Mitomycin medac 1 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder einer Lösung zur intravesikalen Anwendung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mitomycin medac 1 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder einer Lösung zur intravesikalen Anwendung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche Mitomycin medac enthält 2 mg Mitomycin.

Jede Durchstechflasche Mitomycin medac enthält 10 mg Mitomycin.

Jede Durchstechflasche Mitomycin medac enthält 20 mg Mitomycin.

Jede Durchstechflasche Mitomycin medac enthält 40 mg Mitomycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung zur intravesikalen

Anwendung.

Graues bis blaugraues Pulver oder Kuchen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Intravenöse Anwendung

Mitomycin wird in der palliativen Tumortherapie eingesetzt.

Die intravenöse Anwendung von Mitomycin ist in der Monochemotherapie oder in kombinierter zytostatischer Chemotherapie bei Erwachsenen mit folgenden Erkrankungen angezeigt:

fortgeschrittenes kolorektales Karzinom fortgeschrittenes Magenkarzinom fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Mammakarzinom fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom fortgeschrittenes Zervixkarzinom nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom fortgeschrittenes Pankreaskarzinom fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren

Intravesikale Anwendung

Mitomycin ist zur intravesikalen Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei Erwachsenen mit oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion angezeigt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Mitomycin darf nur bei strenger Indikation und – bei intravenöser Anwendung – unter laufender Überwachung der hämatologischen Parameter angewendet werden. Die behandelnden Ärzte müssen über Erfahrung mit dieser Therapie verfügen.

Intravenöse Anwendung

Es ist wichtig, dass die Injektion strikt intravenös erfolgt. Bei paravasaler Injektion des Arzneimittels treten in dem betreffenden Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.

Soweit nicht anders verordnet, wird Mitomycin wie folgt dosiert:

In der zytostatischen Monochemotherapie wird Mitomycin gewöhnlich als intravenöse Bolusinjektion verabreicht.

Je nach verwendetem Therapieschema sind die empfohlenen Dosen 10 – 20 mg/m2 Körperoberfläche alle 6 – 8 Wochen, 8 – 12 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 – 4 Wochen oder 5 – 10 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 – 6 Wochen.

In der Kombinationsthe­rapie ist die Dosis erheblich geringer. Wegen des Risikos einer additiven Myelotoxizität darf von den bewährten Therapieplänen nicht ohne besonderen Grund abgewichen werden.

Intravesikale Anwendung

Es gibt eine Vielzahl intravesikaler Therapieregimes für Mitomycin, die sich hinsichtlich der verwendeten Dosis, der Instillationshäu­figkeit sowie der Therapiedauer unterscheiden.

Sofern nicht anders angegeben, wird Mitomycin in einer Dosis von 40 mg einmal wöchentlich in die Harnblase instilliert. Therapieregimes mit einer alle 2 Wochen, einmal monatlich oder alle 3 Monate erfolgenden Instillation können ebenfalls angewendet werden.

Die Entscheidung für das bestmögliche Regime mit optimaler Anwendungshäu­figkeit und Therapiedauer soll vom Facharzt anhand der individuellen Patientensituation getroffen werden.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten, die im Vorfeld eine extensive zytostatische Therapie erhalten haben, muss die Dosis reduziert werden, falls eine Knochenmarkde­pression auftritt oder es sich um ältere Patienten handelt (gilt nur für die intravenöse Anwendung von Mitomycin).

Ältere Patienten

Hinsichtlich der Anwendung von Mitomycin bei Patienten > 65 Jahren liegen aus klinischen Studien nur unzureichende Daten vor.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Mitomycin medac bei Kindern ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Mitomycin ist nur zur Injektion oder Infusion in ein Blutgefäß (intravenöse Anwendung) oder zur intravesikalen Instillation nach Rekonstitution bestimmt. Eine Teilnutzung ist möglich (gilt nur für die intravenöse Anwendung von Mitomycin).

Intravenöse Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels Mitomycin medac darf nicht in Mischinjektionen verwendet werden. Andere Injektions- oder Infusionslösungen sind gesondert anzuwenden. Es ist wichtig, dass die Injektion strikt intravenös erfolgt.

Intravesikale Anwendung

Es wird empfohlen, dieses Arzneimittel bei seinem optimalen pH-Wert (Urin-pH > 6) anzuwenden und durch eine reduzierte Flüssigkeitsau­fnahme vor, während und nach der Instillation die Konzentration von Mitomycin aufrechtzuerhalten. Die Harnblase muss vor der Instillation entleert sein. Mitomycin wird mithilfe eines Katheters und mit geringem Druck in die Blase eingeführt. Die Dauer der einzelnen Instillation sollte 1 – 2 Stunden betragen. Während dieser Zeit sollte die Lösung einen ausreichenden Kontakt mit der gesamten Schleimhautober­fläche der Harnblase haben. Es sollte daher darauf geachtet werden, dass der Patient so weit wie möglich mobil bleibt. Nach 2 Stunden sollte der Patient die instillierte Lösung ausscheiden, vorzugsweise sitzend.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Stillzeit

Systemische Therapie

Panzytopenie oder isolierte Leukopenie/Throm­bozytopenie, hämorrhagische Diathese und akute Infektionen sind absolute Kontraindikationen.

Restriktive oder obstruktive Störungen der Lungenventilation, Störungen der Nieren- oder Leberfunktion und/oder ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand sind relative Kontraindikationen. Eine zeitnah durchgeführte Strahlentherapie oder eine Behandlung mit anderen Zytostatika können weitere Kontraindikation darstellen.

Intravesikale Therapie

Perforation der Blasenwand, Zystitis

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Paravasation nach systemischer Anwendung

Es ist wichtig, dass die Injektion strikt intravenös erfolgt. Bei paravasaler Injektion des Arzneimittels treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf. Zur Verhinderung einer Nekrose sind folgende Empfehlungen zu berücksichtigen:

Immer in große Armvenen injizieren. Die intravenöse Injektion nicht direkt, sondern über den Schlauch einer gut und sicher laufenden Infusion verabreichen.

Vor Entfernen der Kanüle nach zentralvenöser Gabe einige Minuten mit der Infusionslösung nachspülen, um restliches Mitomycin auszuspülen.

Im Falle einer Paravasation wird die sofortige und alle 4–8 Stunden wiederholte lokale Anwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO 99 %) empfohlen, ebenso die Anwendung trockener kalter Kompressen. Ein (plastischer) Chirurg sollte im frühen Stadium (innerhalb von 72 Stunden) konsultiert werden. Um das Nachwachsen des beschädigten Gewebes zu fördern, kann eine systemische Injektion von 200 mg Vitamin B6 hilfreich sein.

Paravasation nach intravesikaler Anwendung

Symptome einer Paravasation nach intravesikaler Anwendung von Mitomycin können direkt nach der Applikation oder erst Wochen oder Monate später auftreten. Es kann unklar sein, ob die Paravasation durch eine unbemerkte Perforation oder eine zu dünne Tunica muscularis bedingt ist oder ob das Arzneimittel nicht korrekt verabreicht wurde.

Als erste Symptome treten Schmerzen im Becken oder Bauchraum auf, die nicht auf eine einfache Analgesie ansprechen. In den meisten Fällen wurde infolge der Paravasation eine (Fett-)Gewebsnekrose im umliegenden Bereich beobachtet. Es wurde auch über eine Blasenperforation oder die Entwicklung einer Fistel und/oder eines Abszesses berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Um schwerwiegende Konsequenzen zu vermeiden, sollten Ärzte daher bei Patienten, die über Beckenoder Bauchschmerzen klagen, die Möglichkeit einer Paravasation in Betracht ziehen.

Allgemeine Hygiene für den Patienten nach der Instillation

Es wird empfohlen, nach der Miktion Hände und Genitalbereich zu waschen. Dies gilt insbesondere für die ersten Miktionen nach Anwendung von Mitomycin. Mitomycin ist bei Menschen eine mutagene und potenziell karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakt ist zu vermeiden.

Bei Auftreten einer Zystitis ist diese symptomatisch durch lokale antiphlogistische und analgetische Maßnahmen zu behandeln. In den meisten Fällen kann die Therapie mit Mitomycin fortgesetzt werden, bei Bedarf mit reduzierter Dosis. In Einzelfällen ist eine allergische (eosinophile) Zystitis beschrieben worden, die einen Therapieabbruch erforderlich machte (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Aufgrund der bei älteren Patienten häufig herabgesetzten physiologischen Funktion kann eine Knochenmarkde­pression protrahiert auftreten. Daher muss die Anwendung von Mitomycin in dieser Patientengruppe mit besonderer Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung des Patientenzustands erfolgen.

Knochenmarksto­xizität

Wegen der mit der Anwendung von Mitomycin verbundenen toxischen Wirkung auf das Knochenmark muss die Anwendung weiterer myelotoxischer Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) mit besonderer Vorsicht erfolgen, um das Risiko eines additiven myelosuppressiven Effekts zu minimieren.

Langzeittherapie kann eine kumulierende Knochenmarksto­xizität zur Folge haben. Eine Knochenmarkde­pression kann sich erst verzögert, mit maximaler Ausprägung nach 4–6 Wochen, manifestieren, wobei nach längerer Anwendung ein Kumulationseffekt auftreten kann. Daher ist häufig eine individuelle Anpassung der Dosis erforderlich.

Bei den Patienten, die gleichzeitig intravenös mit Mitomycin und anderen antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden, sind Fälle von akuter Leukämie (der in einigen Fällen eine präleukämische Phase vorausging) und eines myelodysplastischen Syndroms berichtet worden.

Beim Auftreten pulmonaler Symptome, die nicht auf die Grunderkrankung zurückgeführt werden können, muss die Therapie unverzüglich abgebrochen werden. Pulmonale Toxizität ist mit Steroiden gut behandelbar.

Auch beim Auftreten von Symptomen einer Hämolyse oder bei Anzeichen einer Nierenfunktion­sstörung (Nephrotoxizität) ist die Therapie unverzüglich abzubrechen. Ein auftretendes hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS: irreversibles Nierenversagen, mikroangiopathische hämolytische Anämie [MAHA-Syndrom] und Thrombozytopenie) verläuft gewöhnlich tödlich.

Bei intravenösen Dosierungen von > 30 mg Mitomycin/m2 Körperoberfläche ist eine mikroangiopathische hämolytische Anämie beobachtet worden. Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen. Nach einer intravesikalen Anwendung von Mitomycin sind bislang keine Fälle von MAHA beobachtet worden.

Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass ein Therapieversuch mittels Immunadsorption mit Staphylokokken-Protein-A-Säulen zur Entfernung von Immunkomplexen, die beim Einsetzen der Symptome eine wesentliche Rolle zu spielen scheinen, geeignet sein kann.

Empfohlene Kontrollunter­suchungen und Sicherheitsmaßnah­men bei intravenöser Anwendung:

Vor Therapiebeginn

Großes Blutbild Lungenfunktionstest bei Verdacht auf eine vorbestehende Lungenfunktion­sstörung Nierenfunktionstest zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz Leberfunktionstest zum Ausschluss einer Leberinsuffizienz

Während der Therapie

Regelmäßige Überwachung des Blutbildes Engmaschige Überwachung der Nierenfunktion

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mögliche Wechselwirkungen unter systemischer Therapie

Myelotoxische Wechselwirkungen mit anderen knochenmarktoxisch wirkenden Therapiemodalitäten (insbesondere andere zytotoxische Arzneimittel, Bestrahlung) sind möglich.

Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann zu verstärkter pulmonaler Toxizität fuhren.

Bei Patienten, die Mitomycin intravenös begleitend zu 5-Fluorouracil oder Tamoxifen erhielten, wurde ein erhöhtes Risiko für das hämolytisch-urämische Syndrom beobachtet.

Pyridoxinhydrochlo­rid (Vitamin B6) führte in Tierversuchen zu einem Wirkungsverlust von Mitomycin.

Im Zusammenhang mit einer Mitomycin-Behandlung sollen keine Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen, da durch den Lebendimpfstoff ein erhöhtes Infektionsrisiko entstehen könnte.

Die Kardiotoxizität von Adriamycin (Doxorubicin) kann durch Mitomycin verstärkt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Mitomycin wirkt genotoxisch und kann die embryonale Entwicklung beeinträchtigen (si­ehe

Abschnitt 5.3). Mitomycin medac darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin soll eine medizinische Beratung hinsichtlich des mit der Behandlung verbundenen Risikos von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Mitomycin geht in die Muttermilch über. Aufgrund der nachgewiesenen mutagenen, teratogenen und karzinogenen Wirkung des Arzneimittels darf während der Behandlung mit Mitomycin medac nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Frauen dürfen während einer Behandlung mit Mitomycin nicht schwanger werden. Falls während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, muss eine genetische Beratung angeboten werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Chemotherapie und bis zu 6 Monate nach deren Beendigung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden oder sexuelle Abstinenz praktizieren.

Mitomycin wirkt genotoxisch. Männern, die mit Mitomycin behandelt werden, wird daher geraten, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen, da durch die Therapie mit Mitomycin eine irreversible Infertilität verursacht werden kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann dieses Arzneimittel durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen das Reaktionsvermögen soweit herabsetzen, dass die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße, wenn gleichzeitig Alkohol konsumiert wird.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Organsystemklasse und Häufigkeit kategorisiert angegeben. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Mögliche Nebenwirkungen unter systemischer Therapie

Als häufigste Nebenwirkungen einer systemischen Anwendung von Mitomycin treten gastrointestinale Symptome wie Übelkeit und Erbrechen sowie Knochenmarkde­pression mit Leukopenie und zumeist dominanter Thrombozytopenie auf. Eine Knochenmarkde­pression tritt bei bis zu 65 % der Patienten auf. Da die Wirkung bei längerer Anwendungsdauer kumuliert, ist eine Knochenmarkde­pression häufig dosislimitierend.

Bei bis zu 10 % der Patienten muss mit einer schwerwiegenden Organtoxizität in Form einer interstitiellen Pneumonie oder einer Nephrotoxizität gerechnet werden.

Mitomycin wirkt potenziell hepatotoxisch.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig Knochenmarkde­pression, Leukopenie Thrombozytopenie Selten Hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie (TMA) einschl. thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) Nicht bekannt Anämie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Selten Lebensbedrohende Infektion, Sepsis Nicht bekannt Infektion
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten Schwere allergische Reaktion
Herzerkrankungen	Selten Herzinsuffizienz nach vorausgegangener Anthrazyklinthe­rapie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig Interstitielle Pneumonie, Dyspnoe, Husten, Kurzatmigkeit Selten Pulmonale Hypertonie, pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen Gelegentlich Mukositis, Stomatitis, Diarrhö, Appetitlosigkeit
Leber- und Gallenerkrankungen	Selten Leberfunktion­sstörung, Transaminasen erhöht, Ikterus, hepatische veno-okklusive Erkrankung (VOD)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig Exanthem, allergischer Hautausschlag, Kontaktdermatitis, palmar-plantares Erythem Gelegentlich Alopezie Selten Generalisiertes Exanthem
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig Nierenfunktion­sstörung, erhöhtes Kreatinin im Serum, Glomerulopathie, Nephrotoxizität Selten Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) (im Allgemeinen letal), mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA-Syndrom)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig Bei Paravasation: Zellulitis, Gewebsnekrose Gelegentlich Fieber

Mögliche Nebenwirkungen der intravesikalen Therapie

Nebenwirkungen können durch die Lösung zur intravesikalen Instillation verursacht werden oder infolge einer tiefen Resektion auftreten.

Bei intravesikaler Anwendung von Mitomycin sind die häufigsten Nebenwirkungen allergische Hautreaktionen in Form von lokalen Exanthemen (z. B. Kontaktdermatitis, auch in Form von Palmarund Plantarerythemen) und Zystitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig Pruritus, allergischer Hautausschlag, Kontaktdermatitis, palmar-plantares Erythem Selten Generalisiertes Exanthem

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig (möglicherweise hämorrhagische) Zystitis, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie, Hämaturie, lokale Blasenwandirri­tation Sehr selten Nekrotisierende Zystitis, allergische (eosinophile) Zystitis, Stenose der ableitenden Harnwege, verringerte Blasenkapazität, Kalkablagerung in der Blasenwand und Fibrose der Blasenwand, Blasenperforation Nicht bekannt Im Falle einer Paravasation : Blasenperforation, (Fett-)Gewebsnekrose im umliegenden Bereich, vesikale Fistel, Abszesse

Nach intravesikaler Anwendung gelangt Mitomycin nur in geringfügiger Menge in den Körperkreislauf. Gleichwohl sind in sehr seltenen Fällen die folgenden systemischen Nebenwirkungen berichtet worden:

Mögliche systemische Nebenwirkungen, die sehr selten nach intravesikaler Anwendung aufgetreten sind:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Leukozytopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö
Leber- und Gallenerkrankungen	Transaminasen erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Alopezie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nierenfunktion­sstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung muss mit einer schweren Myelotoxizität bis zur Myelophthise gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt.

Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann 4 Wochen betragen. Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere, engmaschige hämatologische Überwachung erfolgen.

Bislang sind jedoch keine Fälle von Überdosierung bei intravesikaler Anwendung von Mitomycin berichtet worden.

Da kein wirksames Antidot verfügbar ist, ist bei jeder Anwendung äußerste Vorsicht geboten.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen, andere zytotoxische Antibiotika, ATC-Code: L01DC03

Das Antibiotikum Mitomycin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylanzien.

Wirkmechanismus

Mitomycin ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung. Es liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionellen Alkylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder intrazellulär in praktisch allen Körperzellen mit Ausnahme des Gehirns, da die Blut-Hirn-Schranke von Mitomycin nicht überwunden wird. Die drei alkylierenden Radikale stammen je von einer Chinon-, einer Aziridin- und einer Urethangruppe. Der Wirkmechanismus beruht überwiegend auf einer Alkylierung der DNS (in geringerem Maße der RNS) mit entsprechender Hemmung der DNS-Synthese. Der Grad der DNS-Schädigung korreliert mit der klinischen Wirkung und ist in resistenten Zellen geringer als in sensiblen. Wie bei anderen Alkylanzien werden proliferierende Zellen stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (G0) des Zellzyklus befinden. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNS-Brüchen führen. Die

Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem organspezifischen Muster der Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intravesikaler Verabreichung erreicht nur ein kleiner Teil von Mitomycin das Serum. Vierzig Minuten nach intravesikaler Instillation von 40 mg Mitomycin wurden im Plasma Spitzenkonzen­trationen von maximal 0,05 pg/ml gemessen. Dies liegt deutlich unter dem Mitomycin-Serumspiegel von 0,4 pg/ml, der als myelosuppressiv bekannt ist. Gleichwohl lässt sich eine systemische Wirkung nicht völlig ausschließen.

Im Vergleich dazu wurden nach intravenöser Anwendung von 10 – 20 mg/m2 Mitomycin maximale Plasmaspiegel von 0,4 – 3,2 pg/ml gemessen.

Verteilung

Die biologische Halbwertszeit ist kurz und liegt zwischen 40 und 50 Minuten. Der Abfall des Serumspiegels verläuft biexponentiell, zunächst innerhalb der ersten 45 Minuten steil, danach langsamer.

Nach etwa 3 Stunden liegen die Serumspiegel gewöhnlich unterhalb der Nachweisgrenze.

Biotransformation und Elimination

Der Hauptort der Metabolisierung und Elimination nach systemischer Anwendung ist die Leber. Dementsprechend wurden hohe Konzentrationen von Mitomycin in der Gallenblase gefunden. Die renale Ausscheidung spielt für die Elimination nur eine untergeordnete Ro­lle.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien wirkt Mitomycin toxisch auf alle proliferierenden Gewebe, insbesondere auf die Zellen des Knochenmarks und der gastrointestinalen Schleimhaut, und es kommt zu einer Hemmung der Spermatogenese.

Mitomycin besitzt mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Modellen nachweisbar sind.

Bei paravenöser Injektion oder beim Auftreten von Paravasaten im umliegenden Gewebe verursacht Mitomycin schwere Nekrosen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Urea

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Mitomycin medac, Durchstechflaschen mit 2 mg (10 mg, 20 mg, 40 mg) Mitomycin 2 Jahre

Nach Rekonstitution ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Mitomycin medac 2 mg

Packungen mit 1, 5 oder 10 klaren 6-ml-Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas mit einem BromobutylGum­mistopfen mit Fluoropolymer­beschichtung und einem Flip-off-Aluminiumverschluss

Mitomycin medac 10 mg

Packungen mit 1, 5 oder 10 klaren 10-ml-Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas mit einem Bromobutyl

Gummistopfen mit Fluoropolymer­beschichtung und einem Flip-off-Aluminiumverschluss

Mitomycin medac 20 mg

Packungen mit 1, 5 oder 10 klaren 20-ml-Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas mit einem BromobutylGum­mistopfen mit Fluoropolymer­beschichtung und einem Flip-off-Aluminiumverschluss

Mitomycin medac 40 mg

Packungen mit 1, 5 oder 10 klaren 50-ml-Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas mit einem BromobutylGum­mistopfen mit Fluoropolymer­beschichtung und einem Flip-off-Aluminiumverschluss

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Rekonstitution der gebrauchsfertigen Injektions- oder Infusionslösung

Mitomycin 2 mg

Den Inhalt einer 2-mg-Durchstechflasche Mitomycin medac in 2 ml Wasser für Injektionszwecke durch Überkopfschwenken der Durchstechflas­che lösen.

Falls das Pulver sich nicht sofort auflöst, bis zur vollständigen Lösung bei Raumtemperatur stehen lassen. Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 2 Minuten lösen und eine klare blauviolette Lösung bilden.

Mitomycin 10 mg

Den Inhalt einer 10-mg-Durchstechflasche Mitomycin medac in 10 ml Wasser für Injektionszwecke durch Überkopfschwenken der Durchstechflas­che lösen.

Falls das Pulver sich nicht sofort auflöst, bis zur vollständigen Lösung bei Raumtemperatur stehen lassen. Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 2 Minuten lösen und eine klare blauviolette Lösung bilden.

Mitomycin 20 mg

Den Inhalt einer 20-mg-Durchstechflasche Mitomycin medac in 20 ml Wasser für Injektionszwecke durch Überkopfschwenken der Durchstechflas­che lösen.

Falls das Pulver sich nicht sofort auflöst, bis zur vollständigen Lösung bei Raumtemperatur stehen lassen. Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 2 Minuten lösen und eine klare blauviolette Lösung bilden.

Mitomycin medac darf nicht in Mischinjektionen verwendet werden. Andere Injektions- oder Infusionslösungen sind gesondert anzuwenden.

Bei intravenöser Anwendung ist unbedingt darauf zu achten, eine Paravasation zu vermeiden.

Rekonstitution der gebrauchsfertigen Lösung zur intravesikalen Anwendung

Mitomycin 2 mg

Den Inhalt von 10 – 20 Durchstechflas­chen Mitomycin medac 2 mg (entsprechend 20 – 40 mg Mitomycin) in 20 – 40 ml steriler Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) auflösen. Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 2 Minuten lösen und eine klare blauviolette Lösung bilden.

Mitomycin 10 mg

Den Inhalt von 2 – 4 Durchstechflas­chen Mitomycin medac 10 mg (entsprechend 20 – 40 mg Mitomycin) in 20 – 40 ml steriler Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) auflösen. Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 2 Minuten lösen und eine klare blauviolette Lösung bilden.

Mitomycin 20 mg

Den Inhalt von 1 – 2 Durchstechflas­chen Mitomycin medac 20 mg (entsprechend 20 – 40 mg Mitomycin) in 20 – 40 ml steriler Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) auflösen. Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 2 Minuten lösen und eine klare blauviolette Lösung bilden.

Mitomycin 40 mg

Den Inhalt einer Durchstechflasche Mitomycin medac 40 mg (entsprechend 40 mg Mitomycin) in 40 ml steriler Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) auflösen. Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 2 Minuten lösen und eine klare blauviolette Lösung bilden.

Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.

Der Inhalt der Durchstechflaschen ist nur zum einmaligen Gebrauch/zur einmaligen Entnahme bestimmt.

Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Die rekonstituierte Lösung ist vor Licht zu schützen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Deutschland

Tel.: +49 4103 8006–0

Fax: +49 4103 8006–100

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 137116

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. August 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28.10.2020

Mehr Informationen über das Medikament Mitomycin medac 1 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder einer Lösung zur intravesikalen Anwendung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137116
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Theatherstraße 6, 22880 Wedel, Deutschland