die am 10. oder 13. Gestationstag intraperitoneale Dosen von 50 oder 100 mg/kg erhielten, ergab Anomalien bei den Föten. In einer ähnlichen Studie an Ratten mit Gabe von 120 mg/kg am

1. 12. Gestationstag wurden jedoch keine Anomalien beobachtet. Umfassende Studien mit hohen oralen Allopurinoldosen am 8. bis
2. 16. Gestationstag an Mäusen (bis zu 100 mg/kg/Tag), Ratten (bis zu 200 mg/kg/Tag) und Kaninchen (bis zu 150 mg/kg/Tag) zeigten keine teratogenen Wirkungen.

Eine in-vitro-Studie mit fötalen Mäuse-Speicheldrüsen in Kultur zum Nachweis von Embryotoxizität hat gezeigt, dass nicht zu erwarten ist, dass Allopurinol Embryotoxizität verursacht, ohne dass gleichzeitig eine maternale Toxizität auftritt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Povidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Zusätzlich für Allopurinol !$tada 300 mg Tabletten:

Gelborange S (E110)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Allopurinol !$tada 100 mg Tabletten

PVC/Alu-Blisterpackungen mit 20, 25, 28, 30, 50, 60, 90 und 100 Tabletten.

Allopurinol !$tada 200 mg Tabletten

PVC/Alu-Blisterpackungen mit 28, 30, 90 und 100 Tabletten.

Allopurinol !$tada 300 mg Tabletten

PVC/Alu-Blisterpackungen mit 20, 28, 30, 50, 60, 90 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Allopurinol !$tada 100 mg Filmtabletten, Z. Nr.:

Allopurinol !$tada 200 mg Filmtabletten, Z. Nr.:

Allopurinol !$tada 300 mg Filmtabletten, Z. Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

10.2025

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.