Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml des Konzentrates enthält 2,5 mg Levosimendan.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 12,5 mg Levosimendan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Ethanol

Dieses Arzneimittel enthält 785 mg/ml, d. h. 98 Vol.-% Ethanol (Alkohol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Konzentrat ist eine klare gelbe oder orangefarbene Lösung zur Verdünnung vor der Verabreichung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird angewendet zur Kurzzeit-Behandlung bei akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz (ADHF), wenn eine konventionelle Therapie nicht ausreichend ist, und in Fällen, wo die Verabreichung von Inotropika als geeignet betrachtet wird (siehe Abschnitt 5.1).

Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird bei Erwachsenen angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung dient nur zur Anwendung im Krankenhaus. Es ist nur an Abteilungen des Krankenhauses zu verwenden, die über adäquate Überwachungsmöglichke­iten verfügen und auch Erfahrung im Umgang mit inotropen Substanzen haben.

Dosierung

Dosis und Behandlungsdauer sind individuell entsprechend dem klinischen Zustand und Ansprechen des Patienten abzustimmen.

Die Behandlung ist mit einer Initialdosis von 6–12 Mikrogramm/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten zu beginnen, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1 Mikrogram­m/kg/min (siehe Abschnitt 5.1). Die niedrigere Initialdosis von 6 Mikrogramm/kg wird für Patienten empfohlen, die eine gleichzeitige intravenöse Gabe eines Vasodilatators oder eines Inotropikums oder beides zu Beginn der Infusion erhalten. Höhere Initialdosen innerhalb dieses Bereiches rufen eine stärkere hämodynamische Antwort hervor, können aber mit einer vorübergehend höheren Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden sein. Das Ansprechen des Patienten auf die Therapie ist nach der Initialdosis oder innerhalb von 30 bis 60 Minuten nach Dosisanpassung und wie klinisch indiziert zu beurteilen. Bei überschießender Wirkung (Hypotonie, Tachykardie) kann die Infusionsrate auf 0,05 Mikrogram­m/kg/min reduziert oder die Infusion abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wird die Initialdosis toleriert und ist ein gesteigerter hämodynamischer Effekt notwendig, kann die Infusionsrate auf 0,2 Mikrogram­m/kg/min erhöht werden.

Die empfohlene Infusionsdauer bei Patienten mit akuter Dekompensation einer schweren chronischen Herzinsuffizienz beträgt 24 Stunden. Es wurde kein Anzeichen einer Toleranzentwicklung oder eines Rebound-Phänomens nach Beendigung der Infusion von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung beobachtet. Nach Beendigung einer 24-Stunden-Infusion halten die hämodynamischen Effekte mindestens 24 Stunden an und können über bis zu 9 Tage beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erfahrungen über die wiederholte Verabreichung von Levosimendan liegen nur begrenzt vor. Erfahrungen über die gleichzeitige Gabe von vasoaktiven Substanzen, einschließlich inotroper Substanzen (mit Ausnahme von Digoxin) sind begrenzt. In den REVIVE-Studien wurde eine geringere Initialdosis (6 Mikrogramm/kg) zu Beginn mit vasoaktiver Begleitmedikation verabreicht (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Überwachung der Behandlung

Übereinstimmend mit der derzeitigen medizinischen Praxis muss die Behandlung unter EKG-Überwachung und Kontrolle von Blutdruck, Herzfrequenz und Urinausscheidung durchgeführt werden. Ein Monitoring dieser Parameter für mindestens 3 Tage nach dem Ende der Infusion oder bis der Patient klinisch stabil ist, wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion wird die Überwachung über mindestens 5 Tage empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Bei Anwendung von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten.

Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) verwendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Beeinträchtigte Leberfunktion

Bei Anwendung von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Leberfunktion ist Vorsicht geboten, obwohl eine Dosisanpassung für diese Patienten nicht notwendig erscheint. Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion verwendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Infusion darf nur intravenös verabreicht werden und kann durch peripheren oder zentralen Zugang verabreicht werden.

Tabelle 1 zeigt detaillierte Infusionsraten für die Initial- und die Erhaltungsdosis einer 0,05 mg/ml Zubereitung der Infusion von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Tabelle 1

Patientengewicht (kg)	Initialdosis wird mittels Infusion über 10 min mit der folgenden Infusionsrate (ml/h) verabreicht		Kontinuierliche Infusionsrate (ml/h)
	Initialdosis 6 Mikrogramm/ kg	Initialdosis 12 Mikrogramm/ kg	0,05 Mikrogramm/kg/ Minute	0,1 Mikrogramm/kg/ Minute	0,2 Mikrogramm/kg/ Minute
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

Tabelle 2 zeigt detaillierte Infusionsraten für die Initialdosis und die Erhaltungsdosis einer 0,025 mg/ml Zubereitung der Infusion von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Tabelle 2

Patientengewicht (kg)	Initialdosis wird mittels Infusion über 10 min mit der folgenden Infusionsrate (ml/h)		Kontinuierliche Infusionsrate (ml/h)
	Initialdosis 6 Mikrogramm/ kg	Initialdosis 12 Mikrogramm/ kg	0,05 Mikrogramm/kg/ Minute	0,1 Mikrogramm/kg/ Minute	0,2 Mikrogramm/kg/ Minute
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere Hypotonie und Tachykardie (siehe Abschnitte 4.4. und 5.1). Signifikante mechanische Behinderungen, die die ventrikuläre Füllung, den ventrikulären Ausstrom oder beides beeinflussen. Schwer beeinträchtigte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30ml/min). Schwer beeinträchtigte Leberfunktion. Torsades de Pointes in der Anamnese.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ein initial hämodynamischer Effekt von Levosimendan kann ein Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks sein, deshalb ist Levosimendan nur mit Vorsicht bei Patienten mit einem niedrigen systolischen oder diastolischen Ausgangsblutdruck oder bei Patienten, die ein Risiko für eine hypotensive Episode aufweisen, zu verabreichen. Für diese Patientengruppe werden zurückhaltendere Dosierrichtlinien empfohlen. Ärzte müssen die Dosis und Therapiedauer dem Zustand und dem Therapieansprechen des Patienten anpassen (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).

Schwere Hypovolämie muss vor der Levosimendanin­fusion korrigiert werden. Wenn ausgeprägte Änderungen des Blutdruckes oder der Herzfrequenz beobachtet werden, muss die Infusionsrate reduziert oder die Infusion abgebrochen werden.

Die genaue Dauer aller hämodynamischen Effekte wurde nicht bestimmt, jedoch halten die hämodynamischen Wirkungen im Allgemeinen 7 bis 10 Tage an. Dies ist zum Teil auf die Anwesenheit von aktiven Metaboliten zurückzuführen, die ihre maximalen Plasmakonzentra­tionen etwa 48 Stunden nach Beendigung der Infusion erreichen. Bis mindestens 4 – 5 Tage nach dem Ende der Infusion wird eine nicht-invasive Überwachung empfohlen. Es wird empfohlen, die Überwachung aufrechtzuerhalten, bis die Blutdrucksenkung ihr Maximum erreicht hat und der Blutdruck wieder beginnt zu steigen; dies kann länger als 5 Tage dauern, wenn Anzeichen einer stetigen Blutdrucksenkung auftreten, kann aber kürzer als 5 Tage sein, wenn der Patient klinisch stabil ist. Bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion kann eine längere Überwachung notwendig sein.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nur mit Vorsicht zu geben. Es liegen nur begrenzte Daten zur Eliminierung der aktiven Metaboliten bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion vor. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion kann zu erhöhten Konzentrationen der aktiven Metaboliten führen, was zu einem stärkeren und verlängerten hämodynamischen Effekt führen kann (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nur mit Vorsicht zu geben. Eine beeinträchtigte Leberfunktion kann zu einer verlängerten Exposition mit den aktiven Metaboliten führen, was in einem stärkeren und verlängerten hämodynamischen Effekt resultieren kann (siehe Abschnitt 5.2). Eine Infusion von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann zu einer Abnahme des Serum-Kaliumspiegels führen. Daher müssen niedrige Serum-Kaliumspiegel vor Therapiebeginn mit Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung korrigiert werden und während der Behandlung überwacht werden. Wie auch bei anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz kann es bei Infusion von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu einem Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kommen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung und gleichzeitiger Anämie.

Eine Infusion von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei Patienten mit Tachykardie, Vorhofflimmern mit rascher ventrikulärer Überleitung oder potentiell lebensbedrohlichen Arrhythmien nur mit Vorsicht zu geben.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit wiederholter Verabreichung von Levosimendan vor. Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Verabreichung von vasoaktiven Substanzen, einschließlich inotropen Substanzen (mit Ausnahme von Digoxin), ist limitiert. Nutzen und Risiko sind individuell für den jeweiligen Patienten zu bewerten.

Bei Patienten mit anhaltender koronarer Ischämie, verlängertem QTc-Intervall unabhängig von der Ätiologie oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, ist Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nur mit Vorsicht und unter engmaschiger EKG-Überwachung zu geben (siehe Abschnitt 4.9).

Die Anwendung von Levosimendan bei kardiogenem Schock wurde nicht untersucht. Über die Anwendung von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei folgenden Erkrankungen liegen keine Informationen vor: restriktive Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, schwere Mitralklappen-Insuffizienz, Myokardruptur, Herzbeuteltamponade und rechtsventrikulärer Infarkt.

Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden, da es nur sehr geringe Erfahrungen in dieser Altersgruppe gibt (siehe Abschnitt 5.2).

Begrenzte Erfahrungen mit Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung liegen bei schwerer Herzinsuffizienz bei Patienten, die auf eine Herztransplantation warten, vor.

Dieses Arzneimittel enthält 3.925 mg Alkohol (wasserfreies Ethanol) in jeder 5-ml Durchstechflasche, entsprechend ca. 98 Vol.-%. Die Menge in einer 5-ml Durchstechflasche dieses Arzneimittels entspricht 99,2 ml Bier oder 41,3 ml Wein.

Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.

Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden, Kindern sowie Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen. Durch die Menge an Alkohol in diesem Arzneimittel kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinträchtigt werden.

Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 24 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Übereinstimmend mit der geltenden medizinischen Praxis ist Levosimendan nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen intravenös zu verabreichenden vasoaktiven Substanzen zu geben, da es möglicherweise zu einem erhöhten Hypotonierisiko führt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Populationsanalyse von Patienten, die Digoxin und eine Infusion von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhielten, wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Die Infusion von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, ohne Wirkungsverlust eingesetzt werden. Die gleichzeitige Gabe von IsosorbidMononitrat und Levosimendan bei gesunden Probanden ergab eine signifikante Verstärkung der orthostatischen hypotensiven Wirkung.

Es wurde gezeigt, dass Levosimendan in vitro CYP2C8 hemmt. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Levosimendan die Exposition von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen kann, die primär durch CYP2C8 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Levosimendan mit empfindlichen CYP2C8-Substraten wie Loperamid, Pioglitazon, Repaglinid und Enzalutamid ist daher möglichst zu vermeiden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über den Einsatz von Levosimendan während der Schwangerschaft vor. Reproduktionsto­xikologische Tierstudien zeigten toxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Levosimendan bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter gegenüber einem möglichen Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Informationen aus der Anwendung nach der Markteinführung bei stillenden Frauen deuten darauf hin, dass die aktiven Metaboliten von Levosimendan OR-1896 und OR-1855 in die Muttermilch übertreten, und diese wurden mindestens 14 Tage nach Beginn der 24-stündigen LevosimendanIn­fusion in der Milch nachgewiesen. Frauen, die Levosimendan erhalten, sollten nicht stillen, um mögliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen beim Säugling zu vermeiden.

Fertilität

Reproduktionsto­xikologische Tierstudien zeigten toxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

In placebo-kontrollierten klinischen Studien für ADHF (REVIVE-Programm) kam es bei 53 % der Patienten zu Nebenwirkungen, die häufigsten davon waren ventrikuläre Tachykardien, Hypotonie und Kopfschmerzen.

In einer Dobutamin-kontrollierten klinischen Studie für ADHF (SURVIVE) kam es bei 18 % der Patienten zu Nebenwirkungen, die häufigsten davon waren ventrikuläre Tachykardien, Vorhofflimmern, Hypotonie, ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie und Kopfschmerzen.

Tabelle 3 beschreibt die Nebenwirkungen, die bei 1 % der Patienten oder mehr während der klinischen Studien REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 und 3001024 beobachtet wurden. Falls die Inzidenz eines einzelnen Ereignisses in einer individuellen Studie höher war als im Durchschnitt der anderen Studien, wurde die höhere Inzidenz in der Tabelle angegeben.

Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise auf die Verabreichung von Levosimendan zurückzuführen sind, sind nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, mit der folgenden Konvention:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Tabelle 3

Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien SURVIVE, REVIVE und kombiniert in den klinischen Studien LIDO, RUSSLAN, 300105 und 3001024

Organsystem	Häufigkeit	Bevorzugte Bezeichnung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	häufig	Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen	häufig	Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	sehr häufig	Kopfschmerzen
	häufig	Schwindel
Herzerkrankungen	sehr häufig	Ventrikuläre Tachykardie

	häufig	Vorhofflimmern Tachykardie Ventrikuläre Extrasystolen Herzversagen Myokardischämie Extrasystolen
Gefäßerkrankungen	sehr häufig	Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	häufig	Übelkeit Verstopfung Diarrhoe Erbrechen
Untersuchungen	häufig	Erniedrigte Hämoglobinwerte

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung:

Nach der Markteinführung wurde über das Auftreten von Kammerflimmern bei Patienten nach Verabreichung von Levosimendan berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Überdosierung von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann zu Hypotonie und Tachykardie führen. In klinischen Studien mit Levosimendan wurde Hypotonie erfolgreich mit Vasopressoren behandelt (z.B. Dopamin bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und Adrenalin bei Patienten nach Herzoperation). Eine exzessive Abnahme der Füllungsdrucke des Herzens kann die Wirkung von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung limitieren und kann mit Infusionslösungen behandelt werden. Hohe Dosierungen (> 0,4 Mikrogram­m/kg/min) und eine Infusionsdauer über 24 Stunden erhöhen die Herzfrequenz und sind manchmal mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls verbunden. Im Falle einer Überdosierung von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung müssen eine kontinuierliche EKG-Überwachung, wiederholte Messungen der Serumelektrolyte und eine invasive hämodynamische Überwachung durchgeführt werden. Eine Überdosierung von Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung führt zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen des aktiven Metaboliten, was zu einer ausgeprägteren und verlängerten Wirkung auf die Herzfrequenz führen kann, die eine entsprechende Verlängerung des Beobachtungze­itraums erfordert.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Kardiostimulanzien (Calciumsensi­tiser), ATC-Code: C01CX08

Pharmakodynamische Wirkungen

Levosimendan erhöht die Calciumsensitivität der kontraktilen Proteine durch die Calcium-abhängige Bindung an das kardiale Troponin C. Levosimendan erhöht die Kontraktionskraft, aber beeinträchtigt nicht die ventrikuläre Entspannung. Zusätzlich öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanäle im glatten Gefäßmuskel, was zu einer Reduktion des systemischen, des koronararteriellen und des systemischen venösen Gefäßwiderstandes führt. Levosimendan ist in vitro ein selektiver Phosphodiesterase-III-Inhibitor. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist bei therapeutischen Konzentrationen unklar. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz resultiert aus der positiv inotropen und vasodilatorischen Aktivität von Levosimendan eine gesteigerte Kontraktionskraft und eine Reduktion von Vor- und Nachlast, ohne dass jedoch die diastolische Funktion negativ beeinflusst wird.

Levosimendan aktiviert ein „stunned“ Myokard bei Patienten nach PTCA (perkutaner transluminaler Koronarangioplas­tie) oder Thrombolyse.

Hämodynamische Studien bei Gesunden und bei Patienten mit stabiler und instabiler Herzinsuffizienz zeigten einen dosisabhängigen Effekt von Levosimendan nach intravenöser Verabreichung einer Initialdosis (3 Mikrogramm/kg bis 24 Mikrogramm/kg) und kontinuierlicher Infusion (0,05 bis 0,2 Mikrogramm/kg pro Minute). Im Vergleich zu Placebo steigerte Levosimendan die Auswurfleistung, Schlagvolumen, Auswurffraktion und Herzfrequenz und reduzierte den systolischen Blutdruck, den diastolischen Blutdruck, den pulmonalkapillären Verschlussdruck, den rechtsatrialen Druck und den peripheren Gefäßwiderstand.

Die Levosimendan-Infusion erhöht den koronaren Blutfluss bei Patienten in der Rehabilitation nach Koronar-Operationen und verbessert die myokardiale Durchblutung bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Diese Vorteile werden ohne signifikante Erhöhung des myokardialen Sauerstoffver­brauchs erreicht. Die Behandlung mit einer Levosimendan-Infusion führt zu einer signifikanten Abnahme des Endothelin-1-Plasmaspiegels bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Die Katecholamin-Plasmaspiegel werden unter Einhaltung der empfohlenen Infusionsraten nicht erhöht.

Klinische Studien bei akuter Herzinsuffizienz

Levosimendan wurde in klinischen Studien bei mehr als 2800 Patienten mit Herzinsuffizienz bewertet. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levosimendan wurde in der Behandlung der ADHF in den folgenden randomisierten, doppelblinden, multinationalen klinischen Studien bestimmt:

REVIVE-Programm

REVIVE I

In einer doppelblinden, placebokontro­llierten Pilotstudie an 100 Patienten mit ADHF wurde gegenüber der placebokontro­llierten Gruppe ein günstiges Ansprechen der Patienten beobachtet, die zusätzlich zur Standardtherapie eine 24-stündige Levosimendanin­fusion erhielten. Gemessen wurde dies mittels eines zusammengesetzten klinischen Endpunktes.

REVIVE II

Eine doppelblinde, placebokontro­llierte Pivotalstudie an 600 Patienten, die eine 10-minütige Initialdosis von 6–12 Mikrogramm/kg gefolgt von einer im Protokoll definierten schrittweisen Titration der Levosimendandosis zu 0,05–0,2 Mikrogram­m/kg/Minute für bis zu 24 Stunden erhielten, führte zu einer Verbesserung des klinischen Zustands bei Patienten mit ADHF, welche auch nach intravenöser Diuretikatherapie weiterhin Dyspnoe aufwiesen.

Das klinische Programm REVIVE wurde zum Vergleich der Wirksamkeit von Levosimendan plus Standardtherapie zu Placebo plus Standardtherapie in der Behandlung der ADHF konzipiert.

Gemäß den Einschlusskriterien wurden Patienten mit ADHF, einer linksventrikulären Auswurffraktion von weniger oder gleich 35 % innerhalb der letzten 12 Monate und Dyspnoe in Ruhe aufgenommen.

Alle Basistherapien mit Ausnahme der Verabreichung von intravenösem Milrinon waren zugelassen. Ausschlusskriterien umfassten schwere Verengungen des ventrikulären Auswurfsystems, kardialen Schock, einen systolischen Blutdruck < 90 mm Hg oder eine Herzfrequenz > 120 Schläge pro Minute (über 5 Minuten anhaltend) oder den Bedarf einer mechanischen Beatmung.

Die Ergebnisse des primären Endpunktes demonstrierten eine Verbesserung bei einem größeren Anteil der Patienten und eine Verschlechterung bei einem geringeren Anteil der Patienten (p-Wert 0,015) gemessen an dem zusammengesetzten klinischen Endpunkt, die eine anhaltende Verbesserung des klinischen Zustandsbildes an den 3 Zeitpunkten 6 Stunden, 24 Stunden und 5 Tage zeigte. B-Typ natriuretische Peptid-Werte waren gegenüber Placebo und Standardtherapie nach 24 Stunden und 5 Tage hindurch signifikant reduziert (p-Wert = 0,001).

Die Levosimendan-Gruppe hatte eine leicht erhöhte, allerdings nicht statistisch signifikante Todesrate im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 90 Tagen (15 % versus 12 %). Eine nachträgliche Analyse identifizierte zu Beginn einen systolischen Blutdruck < 100 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck < 60 mmHg als Faktoren für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko.

SURVIVE

Eine doppelblinde, doppel-dummy, multizentrische Studie mit Parallelgruppen­design verglich Levosimendan mit Dobutamin und evaluierte die 180-Tage-Mortalität bei 1327 Patienten mit ADHF, welche eine zusätzliche Therapie nach schlechtem Ansprechen auf intravenöse Diuretika oder Vasodilatoren benötigten. Das Patientenkollektiv war im Allgemeinen ähnlich den Patienten der REVIVE II-Studie, allerdings wurden Patienten ohne vorangegangene Herzinsuffizienz in der Anamnese (z. B. akuter Myokardinfarkt) und Patienten, die mechanische Beatmung benötigten, eingeschlossen. Etwa 90 % der Patienten wurden aufgrund von Ruhedyspnoe in die Studie aufgenommen.

Die Ergebnisse von SURVIVE konnten keinen statistisch signifikanten Unterschied in der 180-Tage-Mortalität von Levosimendan gegenüber Dobutamin zeigen {Hazard Ratio = 0,91 (95 % KI [0,74, 1,13] p-Wert 0,401)}, allerdings zeigte sich ein numerischer Vorteil in der Mortalität am Tag 5 (4 % Levosimendan versus 6 % Dobutamin) für Levosimendan. Dieser Vorteil setzte sich über einen 31tägigen Zeitraum fort (12 % Levosimendan versus 14 % Dobutamin) und war am Markantesten bei denjenigen Patienten, die Betablocker als Ausgangstherapie erhielten. In beiden Behandlungsgruppen zeigte sich eine höhere Mortalitätsrate bei Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck im Vergleich zu denjenigen mit höherem Ausgangsblutdruck.

LIDO

Levosimendan zeigte einen dosisabhängigen Anstieg der Auswurfleistung und des Schlagvolumens und eine dosisabhängige Verminderung des pulmonalkapillären Verschlussdruckes, des mittleren arteriellen Drucks und des gesamten peripheren Widerstandes.

In einer doppelblinden multizentrischen Studie erhielten 203 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit niedrigem Cardiac Output (Auswurffraktion < 0,35, Cardiac-Index < 2,5 l/min/m2, pulmonalkapillärer Verschlussdruck (PCWP) > 15 mmHg) und Bedarf an inotroper Zusatzbehandlung Levosimendan (Initialdosis 24 Mikrogramm/kg über 10 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1–0,2 Mikrogram­m/kg/min) oder Dobutamin (5–10 Mikrogramm/kg/min) über 24 Stunden. In 47 % war eine Ischämie die Ursache der Herzinsuffizienz und in 45 % eine idiopathische dilatative Kardiomyopathie. 76 % der Patienten hatten eine Ruhe-Dyspnoe. Die HauptAusschlus­skriterien waren ein systolischer Blutdruck unter 90 mmHg und eine Herzfrequenz über 120 Schläge pro Minute. Der primäre Endpunkt war eine Erhöhung des Cardiac Output > 30 % und eine gleichzeitige Abnahme des pulmonalkapillären Verschlussdrucks von > 25 % nach 24 Stunden. Dies wurde bei 28 % der mit Levosimendan behandelten Patienten erreicht, verglichen mit 15 % nach einer Dobutamin-Behandlung (p = 0,025). Nach einer Behandlung mit Levosimendan hatten 68 % der Patienten mit Symptomatik eine Verbesserung ihrer Dyspnoe-Scores, verglichen mit 59 % nach einer Dobutamin-Behandlung. Die Verbesserung der Müdigkeits-Scores betrugen 63 % und 47 % nach einer Levosimendan- beziehungsweise einer Dobutamin-Behandlung. Die Mortalität jeglicher Ursache nach 31 Tagen betrug bei den mit Levosimendan behandelten Patienten 7,8 % und 17 % bei den mit Dobutamin behandelten Patienten.

RUSSLAN

In einer weiteren doppelblinden multizentrischen Studie, die primär durchgeführt wurde, um die Unbedenklichkeit zu evaluieren, wurden 504 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt und Bedarf an inotroper Behandlung mit Levosimendan oder Placebo über 6 Stunden behandelt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von Hypotonie und Ischämie zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

In einer retrospektiven Auswertung der beiden Studien LIDO und RUSSLAN wurde kein negativer Effekt auf die Überlebensrate bis zu 6 Monate beobachtet.

Klinische Studien in der Herzchirurgie

Zwei der größten placebokontro­llierten Studien werden unten dargestellt.

LEVO-CTS

In einer doppelblinden placebokontro­llierten Studie mit 882 Patienten, die eine Herzoperation erhielten, wurde Levosimendan (0,2 gg/kg/min für 60 min, gefolgt von 0,1 gg/kg/min für 23 h) bei Induktion der Anästhesie bei Patienten mit einer präoperativen linksventrikulären Auswurffraktion von weniger oder gleich 35 % gestartet. Die Studie verfehlte das Erreichen des primären Endpunkts. Der primäre Vierkomponente­nendpunkt (Tod bis Tag 30, Nierenersatzthe­rapie bis Tag 30, perioperativer Myokardinfarkt bis Tag 5 oder Anwendung eines mechanischen Herzunterstützun­gssystems bis Tag 5) trat bei 24,5 % in der Levosimendangruppe und bei 24,5 % in der Placebogruppe auf (angepasstes Quotenverhältnis/Od­ds-Ratio (OR), 1,00; 99 % KI, 0,66 bis 1,54). Der primäre Zweikomponente­nendpunkt (Tod bis Tag 30 oder Anwendung eines mechanischen Herzunterstützun­gssystems bis Tag 5) trat bei 13,1 % der Levosimendangruppe und bei 11,4 % der Placebogruppe auf (angepasstes OR, 1,18; 96 % KI, 0,76 bis 1,82). Bis Tag 90 traten bei 4,7 % der Patienten in der Levosimendangruppe Todesfälle auf und bei 7,1 % in der Placebogruppe (unbereinigte Hazard Ratio, 0,64; 95 % KI, 0,37 bis 1,13). Hypotonie wurde bei 36 % in der Levosimendangruppe und bei 33 %, in der Placebogruppe beobachtet. Vorhofflimmern wurde bei 38 % in der Levosimendangruppe und bei 33 % in der Placebogruppe gesehen.

LICORN

Eine Investigator-initiierte, multizentrische, randomisierte, placebokontro­llierte, doppelblinde klinische Studie schloss 336 erwachsene Patienten mit einer LVEF < 40 %, für die eine Koronararterien-Bypasstranplan­tation geplant war (mit oder ohne Klappenoperation), ein. Eine Levosimendan-Infusion von 0,1 gg/kg/min wurde ohne Aufsättigungsdosis für 24 Stunden nach Induktion der Anästhesie verabreicht. Der primäre Endpunkt war eine Mischung aus einer Katecholaminin­fusion, die über 48 Stunden anhielt, der Bedarf einer mechanischen Kreislaufunter­stützung in der postoperativen Phase oder der Bedarf einer Nierenersatzthe­rapie. Der primäre Endpunkt trat bei 52 % der Levosimendanpa­tienten und bei 61 % der Placebopatienten auf (absolute Risikodifferenz, –7 %; 95 % KI, –17 % bis 3 %). Die geschätzte 10 % Risikoreduktion bezog sich hauptsächlich auf den Bedarf einer Katecholaminin­fusion bis 48 h.

Die Mortalität zum Tag 180 betrug 8 % in der Levosimendangruppe und 10 % in der Placebogruppe. Hypotonie wurde bei 57 % in der Levosimendangruppe und bei 48 % in der Placebogruppe gesehen. Vorhofflimmern wurde bei 50 % in der Levosimendangruppe und bei 40 % in der Placebogruppe gesehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemein

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan sind im therapeutischen Dosisbereich zwischen 0,05 und 0,2 Mikrogram­m/kg/min linear.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Levosimendan (Vss) liegt bei ungefähr 0,2 l/kg. Levosimendan wird zu 97–98 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die durchschnittlichen Proteinbindun­gswerte von OR-1855 und OR-1896 bei Patienten waren 39 % und 42 %.

Biotransformation

Levosimendan wird vollständig metabolisiert und vernachlässigbare Mengen an unveränderter Ausgangssubstanz werden über Urin und Faezes ausgeschieden. Levosimendan wird in erster Linie durch Konjugation zu inaktiven zyklischen oder N-acetylierten Cysteinylglycin- und Cysteinkonjugaten metabolisiert. Ungefähr 5 % der Levosimendan-Dosis wird im Darm durch Reduktion zu Aminophenylpy­ridazinon (OR-1855) metabolisiert, das nach Reabsorption durch N-Acetyl-Transferase zum aktiven Metaboliten OR-1896 metabolisiert wird. Das Acetylierungsniveau ist genetisch determiniert. Bei schnellen Acetylierern ist die Konzentration des Metaboliten OR-1896 leicht höher als bei langsamen Acetylierern. Jedoch hat dies keinen Einfluss auf die klinischen hämodynamischen Effekte bei den empfohlenen Dosierungen.

Im systemischen Kreislauf sind die einzigen signifikant nachweisbaren Metaboliten nach Verabreichung von Levosimendan OR-1855 und OR-1896. Diese Metaboliten erreichen in vivo ein Gleichgewicht als Ergebnis von Acetylierungs- und Deacetylierun­gsschritten im Metabolismus, die von N-Acetyltransferase-2, einem polymorphen Enzym, geleitet werden. Bei langsamen Acetylierern herrscht OR-1855 vor, bei schnellen Acetylierern hingegen OR-1896. In Summe ist die Exposition an beiden Metaboliten ähnlich zwischen langsamen und schnellen Acetylierern, und es gibt keinen Unterschied hinsichtlich hämodynamischer Effekte zwischen den beiden Gruppen. Die verlängerten hämodynamischen Effekte (diese können bis zu 7–9 Tage nach Beendigung der 24-Stunden-Levosimendan-Infusion andauern) sind auf diese Metaboliten zurückzuführen.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 bei Konzentrationen, die bei der empfohlenen Dosis erreicht werden, keinen inhibitorischen Effekt auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 haben. Zusätzlich hemmt Levosimendan CYP1A1 nicht und weder OR-1855 noch OR-1896 hemmen CYP2C8 oder CYP2C9. Es wurde gezeigt, dass Levosimendan in vitro CYP2C8 hemmt (siehe Abschnitt 4.5). Die Ergebnisse von Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en beim Menschen mit Warfarin, Felodipin und Itraconazol bestätigten, dass Levosimendan keine inhibitorischen Effekte auf CYP3A4 oder CYP2C9 hat; auch der Metabolismus von Levosimendan wird von CYP3A-Inhibitoren nicht beeinträchtigt.

Elimination

Die Clearance von Levosimendan beträgt etwa 3,0 ml/min/kg und die Halbwertszeit etwa 1 Stunde. 54 % der Dosis werden über den Urin und 44 % über die Faezes ausgeschieden. Mehr als 95 % der Dosis werden innerhalb einer Woche ausgeschieden. Vernachlässigbare Mengen (< 0,05 % der Dosis) werden in nicht metabolisierter Form im Urin ausgeschieden. Die zirkulierenden Metaboliten OR-1855 und OR-1896 werden langsam gebildet und ausgeschieden. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 2 Tage nach Beendigung der Levosimendan-Infusion erreicht. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen ungefähr 75 bis 80 Stunden. Die aktiven Metaboliten von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896, unterliegen einer Konjugation oder renalen Filtration und werden vorwiegend im Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Levosimendan darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Begrenzte Daten zeigen, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan nach einer Einzeldosis bei Kindern (Alter 3 Monate bis 6 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen sind. Die pharmakokinetischen Eigenschaften des aktiven Metaboliten wurden bei Kindern nicht untersucht.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion:

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan wurden bei Patienten mit unterschiedlichem Grad von Nierenerkrankung untersucht, die keine Herzinsuffizienz hatten. Die Exposition gegenüber Levosimendan war bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenerkrankung und bei Patienten mit Hämodialyse ähnlich, während die Exposition mit Levosimendan bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung etwas niedriger sein kann.

Im Vergleich zu gesunden Probanden schien die ungebundene Fraktion von Levosimendan etwas erhöht zu sein, und die AUCs der Metaboliten (OR-1855 und OR-1896) waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung und bei Patienten mit Hämodialyse um bis zu 170 % höher. Die Effekte von leicht und mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von OR-1855 und OR-1896 sind voraussichtlich geringer als die bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung.

Levosimendan ist nicht dialysierbar. Obwohl OR-1855 und OR-1896 dialysierbar sind, sind die Dialyseclearances niedrig (ca. 8–23 ml/min) und der Netto-Effekt einer 4-h-Dialyse-Sitzung auf die gesamte Belastung mit diesen Metaboliten ist gering.

Beeinträchtigung der Leberfunktion:

Hinsichtlich der Pharmakokinetik oder Proteinbindung von Levosimendan wurden keine Unterschiede zwischen Patienten mit leichter oder mäßiger Zirrhose versus gesunden Probanden gefunden.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 sind zwischen gesunden Probanden und Patienten mit mäßig beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) ähnlich, mit Ausnahme der Eliminationshal­bwertszeit von OR-1855 und OR-1896, die bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Leberfunktion etwas verlängert ist.

Eine Populationsanalyse zeigte keine Beeinflussung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan durch Alter, ethnische Herkunft oder Geschlecht. Die gleiche Analyse ergab jedoch eine Abhängigkeit des Verteilungsvolumens und der Gesamtclearance vom Körpergewicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die üblichen Studien zur allgemeinen Toxizität und Genotoxizität ergaben kein spezielles Risiko für den Menschen bei Kurzzeit-Anwendung.

In Tierversuchen war Levosimendan nicht teratogen, es verursachte jedoch eine allgemeine Verringerung der Ossifikation bei Ratten- und Kaninchenföten mit anormaler Entwicklung des Supraokzipital-Knochens beim Kaninchen. Bei Gabe vor und während der frühen Trächtigkeit verringerte Levosimendan die Fruchtbarkeit (verringerte Zahl der Gelbkörper und der Implantationen) und zeigte eine Entwicklungsto­xizität (verringerte die Jungen pro Wurf und erhöhte die Zahl der frühen Resorptionen und der Postimplantati­onsverluste) bei weiblichen Ratten. Diese Effekte wurden bei Spiegeln, die einer klinischen Exposition entsprechen, beobachtet.

In Tierversuchen wurde Levosimendan in der Muttermilch nachgewiesen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Povidon

Citronensäure

Wasserfreies Ethanol

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität wurden bei 25°C für 24 Stunden und bei 2–8°C für 24 Stunden nachgewiesen.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus betrachtet, ist das Produkt sofort zu verwenden. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders; sie sollte jedoch normalerweise 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat. Lagerung und Verwendungszeit nach Verdünnung sollten 24 Stunden nie überschreiten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren.

Die Farbe des Konzentrats kann sich während der Lagerung zu Orange verändern, es tritt jedoch kein Wirkungsverlust auf und das Präparat kann bei sachgemäßer Lagerung bis zu dem angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Die Lagerungsbedin­gungen für das verdünnte Produkt siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Glas Typ I Chlorbutyl-Gummiverschluss mit Fluorpolymer-Überzug und Flip-off-Kappe.

Packungsgrößen:</e­m>

1, 4, 10 Durchstechflas­chen zu 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte, wie unten angegeben, nicht zu einer höheren Konzentration als 0,05 mg/ml verdünnt werden, da es sonst zu Opaleszenz und Ausfällung kommen kann.

Wie alle Parenteralia ist die verdünnte Lösung vor der Verabreichung visuell auf Niederschlag und Farbveränderung zu kontrollieren.

Zur Herstellung einer Infusionslösung von 0,025 mg/ml werden 5 ml Levosimendan Accord

2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 ml einer 5%igen Glukoselösung gemischt.

Zur Herstellung einer Infusionslösung von 0,05 mg/ml werden 10 ml Levosimendan Accord

2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 ml einer 5%igen Glukoselösung gemischt.

Die folgenden Arzneimittel können gleichzeitig mit Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in miteinander verbundenen intravenösen Systemen gegeben werden:

Furosemid 10 mg/ml Digoxin 0,25 mg/ml Glycerintrinitrat 0,1 mg/ml

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

12/2021

Mehr Informationen über das Medikament Levosimendan Accord 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 141079
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande