Myleran 2 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

MYLERAN 2 mg-Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 2 mg Busulfan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 92,5 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten.

Die Filmtabletten sind weiß, rund und bikonvex. Auf einer Seite ist „GX EF3“, auf der anderen Seite ist „M“ eingraviert.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation

Myleran ist zur Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation (HSCT) bei Patienten angezeigt, wenn die Kombination aus hochdosiertem Busulfan und Cyclophosphamid als die am besten geeignete Behandlungsmöglichke­it erachtet wird.

Chronische myeloische Leukämie (CML)

Palliative Behandlung in der chronischen Phase der Erkrankung nach Versagen einer Primärtherapie.

Myleran wird angewendet bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Busulfan wird üblicherweise in Behandlungszyklen oder kontinuierlich verabreicht. Die Dosis muss individuell für jeden Patienten unter sorgfältiger Kontrolle der klinischen und hämatologischen Parameter angepasst werden.

Besondere Aufmerksamkeit muss im Rahmen des Monitoring dem Blutbild gelten, um eine überschießende Myelosuppression zu vermeiden und das Risiko irreversibler Knochenmarkaplasien minimieren zu können.

Sollte ein Patient eine durchschnittliche Tagesdosis benötigen, die unterhalb des angegebenen Wirkstoffgehalts der Myleran 2-mg-Filmtabletten liegt, kann dies durch das Einlegen eines oder mehrerer Myleran-freier Tage zwischen den Behandlungstagen erreicht werden. Die Filmtabletten sollen nicht geteilt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

Ausführliche Informationen zu Behandlungsschemata sollten der Literatur entnommen werden.

Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation

Erwachsene

Die empfohlene Busulfan-Dosis beträgt für erwachsene Patienten 1 mg/kg KG alle 6 Stunden über 4 Tage, beginnend 7 Tage vor der Transplantation. Üblicherweise werden 60 mg/kg KG Cyclophosphamid über 2 Tage 24 Stunden nach der letzten Dosis Busulfan gegeben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder und Jugendliche

Busulfan kann zur Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden. Die empfohlene Myleran-Dosis für Kinder und Jugendliche ist eine kumulierte Dosis im Bereich von 480 bis 600 mg/m2. Das konventionelle Dosierungsschema für die Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation beträgt 30 bis 37,5 mg/m2 alle 6 Stunden über 4 Tage, beginnend sieben Tage vor der Transplantation (siehe Abschnitt 5.2). Die Dosierung von Cyclophosphamid entspricht der für Erwachsene.

Chronische myeloische Leukämie

Induktion bei Erwachsenen

Die Therapie wird üblicherweise unmittelbar nach Diagnosestellung eingeleitet.

Zur Remissionsein­leitung der CML wird eine Tagesdosis von 0,06 mg/kg Körpergewicht (KG) empfohlen. Dabei soll die Tagesmaximaldosis 4 mg nicht überschreiten; sie kann auf einmal gegeben werden.

Das individuelle Ansprechen der Patienten auf Myleran kann unterschiedlich sein. Bei einem kleinen Teil der Patienten kann das Knochenmark sehr empfindlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Induktionsphase sollte das Blutbild mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Hilfreich kann eine Dokumentation der Werte auf semilogarithmischem Millimeterpapi­er sein.

Eine Dosiserhöhung sollte erst dann durchgeführt werden, wenn nach 3 Wochen keine ausreichende Wirkung eintritt.

Da der zytoreduktive Effekt einerseits erst nach 10 bis 15 Tagen einsetzt, andererseits aber noch einige Wochen nach Absetzen anhält, muss Busulfan in der Remissionsein­leitung der chronischen myeloischen Leukämie bereits vor Erreichen normaler Leukozytenwerte, d.h. bei Werten von 15.000 bis 25.000 Leukozy­ten/mm3 (gewöhnlich nach 12 bis 20 Wochen), abgesetzt werden. Während der folgenden 2 Wochen können die Leukozytenwerte weiter abfallen. Wenn während dieser Phase mit der Anfangsdosis weiterbehandelt wird, kann es zu einer lang andauernden und möglicherweise irreversiblen Knochenmarkaplasie kommen. Dies gilt auch, wenn nach einem Absinken der Thrombozytenwerte unter 100.000/mm3 mit Busulfan weiterbehandel­t wird.

Erhaltungstherapie bei Erwachsenen

Eine Kontrolle der Leukämie kann auch ohne weitere Myleran-Behandlung für längere Zeit erreicht werden. Weitere Behandlungskurse werden üblicherweise durchgeführt, wenn die Leukozytenwerte auf 50.000/mm3 angestiegen sind oder wenn erneut Symptome der Erkrankung auftreten.

Einige Kliniker bevorzugen eine kontinuierliche Erhaltungstherapie. Dies ist besonders dann empfehlenswert, wenn die Remissionsphasen ohne Erhaltungstherapie nur kurz anhalten.

Angestrebt werden sollte, die Leukozytenzahlen im Bereich zwischen 10.000 und

15.000/mm3 zu halten. Das Blutbild muss mindestens alle vier Wochen kontrolliert werden.

In der Erhaltungstherapie beträgt die durchschnittliche Tagesdosis 0,5–2 mg/Tag, kann aber im Einzelfall auch niedriger sein. Sollte ein Patient eine durchschnittliche Tagesdosis benötigen, die unterhalb des Gehalts einer Tablette liegt, kann dies durch das Einlegen eines oder mehrerer Myleran-freier Tage zwischen den Behandlungstagen erreicht werden.

Hinweis: Wenn gleichzeitig andere zytotoxische Substanzen angewendet werden, sollten niedrigere Busulfan-Dosen verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Myleran kann zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden, auch wenn die CML in der pädiatrischen Altersgruppe sehr selten auftritt.

Myleran kann zur Behandlung der Philadelphia-positiven (PH'-positiven) Leukämie angewendet werden, doch die juvenile PH'-negative Variante spricht nur schlecht an.

Die Dosierung entspricht der für Erwachsene.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Es wurden keine Studien an Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen durchgeführt. Daher sollte Busulfan nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Leberfunktion­sstörung

Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktion­sstörungen durchgeführt. Daher sollte Busulfan nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Übergewichtige Patienten

Bei übergewichtigen Patienten sollte eine Dosierung nach adjustiertem Idealgewicht (AIBW) in Betracht gezogen werden.

Das Idealgewicht (IBW) wird wie folgt berechnet:

IBW Männer (kg) = 50 + 0,91 x (Körpergröße in cm – 152)

IBW Frauen (kg) = 45 + 0,91 x (Körpergröße in cm – 152)

Das adjustierte Idealgewicht (AIBW) wird wie folgt berechnet:

AIBW = IBW + 0,25 x (tatsächliches Körpergewicht – IBW).

Weitere Hinweise zu Behandlungsschemata sollten der Literatur entnommen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Myleran wird während oder kurz nach einer Mahlzeit mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Für Kinder und Jugendliche oder Patienten mit Schluckbeschwerden oder einer Sonde siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Myleran sollte nicht angewendet werden bei Patienten, deren Erkrankung nachweislich gegen Busulfan resistent ist.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Busulfan ist eine zytotoxische Substanz und sollte deshalb nur von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingesetzt werden.

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Bei Anzeichen einer Lungentoxizität ist Myleran sofort abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Wird bei Patienten mit möglicher Lungenschädigung eine Anästhesie durchgeführt, sollte die Konzentration des eingeatmeten Sauerstoffs bei der Beatmung so niedrig gehalten werden, wie es ohne Gefahr möglich ist. Postoperativ ist besondere Sorgfalt auf die Überwachung der Lungenfunktion zu legen.

Bei vielen CML-Patienten besteht eine Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie. Eine Normalisierung der Harnsäurewerte sollte vor Beginn der Myleran-Therapie durchgeführt werden. Zur Vorbeugung einer Harnsäurenephro­pathie und Hyperurikämie infolge des schnellen Zerfalls von Granulozyten während der Myleran-Therapie wird eine geeignete Prophylaxe einschließlich entsprechender Hydration und der Gabe von Allopurinol empfohlen.

Bei der Ersttherapie oder generell bei Vorliegen sehr hoher Leukozytenzahlen sollte prophylaktisch Allopurinol gegeben werden, um bei massivem Zellzerfall einer übermäßigen Harnsäureanflutung mit der Folge einer Nierenschädigung vorzubeugen.

Bei Patienten mit CML sollte die Busulfan-Dosis immer dann so gering wie möglich bemessen werden, wenn eine Knochenmarktran­splantation unter Konditionierung durch Bestrahlung zu einem späteren Zeitpunkt vorgesehen ist.

Myleran sollte nicht zusammen mit oder kurz nach einer Strahlentherapie angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Busulfan ist nach erfolgter Blastentransfor­mation nicht mehr wirksam.

Als Immunsuppressivum zur Behandlung von Autoimmunkran­kheiten ist Busulfan nicht empfohlen.

Die Fanconi-Anämie-Zellen sind gegenüber Vernetzungsmitteln überempfindlich. Bei der Anwendung von Busulfan als Bestandteil einer Konditionierung vor einer HSCT bei Kindern und Jugendlichen mit einer Fanconi-Anämie gibt es begrenzte klinische Erfahrung. Deshalb sollte Busulfan bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Busulfan wurde nicht an Patienten mit Leberfunktion­sstörungen untersucht. Da Busulfan hauptsächlich durch die Leber metabolisiert wird, ist bei der Behandlung von Patienten mit bereits bestehenden Leberfunktion­sstörungen und insbesondere bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen Vorsicht geboten. Um eine Hepatotoxizität frühzeitig erkennen zu können, wird bei der Behandlung dieser Patienten eine regelmäßige Überprüfung der Serumtransaminasen, alkalischen Phosphatase und des Bilirubins während 28 Tagen nach Transplantation empfohlen.

Studien bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung wurden bisher nicht durchgeführt, doch da Busulfan in moderatem Maße über den Urin ausgeschieden wird, wird bei diesen Patienten eine Dosisanpassung nicht empfohlen. Allerdings wird ein vorsichtiges Vorgehen empfohlen. Wegen einer möglichen Abnahme der Busulfan-Metabolisierung ist bei Einnahme von Paracetamol vor (weniger als 72 Stunden) oder gleichzeitig mit der Anwendung von Busulfan Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Therapie mit konventioneller Dosis

Patienten, die gleichzeitig mit Itraconazol oder Metronidazol und konventionellen Dosen Busulfan behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen einer Busulfan-Toxizität beobachtet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe mit Busulfan wird empfohlen, wöchentlich eine Blutbild-Untersuchung durchzuführen (siehe Abschnitt 4.5).

Hochdosis-Therapie (für hämatopoetische Stammzelltran­splantation)

Patienten, die Busulfan in hoher Dosierung erhalten, sollten prophylaktisch eine antikonvulsive Therapie, vorzugsweise mit einem Benzodiazepin (und nicht mit Phenytoin), erhalten (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Es liegen Berichte vor, dass die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol oder Metronidazol mit hohen Dosen Busulfan mit einem erhöhten Risiko einer Busulfan-Intoxikation verbunden ist (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Verabreichung von

Metronidazol und hohen Dosen Busulfan wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol und hohen Dosen Busulfan sollte im Ermessen des verschreibenden Arztes liegen und aufgrund einer Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

Die Lebervenenver­schlusskrankhe­it ist eine schwere Komplikation, die während der Behandlung mit Busulfan auftreten kann. Ein erhöhtes Risiko besteht für Patienten, die vorausgehend eine Strahlentherapie, drei oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine Stammzelltran­splantation erhalten haben (siehe Abschnitt 4.8).

Eine verringerte Inzidenz der Lebervenenver­schlusskrankhe­it und anderer im Zusammenhang mit dem Behandlungsschema stehender Toxizitäten wurde bei mit hochdosiertem Busulfan und Cyclophosphamid behandelten Patienten beobachtet, wenn die erste Dosis von Cyclophosphamid um mehr als 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis verzögert gegeben wurde.

Überwachung

Während der Myleran-Therapie muss eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes erfolgen, um eine überschießende Myelosuppression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.8).

Die kardialen Funktionen sollten bei Patienten, die Busulfan erhalten, regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn die Ausgangswerte für die Thrombozyten niedrig sind oder während der Behandlung abfallen. Die Behandlung sollte sofort unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahlen sehr rasch absinken oder wenn eine Purpura auftritt.

In Übereinstimmung mit der klinischen Praxis werden eine regelmäßige Überprüfung der Serumtransaminasen sowie, falls erforderlich, Transfusionen, eine Infektionsprop­hylaxe oder eine Gabe von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren empfohlen.

Sichere Handhabung von Myleran Tabletten

Siehe Abschnitt 6.6.

Mutagenität

In Zellen von Patienten, die mit Busulfan behandelt wurden, konnten verschiedene Chromosomenabe­rrationen festgestellt werden.

Kanzerogenität

Basierend auf Kurzzeittests ist Busulfan von der IARC als eine potenziell karzinogene Substanz eingestuft worden. Die WHO ist der Auffassung, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Busulfan und dem Auftreten von Krebs besteht.

Ausgedehnte epitheliale Dysplasien wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie mit Busulfan beobachtet, wobei manche Veränderungen präkanzerösen Läsionen ähnelten.

Eine Anzahl von malignen Tumoren wurde bei Patienten, die Myleran erhalten haben, beschrieben.

Es gibt zunehmend Hinweise, dass Busulfan — wie andere alkylierende Substanzen auch — leukämogen ist. In einer kontrollierten prospektiven Studie über eine 2-jährige Behandlung mit Busulfan, das als Adjuvans zur chirurgischen Intervention bei Lungenkrebs eingesetzt wurde, wurde bei den Langzeit-Nachuntersuchungen eine zunehmende Inzidenz an akuten Leukämien gegenüber der Placebo-Gruppe festgestellt. Die Inzidenz an soliden Tumoren war nicht erhöht.

Verringerung der Inzidenz der Lebervenenver­schlusskrankhe­it siehe Abschnitt 4.5.

Obgleich die akute Leukämie sehr wahrscheinlich auch im Verlauf einer unbehandelten Polycythaemia vera auftreten kann, kann die Langzeitbehandlung mit alkylierenden Substanzen die Inzidenz erhöhen.

Sehr sorgfältig sollte die Anwendung von Busulfan zur Behandlung der Polycythaemia vera und der essentiellen Thrombozythämie im Hinblick auf das kanzerogene Potenzial des Wirkstoffs abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Busulfan bei diesen Indikationen sollte bei jüngeren oder asymptomatischen Patienten vermieden werden. Wird das Arzneimittel als notwendig erachtet, sollten die Behandlungszyklen möglichst kurz gehalten werden.

Empfängnisver­hütende Maßnahmen

Wie bei allen Zytostatika-haltigen Chemotherapien müssen entsprechende kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden, wenn einer der Partner Busulfan erhält (siehe Abschnitt 4.6).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Lactose-Intoleranz

Das Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp -Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Oogenese und Spermatogenese

Busulfan hat Auswirkungen auf die Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zur Sterilität führen. Männer, die mit Busulfan behandelt werden, sollten vor Behandlungsbeginn über eine Spermakonservierung beraten werden (siehe Abschnitt 4.6 und 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine mögliche kumulative Knochenmarkto­xizität durch Busulfan und andere myelotoxische Therapiemodalitäten ist zu beachten (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit anderen Zytostatika kann zu einer additiven Lungentoxizität führen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema (BuMel) berichtet, dass die Gabe von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan-Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann.

Die gleichzeitige Behandlung mit Thioguanin kann zu nodulärer regenerativer Hyperplasie, portaler Hypertension und Ösophagusvarizen führen.

Durch eine nachfolgende Radiotherapie kann möglicherweise eine durch Busulfan hervorgerufene subklinische Lungenschädigung verstärkt werden. Das Risiko einer pulmonalen Toxizität durch Busulfan kann ebenfalls erhöht sein bei vorbestehender Lungenkrankheit, bei einer gleichzeitigen oder vorangegangenen Radiotherapie des Thorax oder bei einer hochdosierten Sauerstoffgabe (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Die Verabreichung von Phenytoin an Patienten, die hohe Myleran-Dosierungen erhalten, kann eine Verminderung der myeloablativen Wirkung verursachen.

Die gleichzeitige systemische Verabreichung von Itraconazol und Metronidazol kann zu einer verminderten Busulfan-Clearance führen. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol bei Patienten, die hohe Dosen Busulfan erhielten, zu einer ca. 20 %igen Abnahme der Clearance von Busulfan und einem korrespondierenden Anstieg der Busulfan-Plasmaspiegel führte. In Kombination mit Metronidazol (1 200 mg, angewendet als 400 mg dreimal täglich) steigen die Busulfan- Spiegel um annähernd 80 % (siehe Abschnitt 4.4). Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Busulfan-Clearance. Demnach sind hohe Dosen Busulfan in Kombination mit Itraconazol oder Metronidazol Berichten zufolge mit einem erhöhten Risiko einer Busulfan-Toxizität verbunden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine verringerte Inzidenz der Lebervenenver­schlusskrankhe­it und anderer im Zusammenhang mit dem Behandlungsschema stehender Toxizitäten wurde bei mit hochdosiertem Busulfan und Cyclophosphamid behandelten Patienten beobachtet, wenn die erste Dosis von Cyclophosphamid um mehr als 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis verzögert gegeben wurde.

Weiterhin wurde beschrieben, dass Paracetamol die Glutathion-Spiegel im Blut und im Gewebe vermindert und daher bei einer Kombination mit Busulfan auch die Busulfan-Clearance vermindert werden kann.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Busulfan und Deferasirox wurde eine Erhöhung der Busulfan-Exposition beobachtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht vollständig geklärt. Es wird empfohlen, bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt werden oder vor kurzem behandelt wurden, die Busulfan-Plasmakonzentration regelmäßig zu überwachen und gegebenenfalls die Busulfandosis anzupassen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Myleran kann bei Frauen zu einer Suppression der Ovarialfunktion und Amenorrhoe und bei Männern zu einer Suppression der Spermatogenese führen. Es kann bei beiden Geschlechtern zur Sterilität führen. Bei Frauen kann Busulfan eine schwere und persistierende Ovarialinsuffizienz verursachen, einschließlich der Verhinderung des Einsetzens der Pubertät bei jungen und vorpubertären Mädchen nach Hochdosisgaben. Bei männlichen Patienten, die Busulfan erhalten, kann es männliche Infertilität, Azoospermie und Hodenatrophie verursachen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Männern, die mit Busulfan behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Weiterhin wird empfohlen, sich über die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien vor der Behandlung beraten zu lassen, da es durch die Behandlung mit Busulfan zu einer irreversiblen Infertilität kommen kann.

Schwangerschaft

Myleran sollte nicht während der Schwangerschaft, vor allem nicht während des ersten Schwangerschaf­tsdrittels, angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin muss eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Frauen sollten während der Behandlung und bis 6 Monate nach Beendigung der Anwendung nicht schwanger werden. Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Myleran behandelt wird. Tritt während der Behandlung mit Myleran eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Es liegen keine hinreichenden Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit Busulfan vor. Vereinzelte Fälle von Missbildungen nach oraler Anwendung geringer Dosen von Busulfan sind beschrieben. Ein direkter Zusammenhang zwischen den Missbildungen und der Einnahme von Busulfan konnte allerdings nicht hergestellt werden. Bei Anwendung von Busulfan im letzten Schwangerschaf­tsdrittel gibt es Nachweise auf ein verzögertes Wachstum.

Busulfan war im Tierversuch embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist weitgehend unbekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Busulfan oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Daher sollte während der Myleran-Therapie nicht gestillt werden. Ist eine Anwendung von Myleran in der Stillzeit aus therapeutischen Gründen notwendig, muss vorher abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Myleran auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen vor.

4.8 Nebenwirkun­gen

Nebenwirkungen können je nach Dosierung oder Kombination mit anderen Therapeutika unterschiedlich häufig auftreten.

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit eingeteilt. Die Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig: > 1/10, häufig: > 1/100, < 1/10, gelegentlich: > 1/1.000, < 1/100, selten: > 1/10.000, < 1/1.000, sehr selten: < 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen durch die Verabreichung von Busulfan allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeführt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten wurde über aplastische Anämie (manchmal irreversibel) berichtet, typischerweise nach Langzeitgabe konventioneller Busulfan-Dosen aber auch nach hohen Busulfan-Dosen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Eine pulmonale Toxizität nach einer Hochdosis-Therapie oder nach konventioneller Dosierung stellt sich in der Regel dar in Form eines unspezifischen unproduktiven Hustens, Dyspnoe und Hypoxie mit Anzeichen einer abnormen Lungenphysiologie. Andere zytotoxische Arzneimittel können zu einer additiven Lungentoxizität führen (siehe Abschnitt 4.5). Durch eine nachfolgende Radiotherapie kann möglicherweise eine durch Busulfan hervorgerufene subklinische Lungenschädigung verstärkt werden. Wenn eine pulmonale

Toxizität erst einmal etabliert ist, ist die Prognose trotz Absetzens von Busulfan schlecht. Es gibt so gut wie keine Hinweise, dass Kortikosteroide hilfreich sein könnten.

Das idiopathische Pneumonie-Syndrom ist eine nicht-infektiöse diffuse Pneumonie, die üblicherweise innerhalb von drei Monaten bei einer Hochdosis-Therapie mit Busulfan zur Konditionierung vor einer allogenen oder autologen hämatopoetischen Stammzelltran­splantation auftritt. In einigen Fällen sind nach einer Broncholavage auch diffuse alveoläre Hämorrhagien nachweisbar. In Röntgen- oder CT-Aufnahmen des Thorax sind diffuse oder unspezifische fokale Infiltrate, in Biopsien interstitielle Pneumonitis und diffuse alveoläre Schädigungen und manchmal auch Fibrosen zu erkennen.

Eine interstitielle Pneumonitis kann nach konventionellen Dosen auftreten und zu einer Lungenfibrose führen. Dies ist üblicherweise nach einer längeren Behandlung über mehrere Jahre der Fall. Die pulmonale Toxizität kann akut oder schleichend beginnen. Histologisch kommt es zu atypischen Veränderungen des Alveolar- und Bronchialepithels sowie zum Auftreten von Riesenzellen mit großen hyperchromatischen Zellkernen. Die Lungenpathologie kann durch überlagerte Infektionen verkompliziert werden. Auch wurde über Ossifikationen und dystrophische Kalzifikationen der Lunge berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Bei konventionellen Dosierungen wird Busulfan nicht als deutlich hepatotoxisch eingestuft. Dennoch wurden in retrospektiven Post-Mortem-Untersuchungen an Patienten mit CML, die über mindestens 2 Jahre mit niedrigen Dosen von Busulfan behandelt worden waren, Hinweise auf eine zentrilobuläre sinusoidale Fibrose gefunden.

Ferner sind nach einer Hochdosis-Therapie mit Busulfan mehrere Fälle der lebensbedrohlichen (in einigen Fällen auch tödlich verlaufenden)

Lebervenenver­schlusskrankhe­it aufgetreten, wobei gleichzeitig Cyclophosphamid mit oder ohne Ganzkörperbes­trahlung angewendet worden war (siehe auch Abschnitt 4.5).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Hyperpigmentierung tritt besonders bei Patienten mit dunklem Teint auf. Sie ist am stärksten ausgeprägt im Nacken, am oberen Körperstamm, an den Brustwarzen, am Abdomen und in den Handflächenfalten. Diese Erscheinungen können auch im Rahmen eines klinischen Syndroms auftreten (siehe „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsor­t“).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Studien einer Busulfan-Therapie an Tieren zeigten Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

In sehr seltenen Fällen wurde über eine Wiederherstellung der Ovarialfunktion unter fortgesetzter Therapie berichtet

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ein Symptom ähnlich der Addisonschen Krankheit (Schwäche, ausgeprägte Müdigkeit, Anorexie, Gewichtsabnahme, Übelkeit und Erbrechen sowie Hypotonie, Hyperpigmentierung der Haut), jedoch ohne die biochemischen Anzeichen einer adrenalen Suppression, Hyperpigmentierung der Schleimhäute oder Alopezie (siehe „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes“) traten in Einzelfällen nach längerer Busulfan-Therapie auf. Die genannten Erscheinungen klangen in einigen Fällen wieder ab, wenn Busulfan abgesetzt wurde.

Es wurden verschiedene histologische und zytologische Veränderungen bei mit Busulfan behandelten Patienten beobachtet, einschließlich ausgedehnter Dysplasien im Gebärmutterhals, in Bronchien und anderen Epithelien. Die meisten Berichte beziehen sich auf eine Langzeitbehandlung, es sind aber auch vorübergehende Epithelanomalien nach einer kurzzeitigen Behandlung mit hohen Dosen beschrieben worden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Symptome

Die akute, dosislimitierende, toxische Wirkung von Myleran zeigt sich als Myelosuppression.

Wenn Myleran in hoher Dosierung zur Konditionierung von Patienten für die Knochenmarktran­splantation eingesetzt wird, verabreicht man an vier aufeinanderfol­genden Tagen eine Gesamtdosis von 14–16 mg/kg Busulfan in Kombination mit anderen Substanzen (3,5–4 mg/kg/Tag, auf mehrere Dosen aufgeteilt). Die toxischen Wirkungen auf den Gastrointesti­naltrakt, mit Mucositis, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie sind dabei dosislimitierend.

Chronische Überdosierung zeigt sich hauptsächlich in Form von Knochenmarkde­pression und Panzytopenie.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot zu Busulfan ist nicht bekannt. Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte eine Dialyse in Betracht gezogen werden, da ein Bericht über eine erfolgreiche Dialyse für Busulfan vorliegt.

Bei akuter Überdosierung ist eine Magenspülung nur dann sinnvoll, wenn die

Arzneimittele­innahme weniger als 2 Stunden zurückliegt. Das Blutbild muss engmaschig über mindestens 4 Wochen überwacht werden, bis sich eine deutliche Erholung zeigt. Es sind geeignete, unterstützende Maßnahmen während der Phase der hämatologischen Toxizität zu treffen.

Da Busulfan durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert wird, könnte auch die Gabe von Glutathion in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel, Alkylsulfonate; ATC-Code: L01AB01

Wirkmechanismus

Busulfan (1,4-Butandiol-Dimethansulfonat) ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der bifunktionellen Alkylanzien. Der Wirkmechanismus der Substanz beruht auf einer Interaktion mit der zellulären DNA. Hierbei werden durch kovalente Bindung von Alkylgruppen die DNA-Einzelstränge alkyliert. Eine Vernetzung der DNS-Stränge (Cross-Linking) konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden. Außerdem erfolgt eine Alkylierung der RNA.

Ein Teil der DNA-Schäden kann durch Reparaturvorgänge wieder beseitigt werden. Der während der Synthesephase einer Zelle noch vorhandene Grad an DNA-Schädigung führt zu einer Behinderung der Replikation und entscheidet darüber, ob nur eine Wachstumsverzöge­rung oder eine Zellabtötung herbeigeführt wird. Proliferierende Zellen, die unmittelbar vor der Synthesephase gegenüber einem alkylierenden Agens exponiert sind, werden daher stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (G0) befinden. Seine zytostatische Wirkung entfaltet Busulfan besonders intensiv auf proliferierendes Knochenmark unter Einschluss der Knochenmarkstam­mzellen. Zusätzlich zur DNA- und RNA-Alkylierung scheint bei Busulfan auch die Alkylierung von Strukturproteinen und Enzymen eine Rolle für den Grad und das Spektrum der zytostatischen Wirkung zu spielen.

Der besondere Wirkmechanismus des selektiven Effekts von Busulfan auf die Granulozytopoese ist noch nicht vollständig geklärt.

Obgleich Busulfan nicht kurativ wirksam ist, erreicht man doch eine effektive Verringerung der gesamten Granulozytenmasse und eine deutliche Verbesserung der Symptomatik und des klinischen Zustands des Patienten.

Bei der Beurteilung der Überlebenszeiten und der Aufrechterhaltung der Hämoglobinwerte hat sich die Busulfan-Behandlung gegenüber einer Bestrahlung der Milz überlegen gezeigt. Bei der Beeinflussung der Milzgröße sind beide Therapieformen gleichwertig.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Busulfan nach oraler Verabreichung zeigt große intra-individuelle Schwankungen im Bereich von 47 % bis 103 % (im Mittel 80 %) bei Erwachsenen.

Die Flächen unter der Kurve (AUC) und die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von Busulfan haben sich als linear dosisabhängig erwiesen. Nach einer oralen Einzeldosis von 2 mg Busulfan betrugen die AUC- und die Cmax-Werte von Busulfan 125±17 ng^h/ml bzw. 28±5 ng/ml.

Über eine zeitliche Verzögerung von bis zu 2 Stunden zwischen der Gabe von Busulfan und dem Nachweis im Plasma wurde berichtet.

Hochdosis-Therapie

Die Wirkstoffanalyse erfolgte entweder mittels Gasflüssigkeit­schromatograp­hie (GLC) und Elektronenein­fangdetektion oder mittels Hochleistungsflüssig­keitschromato­graphie (HPLC).

Nach oraler Verabreichung von hochdosiertem Busulfan (1 mg/kg KG alle 6 Stunden über 4 Tage) an Erwachsene waren die Werte für AUC und Cmax hochvariabel und wurden mit 8260 ng^h/ml (Bereich: 2484 bis 21090) und 1047 ng/ml (Bereich: 295 bis 2558) bei Messung mittels HPLC bzw. mit 6135 ng^h/ml (Bereich: 3978 bis 12304) und 1980 ng/ml (Bereich: 894 bis 3800) bei Messung mittels Gaschromatographie berichtet.

Verteilung

Für Busulfan wurde ein Verteilungsvolumen von 0,64±0,12 l/kg KG bei Erwachsenen berichtet. Nach Gabe hoher Dosierungen wurde Busulfan in der Cerebrospinal­flüssigkeit (CSF) nachgewiesen. Die Konzentration in der CSF im Verhältnis zur Plasmakonzentration betrug 1,3:1. Die Konzentration in der Speichelflüssigkeit im Verhältnis zum Plasma betrug 1,1:1.

Der Anteil des reversibel an Plasmaeiweiß gebundenen Busulfans wird unterschiedlich berichtet von unerheblich bis etwa 55 %. Die irreversible Bindung des Wirkstoffs an Blutzellen und Plasmaeiweiß wurde mit 47 % bzw. 32 % angegeben.

Biotransformation

Die Verstoffwechselung von Busulfan beinhaltet eine Reaktion mit Glutathion, die in der Leber abläuft und durch Glutathion-S-Transferase vermittelt wird.

Bei Patienten, die hohe Busulfan-Dosierungen erhalten hatten, wurden im Harn folgende Metaboliten gefunden: 3-Hydroxysulpholan, Tetrahydrothiopen-1-oxid und Sulpholan.

Elimination

Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Busulfan beträgt zwischen 2,3 und 2,8 Stunden. Bei erwachsenen Patienten wurde eine Busulfan-Clearance von 2,4 bis 2,6 ml/min/kg KG gefunden. Über eine Verkürzung der Eliminations-Halbwertszeit von Busulfan nach wiederholter Gabe wurde berichtet, möglicherweise durch Autoinduktion der Metabolisierung durch Busulfan.

Nur ein sehr geringer Teil (1 bis 2 %) der Busulfan-Dosis wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen unterliegt die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Busulfan starken intra-individuellen Schwankungen, von 22 % bis 120 % (Mittelwert 68 %) reichend.

Nach Gabe von 1 mg/kg KG alle 6 Stunden über 4 Tage an Kinder und Jugendliche wurde über eine 2– bis 4-fach höhere Plasma-Clearance als bei Erwachsenen berichtet. Wenn Kinder und Jugendliche die Dosis nach Körperoberfläche erhielten, wurden AUC- und Cmax-Werte vergleichbar zu denen bei Erwachsenen gefunden. Die AUC bei Kindern unter 15 Jahren erwies sich als die Hälfte und bei Kindern unter 3 Jahren als ein Viertel der bei Erwachsenen ermittelten AUC.

Für Busulfan wurde ein Verteilungsvolumen von 1,15±0,52 l/kg KG bei Kindern und Jugendlichen berichtet. Wenn Busulfan in einer Dosis von 1 mg/kg KG alle 6 Stunden über 4 Tage verabreicht wird, beträgt das mittlere CSF:Plasma-Verhältnis 1,02:1. Wenn jedoch eine Dosis von 37,5 mg/m2 alle 6 Stunden über 4 Tage verabreicht wird, beträgt das Verhältnis 1,39:1.

Übergewichtige Patienten

Über ein Ansteigen der Busulfan-Clearance wurde bei Übergewichtigen berichtet. Bei übergewichtigen Patienten sollte eine Dosierung nach adjustiertem Idealgewicht in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hochdosis-Therapie

Die Pharmakokinetik von Busulfan nach Gabe hoher Dosierungen (1 mg/kg alle 6 Stunden für 4 Tage) wurde mittels Gasflüssigkeit­schromatograp­hie mit Elektronenein­fangdetektion oder mit HPLC geprüft.

Bei der ersten Methode betrug die mittlere Eliminations-Halbwertszeit nach der ersten Dosis 3,4 Stunden, nach der letzten Busulfan-Dosis 2,3 Stunden, was darauf hinweist, dass Busulfan seine eigene Metabolisierun­gsgeschwindig­keit nach wiederholten Gaben erhöht. Die mittlere Steady-state-Plasmakonzentration betrug 1,1 Lig/ml. Durch die unterschiedlichen Daten in der Resorptionskinetik konnte hier keine Reaktionsordnung ermittelt werden. Die HPLC-Methode ergab Steady-state-Plasmaspiegel von 2–8 iiVlol (ca. 0,5–2 gg/ml).

Spitzenplasmas­piegel betrugen bei einem Patienten nach einer Gesamtdosis von 16 mg/kg 3,1–5,9 Lg/ml, bei zwei weiteren Patienten nach Gesamtdosen von 20 mg/kg 3,8–9,7 Lg/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenese, Mutagenese

In verschiedenen experimentellen Testsystemen einschließlich Salmonella spp. (Ames-Test), Hefepilzen, Drosophila und Säugerzellen (mouse lymphoma assay ) hat sich Busulfan als mutagen erwiesen.

In In-vivo -Zytogenitätsstudien an Nagern wurde nach Busalfan-Therapie eine erhöhte Inzidenz von Chromosomenabe­rrationen sowohl in Keimzellen als auch in somatischen Zellen beobachtet.

Busulfan gehört zu einer Substanzklasse, die aufgrund ihres Wirkungsmechanismus potenziell kanzerogen ist (siehe Abschnitt 4.4). Vorliegende tierexperimentelle Daten unterstützen die kanzerogene Potenz von Busulfan. Nach intravenöser Verabreichung von Busulfan an Mäusen wurden vermehrt Tumore des Thymus und der Ovarien gefunden.

Reproduktionsto­xikologie

Busulfan ist teratogen bei Ratten, Mäusen und Kaninchen. Aus Tierstudien geht hervor, dass Busulfan zu fötalen Anomalien und unerwünschten Wirkungen auf die Nachkommen einschließlich Defekten am Muskel-Skelett-System, verringertem Körpergewicht und verringerter Körpergröße, Beeinträchtigung der Gonadenentwicklung sowie Wirkungen auf die Fertilität führt.

Die Zerstörung der Keimzellen führt bei männlichen und weiblichen Nachkommen behandelter trächtiger Ratten zur Sterilität (siehe Abschnitt 4.8).

Busulfan beeinträchtigt bei Versuchstieren die Spermatogenese. Begrenzte Studien an weiblichen Tieren weisen darauf hin, dass Busulfan über eine Oozyten-Depletion eine deutliche und irreversible Wirkung auf die Fertilität ausübt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose, wasserfrei

Quellstärke

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid

Triacetin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Aus Myleran-Filmtabletten hergestellte Suspensionen (siehe Abschnitt 6.6) sind zur sofortigen Anwendung bestimmt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

In einer Braunglasflasche (Typ III) mit einem kindersicheren Verschluss aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) / Polypropylen sind 100 Filmtabletten enthalten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Sichere Handhabung von Myleran Filmtabletten

Myleran-Filmtabletten sollen nicht geteilt werden. Solange der Tablettenüberzug intakt ist, besteht kein Risiko bei der Handhabung von Myleran Tabletten.

Alle Personen, die mit Myleran Filmtabletten hantieren, insbesondere Angehörige von Gesundheitsberufen, sollten die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Präparaten beachten.

Bei Kindern und Jugendlichen oder Patienten mit Schluckbeschwerden oder Sonde können die Myleran-Filmtabletten zur sofortigen Anwendung in Flüssigkeit suspendiert verabreicht werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für Zytostatika zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24,

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 10.775

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16.08.1968

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07.01.2013

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2020

Mehr Informationen über das Medikament Myleran 2 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 10775
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED, Lake Drive 3016 Citywest Business Campus, 24 Dublin, Irland