Deferasirox STADA 900 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Deferasirox STADA 900 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 900 mg Deferasirox.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße bis cremefarbene, ovale, bikonvexe Filmtablette mit abgerundeten Kanten, mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite. Die Abmessungen der Filmtablette betragen ca. 21,6 mm x 9,6 mm ± 5%.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Filmtablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Deferasirox STADA ist angezeigt zur Behandlung der chronischen

Eisenüberladung auf Grund häufiger Transfusionen (>7 ml/kg/Monat Erythrozytenkon­zentrat) bei Patienten mit Beta-Thalassämia major im Alter von 6 Jahren und älter.

Deferasirox STADA ist auch angezeigt zur Behandlung der chronischen, transfusionsbe­dingten Eisenüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei folgenden Patientengruppen kontraindiziert oder unangemessen ist:

bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren mit Beta-Thalassämia major mit Eisenüberladung auf Grund häufiger Transfusionen (>7 ml/kg/Monat Erythrozytenkon­zentrat), bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 Jahren oder älter mit Beta-Thalassämia major mit Eisenüberladung auf Grund seltener Transfusionen (<7 ml/kg/Monat Erythrozytenkon­zentrat), bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 Jahren und älter mit anderen Anämien.

Deferasirox STADA ist auch angezeigt zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei Patienten mit nichttransfusi­onsabhängigen Thalassämie-Syndromen im Alter von 10 Jahren und älter, die eine Chelat-Therapie benötigen, kontraindiziert oder unangemessen ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Deferasirox STADA ist von Ärzten einzuleiten und fortzuführen, die Erfahrung mit der Behandlung der chronischen Eisenüberladun­g haben.

Dosierung

Deferasirox STADA 900 mg darf nicht geteilt werden, um die empfohlene Dosis zu erreichen und ist nicht für alle unten genannten Dosierungen geeignet. Für diese Dosierungen sind andere Arzneimittel, die den Wirkstoff Deferasirox enthalten, anzuwenden.

Bei transfusionsbe­dingter Eisenüberladung ist diese 900 mg Stärke für Patienten mit einem Körpergewicht unter 32 kg nicht geeignet.

Bei nicht-transfusionsab­hängigen Thalassämie-Syndromen ist diese 900 mg Stärke für Patienten mit einem Körpergewicht unter 64 kg nicht geeignet.

Für Patienten mit geringerem Körpergewicht sind andere Stärken und Darreichungsformen erhältlich, die für diese Patientengruppen geeignet sind.

Transfusionsbe­dingte Eisenüberladung

Es wird empfohlen, dass die Behandlung nach der Transfusion von etwa 20 Einheiten Erythrozytenkon­zentrat (EK) (ca. 100 ml/kg) oder bei klinischem Hinweis auf eine chronische Eisenüberladung (z.B. Serumferritin >1.000 pg/l) begonnen wird. Die Dosierung (in mg/kg) muss errechnet und auf die nächste verfügbare Filmtablettenstärke gerundet werden.

Die Ziele der Eisenchelat-Therapie bestehen in der Entfernung der Eisenmenge, die transfundiert wird, und, wenn erforderlich, in der Reduzierung der vorhandenen Eisenüberladung.

Bei allen Patienten muss eine Chelat-Therapie mit Vorsicht durchgeführt werden, um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Deferasirox Filmtabletten zeigen eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (siehe Abschnitt 5.2). Bei einer Umstellung von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf Filmtabletten muss die Dosis der Filmtabletten um 30% geringer sein als die Dosis der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, gerundet auf die nächste ganze Zahl an Filmtabletten.

Deferasirox STADA ist nicht als Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verfügbar. Für diese Darreichungsform sind andere Arzneimittel, die den Wirkstoff Deferasirox enthalten, anzuwenden.

Die entsprechenden Dosen sind für die verschiedenen Darreichungsformen aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich:

Tabelle 1 Empfohlene Dosierungen bei transfusionsbe­dingter Eisenüberladung

	Filmtabletten/ Granulat	Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen	Transfusionen	Serumferritin
Initialdosis	14 mg/kg/Tag	20 mg/kg/Tag	Nach 20 Einheiten oder EK (ca. 100 ml/kg)	>1.000 pg/l
Alternative Initialdosen	21 mg/kg/Tag	30 mg/kg/Tag	>14 ml/kg/Monat von EK (ca. >4 Einheiten/Monat bei Erwachsenen)
	7 mg/kg/Tag	10 mg/kg/Tag	<7 ml/kg/Monat von EK (ca. <2 Einheiten/Monat bei Erwachsenen)
Für Patienten, die gut auf die Behandlung	Ein Drittel der Deferoxamin-Dosis	Die Hälfte der Deferoxamin-Dosis

mit Deferoxamin eingestellt sind

Überwachung	Monatlich
Zielbereich	500–1.000 pg/l

Anpassungss Dosissteigerung

chritte (alle 3 – 6 Monate)	3,5 – 7 mg/kg/Tag Bis zu 28 mg/kg/Tag	5 – 10 mg/kg/Tag Bis zu 40 mg/kg/Tag	>2.500 pg/l
	Dosisreduktion 3,5 – 7 5 – 10 mg/kg/Tag mg/kg/Tag Bei Patienten, Bei Patienten, die mit Dosen die mit Dosen >21 mg/kg/Tag >30 mg/kg/Tag behandelt behandelt wurden wurden		<2.500 pg/l
	– Sobald Zielbereich erreicht ist		500 – 1.000 pg/l
Maximaldosis	28 mg/kg/Tag	40 mg/kg/Tag
Unterbrechun g erwägen			<500 pg/l

Initialdosis

Die empfohlene initiale Tagesdosis von Deferasirox STADA Filmtabletten beträgt 14 mg/kg Körpergewicht.

Eine initiale Tagesdosis von 21 mg/kg kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen eine Reduktion erhöhter Eisenspiegel im Körper erforderlich ist und die außerdem mehr als 14 ml/kg/Monat Erythrozytenkon­zentrat (etwa >4 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten.

Eine initiale Tagesdosis von 7 mg/kg kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen keine Reduktion der Eisenspiegel im Körper erforderlich ist und die außerdem weniger als 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkon­zentrat (etwa <2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten. Das Ansprechen des Patienten muss überwacht werden und eine Dosiserhöhung ist in Erwägung zu ziehen, wenn keine ausreichende Wirkung erreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten, die bereits gut auf die Behandlung mit Deferoxamin eingestellt sind, ist eine Anfangsdosis von Deferasirox Filmtabletten in Erwägung zu ziehen, die numerisch einem Drittel der Dosis von Deferoxamin entspricht (z.B. könnte ein Patient, der 40 mg/kg/Tag Deferoxamin an 5 Tagen in der Woche [oder eine äquivalente Dosis] erhält, auf eine tägliche Anfangsdosis von 14 mg/kg/Tag Deferasirox Filmtabletten umgestellt werden). Wenn daraus eine tägliche Dosis unter 14 mg/kg Körpergewicht resultiert, muss das Ansprechen des Patienten überwacht werden und eine Dosiserhöhung ist in Erwägung zu ziehen, falls keine ausreichende Wirkung erreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisanpassung

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen und die Deferasirox-Dosis, sofern erforderlich, alle 3 bis 6 Monate entsprechend dem Trend des Serumferritins anzupassen. Dosisanpassungen können in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg vorgenommen werden und sind an dem individuellen Ansprechen des Patienten und dem therapeutischen Ziel (Aufrechterhaltung oder Reduktion des Eisenspiegels) auszurichten. Bei Patienten, die mit einer Dosierung von 21 mg/kg einen nicht ausreichenden Therapieerfolg zeigen (z.B. Serumferritin­spiegel dauerhaft über 2.500 pg/l und ohne abnehmenden Trend im zeitlichen Verlauf), können Dosierungen von bis zu 28 mg/kg in Erwägung gezogen werden. Die Verfügbarkeit von Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus klinischen Studien, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in Dosierungen über 30 mg/kg durchgeführt wurden, ist derzeit begrenzt (264 Patienten wurden nach Dosissteigerung durchschnittlich ein Jahr beobachtet). Falls nur ein unzureichendes Ansprechen der Hämosiderose mit Dosierungen bis 21 mg/kg erzielt werden kann, führt eine weitere Dosissteigerung (bis zu einem Maximum von 28 mg/kg) möglicherweise nicht zu einem ausreichenden Ansprechen und alternative

Behandlungsmethoden sind in Betracht zu ziehen. Falls nur ein unzureichendes Ansprechen mit Dosierungen über 21 mg/kg erreicht wird, ist die Behandlung mit diesen Dosierungen nicht weiterzuführen und, wann immer möglich, sind alternative Behandlungsmethoden in Betracht zu ziehen. Dosierungen über 28 mg/kg werden nicht empfohlen, weil mit Dosierungen über diesem Bereich nur begrenzte Erfahrungen vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die mit höheren Dosierungen als 21 mg/kg behandelt werden, ist eine Dosisreduktion in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg in Betracht zu ziehen, sobald ein Therapieerfolg erzielt wurde (z.B. Serumferritin dauerhaft unter 2.500 pg/l mit abnehmendem Trend im zeitlichen Verlauf). Bei Patienten, deren Serumferritin­spiegel den gewünschten Wert erreicht hat (üblicherweise zwischen 500 und 1.000 pg/l), sind Dosisreduzierungen in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg in Erwägung zu ziehen, um den Serumferritin­spiegel innerhalb des Zielbereichs aufrechtzuerhalten und um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren. Wenn das Serumferritin dauerhaft unter 500 pg/l fällt, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-transfusionsab­hängige Thalassämie-Syndrome

Eine Chelat-Therapie ist nur dann einzuleiten, wenn Anzeichen einer Eisenüberladung vorliegen (Lebereisenkon­zentration [LIC] >5 mg Fe/g Trockengewicht [TG] oder dauerhafte Serumferritin-Werte >800 pg/l). LIC ist die bevorzugte Methode, um die Eisenüberladung zu bestimmen, und soll, soweit verfügbar, verwendet werden. Bei allen Patienten ist eine Chelat-Therapie mit Vorsicht durchzuführen, um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Deferasirox Filmtabletten zeigen eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (siehe Abschnitt 5.2). Bei einer Umstellung von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf Filmtabletten hat die Dosis der Filmtabletten um 30% geringer zu sein als die Dosis der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, gerundet auf die nächste ganze Zahl an Filmtabletten.

Deferasirox STADA ist nicht als Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verfügbar. Für diese Darreichungsform sind andere Arzneimittel, die den Wirkstoff Deferasirox enthalten, anzuwenden.

Die entsprechenden Dosen sind für die verschiedenen Darreichungsformen aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich:

Tabelle 2 Empfohlene Dosierungen bei nicht-transfusionsab­hängigen Thalassämie-Syndromen

	Filmtabletten/ Granulat	Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen	Lebereisenkonze ntration (LIC)	Serumferri tin
Initialdosis	7 mg/kg/Tag	10 mg/kg/Tag	>5 mg Fe/g TG oder	>800 |jg/l

Überwachung			Monatlich
Anpassungss chritte (alle 3 – 6	Dosissteigerung 3,5 – 7 5 – 10 mg/kg/Tag mg/kg/Tag		>7 mg Fe/g TG	oder	>2.000 pg/l
Monate)	3,5 – 7	Dosisreduktion 5 – 10	<7 mg Fe/g TG	oder	<2.000 pg/l

mg/kg/Tag mg/kg/Tag

Maximaldosis	14 mg/kg/Tag 20 mg/kg/Tag
	7 mg/kg/Tag 10 mg/kg/Tag Bei Erwachsenen Bei Kindern und Jugendlichen	nicht untersucht	und	<2.000 pg/l
Unterbrechun g		<3 mg Fe/g TG	oder	<300 pg/l
Wiederholung der Behandlung		Nicht empfohlen

LIC (liver-iron-concentration ) ist die bevorzugte Methode, um die Eisenüberladung zu bestimmen.

Initialdosis

Die empfohlene initiale Tagesdosis von Deferasirox Filmtabletten bei Patienten mit nicht-transfusionsab­hängigen Thalassämie-Syndromen beträgt 7 mg/kg Körpergewicht.

Dosisanpassung

Es wird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie festzustellen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4). Nach jeweils 3 bis 6 Monaten Behandlungsdauer ist beim Patienten eine schrittweise Dosiserhöhung um 3,5 bis 7 mg/kg in Betracht zu ziehen, wenn die Lebereisenkon­zentration >7 mg Fe/g TG oder wenn das Serumferritin dauerhaft >2.000 pg/l ist und kein Abwärtstrend zu sehen ist und der Patient das Arzneimittel gut verträgt. Dosierungen über 14 mg/kg werden nicht empfohlen, weil mit Dosierungen über diesem Bereich bei Patienten mit nichttransfusi­onsabhängigen Thalassämie-Syndromen keine Erfahrungen vorliegen.

Bei Patienten, bei denen keine Lebereisenbes­timmung durchgeführt wurde und die ein Serumferritin <2.000 pg/l haben, hat die Dosierung 7 mg/kg nicht zu überschreiten.

Bei Patienten, deren Dosis auf mehr als 7 mg/kg erhöht wurde, wird bei einer Lebereisenkon­zentration <7 mg Fe/g TG oder einem Serumferritin von <2.000 pg/l eine Dosisreduktion auf 7 mg/kg oder weniger empfohlen.

Abbruch der Behandlung

Sobald ein zufriedenstellender Körpereisenspiegel erreicht wurde (Lebereisenkon­zentration <3 mg Fe/g TG oder Serumferritin <300 pg/l), ist die Behandlung abzubrechen. Es gibt keine Daten über eine wiederholte Behandlung von Patienten, bei denen die Eisenspiegel wieder anstiegen, nachdem zufriedenstellende Körpereisenspiegel erreicht wurden. Deshalb kann eine erneute Behandlung nicht empfohlen werden.

Besondere Patientenpopu­lationen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Die Dosierungsempfeh­lungen für ältere Patienten entsprechen den oben beschriebenen. In klinischen Studien erlitten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten (insbesondere Diarrhö) und sind hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen, die eventuell eine Dosisanpassung erforderlich machen, engmaschig zu kontrollieren.

Kinder und Jugendliche

Transfusionsbe­dingte Eisenüberladung:

Die Dosierungsempfeh­lungen für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit transfusionsbe­dingter Eisenüberladung entsprechen denen für Erwachsene (siehe Abschnitt 4.2). Es wird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie festzustellen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4). Änderungen des Körpergewichts der pädiatrischen Patienten im Laufe der Zeit müssen bei der Dosisberechnung in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern mit transfusionsbe­dingter Eisenüberladung im Alter zwischen 2 und 5 Jahren ist die Bioverfügbarkeit geringer als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Bei dieser Altersgruppe können daher höhere Dosen als bei Erwachsenen erforderlich sein. Trotzdem hat die Initialdosis die gleiche zu sein wie bei Erwachsenen, gefolgt von individueller Dosisanpassung.

Nicht-transfusionsbe­dingte Thalassämie-Syndrome:

Bei pädiatrischen Patienten mit nicht-transfusionsbe­dingten ThalassämieSyn­dromen darf die Dosierung 7 mg/kg nicht überschreiten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung von LIC und Serumferritin erforderlich, um eine Überchelierung zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Zusätzlich zu den monatlichen Serumferritin-Bestimmungen ist LIC alle drei Monate bei diesen Patienten zu überwachen, wenn der Serumferritin­spiegel <800 pg/l ist.

Kinder von der Geburt bis zu einem Alter von 23 Monaten:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Deferasirox bei Kindern von der Geburt bis zu einem Alter von 23 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Deferasirox wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht untersucht und ist bei Patienten mit einer Kreatininclearance <60 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Deferasirox wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist die Dosis deutlich zu reduzieren, gefolgt von einer schrittweisen Erhöhung bis zu einer Grenze von 50% (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2), und Deferasirox muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Leberfunktion ist bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn, während des ersten Monats alle 2 Wochen und danach monatlich zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sollen im Ganzen mit etwas Wasser geschluckt werden. Für Patienten, die Filmtabletten nicht im Ganzen schlucken können, können die Filmtabletten zerkleinert und die gesamte Dosis auf weiche Speisen (z.B. Joghurt oder Apfelmus [pürierte Äpfel]) gestreut gegeben werden. Die Dosis ist sofort und komplett einzunehmen und nicht für eine spätere Verwendung aufzubewahren.

Die Filmtabletten sind einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit, einzunehmen und können auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Filmtablette darf nicht geteilt werden, um eine niedrigere Dosis zu erhalten. Die Filmtablette darf nur geteilt werden, um das Schlucken zu erleichtern, aber beide Teilstücke müssen eingenommen werden.

Die Bruchkerbe dient nur zur Erleichterung des Teilens und teilt die Filmtablette nicht in gleiche Dosen.

Andere Wirkstoffstärken können besser geeignet sein, um die korrekte Dosierung für ein bestimmtes Körpergewicht zu erreichen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Kombination mit anderen Eisenchelat-Therapien, da die Sicherheit solcher Kombinationen nicht belegt ist (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit einer Kreatininclearance <60 ml/min.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nierenfunktion

Deferasirox wurde nur bei Patienten untersucht, deren Ausgangswert des Serumkreatinin­spiegels innerhalb des altersentsprechen­den Normalbereichs lag.

Während der klinischen Studien traten bei etwa 36% der Patienten Erhöhungen des Serumkreatinins von >33% bei >2 aufeinander folgenden Bestimmungen auf. Sie lagen manchmal über dem oberen Normalwert. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig. Bei etwa zwei Drittel der Patienten mit einem Anstieg des Serumkreatinins fiel der Spiegel ohne Dosisanpassung wieder unter den Wert von 33%. Beim verbleibenden Drittel sprach der erhöhte Serumkreatinin­spiegel nicht immer auf eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung an. In manchen Fällen wurde nach einer Dosisreduktion nur eine Stabilisierung der Serumkreatininwerte beobachtet. Bei der Anwendung von Deferasirox nach Markteinführung wurden Fälle von akutem Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In einigen nach der Markteinführung berichteten Fällen führte die Verschlechterung der Nierenfunktion zu einem Nierenversagen mit der Notwendigkeit einer vorübergehenden oder andauernden Dialyse.

Die Gründe für die Anstiege des Serumkreatinins sind noch nicht geklärt. Besondere Aufmerksamkeit ist daher auf die Überwachung des Serumkreatinin­spiegels zu legen bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, und bei Patienten, die hohe Dosen von Deferasirox und/oder niedrige Transfusionsraten (<7 ml/kg/Monat Erythrozytenkon­zentrat oder <2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten. Obwohl in klinischen Studien kein Anstieg der renalen Nebenwirkungen nach einer Steigerung der Dosierung von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen über 30 mg/kg beobachtet wurde, kann ein erhöhtes Risiko für renale Nebenwirkungen bei Filmtabletten bei Dosierungen über 21 mg/kg nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, den Serumkreatinin­spiegel vor Beginn der Therapie zweifach zu bestimmen. Der Serumkreatinin­spiegel, die Kreatininclearance (bestimmt mittels der Cockcroft-Gault- oder der MDRD-Formel bei Erwachsenen und mittels der Schwartz-Formel bei Kindern) und/oder Plasma-Cystatin-C-Spiegel sind vor Therapiebeginn, während des ersten Monats nach Beginn oder nach einer Änderung der Therapie mit Deferasirox (einschließlich Wechsel der Darreichungsform) wöchentlich und danach monatlich zu überprüfen. Patienten mit vorbestehenden Nierenschäden und Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, können ein erhöhtes Risiko für Komplikationen haben. Bei Patienten, bei denen Diarrhö oder Erbrechen auftritt, ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Es gab Berichte über das Auftreten von metabolischer Azidose während der Behandlung mit Deferasirox nach Markteinführung. Die Mehrzahl dieser Patienten hatte eine eingeschränkte Nierenfunktion, Nierentubulopathie (Fanconi-Syndrom) oder Durchfall, oder Erkrankungen, die mit einem SäureBase-Ungleichgewicht als Komplikation einhergehen. Das Säure-Base-

Gleichgewicht ist, wenn klinisch angezeigt, bei diesen Patienten zu überwachen. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Deferasirox ist für Patienten, die eine metabolische Azidose entwickeln, in Betracht zu ziehen.

Fälle von schweren Formen der Nierentubulopathie (wie etwa das FanconiSyndrom) und Nierenversagen einhergehend mit

Bewusstseinsverände­rungen im Rahmen einer hyperammonämischen Enzephalopathie wurden bei mit Deferasirox behandelten Patienten -hauptsächlich bei Kindern – nach der Markteinführung berichtet. Es wird empfohlen, bei Patienten, die während der Deferasirox-Behandlung ungeklärte Veränderungen des mentalen Zustands entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakwerte zu bestimmen.

Tabelle 3 Dosisanpassung und Unterbrechung der Therapie aufgrund der Überprüfung der Nierenfunktion

	Serumkreatinin		Kreatininclea­rance
Vor Therapiebeginn	zweimalig (2×)	und	einmalig (1×)
Kontraindiziert			<60 ml/min
Überprüfung – Im ersten Monat nach Therapiebeginn oder nach Dosisanpassung (einschließlich Wechsel der Darreichungsform) – Danach	wöchentlich monatlich	und und	wöchentlich monatlich
Reduktion der täglichen Dosis um 7 mg/kg/Tag (Darreichungsform Filmtablette), falls folgende Nierenwerte bei zwei aufeinanderfol­genden Visiten beobachtet werden und nicht auf andere Ursachen zurückgeführt werden können
Erwachsene Patienten Pädiatrische Patienten	>33% über dem Durchschnittswert vor Behandlungsbeginn > altersgerechter ULN	und und/oder	Verminderung < LLN* (<90 ml/min) Verminderung < LLN* (<90 ml/min)
Nach Dosisreduktion ist die Behandlung zu unterbrechen, fa­lls
Erwachsene und pädiatrische Patienten	Wert bleibt >33% über dem Durchschnittswert vor Behandlungsbeginn	und/oder	Verminderung < LLN* (<90 ml/min)
*LLN: unterer Wert des Normbereichs (lower limit of the normal range ) ULN: oberer Wert des Normbereichs (upper limit of the normal range )

Nach einer Unterbrechung kann die Behandlung in Abhängigkeit von den individuellen klinischen Umständen wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung kann auch beim Auftreten von abnormen Werten der tubulären Marker und/oder soweit klinisch angezeigt in Erwägung gezogen werden:

Proteinurie (Untersuchungen sind vor Therapiebeginn und danach monatlich durchzuführen), Glukosurie bei nicht-diabetischen Patienten und erniedrigte Serumspiegel von Kalium, Phosphat, Magnesium oder Harnsäure, Phosphaturie, Aminoazidurie (bei Bedarf überwachen).

Über eine renale Tubulopathie wurde vorwiegend bei Kindern und Jugendlichen mit Beta-Thalassämie berichtet, die mit Deferasirox behandelt wurden.

Patienten sind an einen Nierenspezialisten zu überweisen und weitere spezielle Untersuchungen (wie z.B. Nierenbiopsie) können in Erwägung gezogen werden, falls trotz Dosisreduktion und Unterbrechung der Behandlung folgende Ereignisse auftreten:

Serumkreatinin bleibt signifikant erhöht und dauerhaft abnorme Werte eines anderen Markers der Nierenfunktion (z.B. Proteinurie, Fanconi-Syndrom).

Leberfunktion

Bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, wurden erhöhte Leberwerte beobachtet. Nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, Fälle von Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Schwere Formen einhergehend mit Bewusstseinsverände­rungen im Rahmen einer hyperammonämischen Enzephalopathie können bei mit Deferasirox behandelten Patienten, insbesondere bei Kindern, auftreten. Es wird empfohlen, bei Patienten, die während der Deferasirox-Behandlung ungeklärte Veränderungen des mentalen Zustands entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakwerte zu bestimmen. Bei Patienten, die unter einem Flüssigkeitsverlust (wie Durchfall oder Erbrechen) leiden, insbesondere bei akut erkrankten Kindern, ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Die meisten Berichte von Leberversagen betrafen Patienten mit schweren Begleiterkran­kungen, einschließlich vorbestehender chronischer Lebererkrankungen (inklusive Leberzirrhose und Hepatitis C) sowie Multiorganversagen. Die Rolle von Deferasirox als ein mitwirkender oder verstärkender Faktor kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase vor Behandlungsbeginn, alle 2 Wochen innerhalb des ersten Monats und danach monatlich zu überprüfen. Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Serumtransaminasen auf, der sich nicht auf andere Ursachen zurückführen lässt, ist die Behandlung mit Deferasirox zu unterbrechen. Nachdem die Ursache der pathologischen Werte der Leberfunktionstests geklärt ist oder nach deren Normalisierung, kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis, gefolgt von einer allmählichen Dosissteigerung, in Erwägung gezogen werden.

Deferasirox wird bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen nicht empfohlen (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 4 Zusammenfassung des empfohlenen Sicherheits-Monitorings

Untersuchung	Häufigkeit
Serumkreatinin	Vor Beginn der Therapie zweifach. Wöchentlich während des ersten Behandlungsmonats oder nach Dosisänderung (einschließlich Wechsel der Darreichungsform). Danach monatlich.
Kreatininclearance und/oder Plasma-Cystatin-C	Vor Beginn der Therapie. Wöchentlich während des ersten Behandlungsmonats oder nach Dosisänderung (einschließlich Wechsel der Darreichungsform). Danach monatlich.
Proteinurie	Vor Beginn der Therapie. Danach monatlich.
Andere Marker der renalen Tubulusfunktion (wie z.B. Glukosurie bei nicht-diabetischen Patienten, erniedrigte Serumspiegel von Kalium, Phosphat, Magnesium oder Harnsäure, Phosphaturie, Aminoazidurie)	Bei Bedarf.
Serumtransaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase	Vor Behandlungsbeginn. Alle 2 Wochen während des ersten Behandlungsmonats. Danach monatlich.
Hörtest und augenärztliche Untersuchung	Vor Behandlungsbeginn. Danach jährlich.
Körpergewicht, Größe und sexuelle Entwicklung	Vor Beginn der Therapie. Jährlich bei pädiatrischen Patienten.

Bei Patienten mit einer geringen Lebenserwartung (z.B. myelodysplastisches Syndrom der Hoch-Risikogruppe), insbesondere, wenn Begleiterkrankungen das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen könnten, kann der Nutzen von Deferasirox eingeschränkt und geringer sein als die Risiken. Deshalb wird die Behandlung dieser Patienten mit Deferasirox nicht empfohlen.

Wegen des häufigeren Auftretens von Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö) ist bei älteren Patienten erhöhte Vorsicht geboten.

Daten von Kindern mit nicht-transfusionsab­hängiger Thalassämie sind sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Als Folge davon ist eine Therapie mit Deferasirox engmaschig zu überwachen, um Nebenwirkungen zu erfassen und die Eisenbeladung in der pädiatrischen Population zu beobachten. Bevor Kinder mit schwerer Eisenüberladung mit nicht-transfusionsab­hängiger Thalassämie mit Deferasirox behandelt werden, hat der Arzt zusätzlich zu beachten, dass die Konsequenzen der Langzeitbehandlung in diesen Patienten bisher nicht bekannt sind.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Bei Patienten, einschließlich Kindern und Jugendlichen, die Deferasirox erhielten, wurden Ulzerationen und Blutungen im oberen Gastrointesti­naltrakt berichtet. Bei einigen Patienten wurden multiple Ulzera beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es gab Berichte von Ulzera mit einhergehender Magen-DarmPerforation. Es liegen ebenfalls Berichte über gastrointestinale Hämorrhagien mit letalem Ausgang vor, vor allem bei älteren Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen und/oder niedriger Thrombozytenzahl. Ärzte und Patienten haben aufmerksam auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Ulzera und Blutungen während einer Behandlung mit Deferasirox zu achten. Im Falle einer gastrointestinalen Ulzeration oder Blutung ist Deferasirox abzusetzen und eine zusätzliche Untersuchung und Behandlung muss umgehend eingeleitet werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Deferasirox zusammen mit Substanzen, die ein bekanntes ulzerogenes Potenzial besitzen, einnehmen, wie z.B. NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Bisphosphonate, sowie bei Patienten, die Antikoagulantien erhalten, und bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 50.000/mm3 (50 × 109/l) (siehe Abschnitt 4.5).

Erkrankungen der Haut

Unter der Behandlung mit Deferasirox können Hautausschläge auftreten. Die Ausschläge bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich ist, kann eine erneute Behandlung nach Rückbildung der Hautausschläge mit einer niedrigeren Dosis, gefolgt von einer allmählichen Dosissteigerung, in Erwägung gezogen werden. In schweren Fällen kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit einer kurzzeitigen Gabe oraler Steroide kombiniert werden. Es wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions , SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms , DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, berichtet. Falls der Verdacht auf eine SCAR besteht, ist Deferasirox sofort abzusetzen und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. Bei der Verschreibung sind Patienten über Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen zu informieren und sie sind engmaschig zu überwachen.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Es wurden Fälle von schweren Überempfindlichke­itsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem) berichtet bei Patienten, die Deferasirox angewendet haben. Dabei traten die Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Monats der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Reaktionen auftreten, ist Deferasirox abzusetzen und eine angemessene medizinische Behandlung ist einzuleiten. Die Behandlung mit Deferasirox darf bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichke­itsreaktion aufgetreten ist, wegen des Risikos eines anaphylaktischen Schocks nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Seh- und Hörvermögen

Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Sehstörungen (Linsentrübungen) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ein Hörtest und eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich Spiegelung des Augenhintergrunds) werden vor Einleitung der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) empfohlen. Beim Auftreten von Störungen während der Behandlung kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden.

Erkrankungen des Blutes

Es gibt Berichte nach der Markteinführung über das Auftreten von Leukopenien, Thrombozytopenien oder Panzytopenien (bzw. einer Verschlechterung dieser Zytopenien) und von verschlimmerten Anämien bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden. Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende hämatologische Erkrankungen, die häufig mit einem Knochenmarksver­sagen einhergehen. Allerdings kann eine mitverursachende oder verstärkende Rolle nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die eine ungeklärte Zytopenie entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Andere Hinweise

Es wird eine monatliche Bestimmung des Serumferritins empfohlen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie festzustellen und eine Überchelierung zu verhindern (siehe Abschnitt 4.2). Eine Dosisreduktion oder eine engmaschige Überwachung der Nieren- und Leberfunktion und der Serumferritin­spiegel in Behandlungsphasen mit hohen Dosen und wenn der Serumferritin­spiegel nahe am Zielbereich liegt, wird empfohlen. Wenn das Serumferritin dauerhaft unter 500 pg/l (bei transfusionsbe­dingter Eisenüberladung) oder unter 300 pg/l (bei nicht-transfusionsab­hängigen Thalassämie-Syndromen) fällt, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Die Ergebnisse der Bestimmungen von Serumkreatinin, Serumferritin und Serumtransaminasen sind festzuhalten und regelmäßig auf Trends zu untersuchen.

In zwei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pädiatrischen Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Deferasirox behandelt wurden, nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch sind als allgemeine Vorsichtsmaßnahme bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten mit transfusionsbe­dingter Eisenüberladung Körpergewicht, Größe und sexuelle Entwicklung vor Beginn der Therapie und in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) zu überprüfen.

Kardiale Dysfunktion ist eine bekannte Komplikation der schweren Eisenüberladung. Die kardiale Funktion ist bei Patienten mit schwerer Eisenüberladung während einer Langzeitbehandlung mit Deferasirox zu überprüfen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Sicherheit von Deferasirox in Kombination mit anderen Eisenchelatoren ist nicht belegt. Deshalb darf es nicht mit anderen Eisenchelat-Therapien kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Die Cmax von Deferasirox Filmtabletten war bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit (um 29%) erhöht. Deferasirox STADA Filmtabletten können entweder auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wirkstoffe, die die systemische Bioverfügbarkeit von Deferasirox verringern können

Der Metabolismus von Deferasirox ist abhängig von UGT-Enzymen. In einer Studie an gesunden Probanden resultierte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox (Einzeldosis von 30 mg/kg als Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) und dem starken UGT-Induktor Rifampicin (wiederholte Gabe von 600 mg/Tag) in einem Abfall der Deferasirox-Verfügbarkeit um 44% (90%-KI: 37% – 51%). Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox mit starken UGT-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Ritonavir) zu einer Verminderung der Wirksamkeit von Deferasirox führen. Das Serumferritin des Patienten ist während und nach der Kombination zu überprüfen und die Dosis von Deferasirox bei Bedarf anzupassen.

In einer mechanistischen Studie zur Bestimmung des Anteils der enterohepatischen Wiederaufnahme verringerte Colestyramin signifikant die Bioverfügbarkeit von Deferasirox (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit Midazolam und anderen Wirkstoffen, die über CYP3A4 metabolisiert wer­den

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Midazolam (ein CYP3A4-Untersuchungssub­strat) zu einer Abnahme der Exposition von Midazolam um 17% (90%-KI: 8% – 26%). Klinisch kann dieser Effekt möglicherweise stärker ausgeprägt sein. Daher ist wegen einer möglichen Abnahme der Wirksamkeit Vorsicht geboten, wenn Deferasirox mit Substanzen kombiniert wird, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, Simvastatin, hormonelle Kontrazeptiva, Bepridil, Ergotamin).

Wechselwirkungen mit Repaglinid und anderen Wirkstoffen, die über CYP2C8 metabolisiert wer­den

In einer Studie an gesunden Probanden wurden durch die gleichzeitige Gabe von Deferasirox STADAs einem gemäßigten CYP2C8-Inhibitor (täglich 30 mg/kg als Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) mit Repaglinid, einem CYP2C8-Substrat, gegeben als Einzeldosis von 0,5 mg, die AUC von Repaglinid um das 2,3-Fache (90%-KI [2,03 – 2,63]) bzw. die Cmax um das 1,6-Fache (90%-KI [1,42 – 1,84]) erhöht. Da die Wechselwirkung nicht mit höheren Dosierungen als 0,5 mg für Repaglinid ermittelt wurde, ist die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox mit Repaglinid zu vermeiden. Wenn die Kombination notwendig zu sein scheint, sind ein sorgfältiges klinisches Monitoring und die Überwachung der Glukosespiegel durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Wechselwirkung zwischen Deferasirox und anderen CYP2C8-Substraten wie Paclitaxel kann nicht ausgeschlossen werden.

Wechselwirkungen mit Theophyllin und anderen Wirkstoffen, die über CYP1A2 metabolisiert wer­den

In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox STADAs ein CYP1A2– Inhibitor (wiederholte Gabe von 30 mg/kg/Tag als Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin (Einzeldosis von 120 mg) zu einem Anstieg der AUC von Theophyllin um 84% (90%-KI: 73% bis 95%). Die Cmax war nach einer Einzeldosis nicht beeinträchtigt, allerdings wird erwartet, dass ein Anstieg der Cmax von Theophyllin bei dauerhafter Gabe eintritt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox mit Theophyllin nicht empfohlen. Falls Deferasirox und Theophyllin gleichzeitig angewendet werden, sind die Überwachung der Theophyllin-Konzentration und eine Dosisreduktion von Theophyllin in Betracht zu ziehen. Eine Wechselwirkung zwischen Deferasirox und anderen CYP1A2-Substraten kann nicht ausgeschlossen werden. Für Substanzen, die hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Index besitzen (z.B. Clozapin, Tizanidin), gelten die gleichen Empfehlungen wie für Theophyllin.

Weitere Informationen

Die gleichzeitige Gabe von Deferasirox und aluminiumhaltigen Antazida wurde nicht systematisch untersucht. Obwohl Deferasirox eine geringere Affinität zu Aluminium hat als zu Eisen, wird nicht empfohlen, Deferasirox Filmtabletten zusammen mit aluminiumhaltigen Antazida einzunehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und Substanzen mit bekanntem ulzerogenem Potenzial, wie NSAIDs (einschließlich Acetylsalicylsäure in hohen Dosen), Kortikosteroiden oder oralen Bisphosphonaten, kann das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und Antikoagulantien kann auch das gastrointestinale Blutungsrisiko erhöhen. Es ist eine engmaschige klinische

Überwachung erforderlich, wenn Deferasirox mit diesen Substanzen kombiniert wird.

Die gleichzeitige Gabe von Deferasirox und Busulfan ergab eine erhöhte Busulfan-Exposition (AUC), jedoch ist der Mechanismus dieser Wechselwirkung unklar. Falls möglich, ist die Pharmakokinetik (AUC, Clearance) einer Busulfan-Testdosis zu ermitteln, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen.

Kinder und Jugendliche

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Deferasirox liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität bei maternaltoxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Zur Vorsicht wird empfohlen, Deferasirox während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Deferasirox kann die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Deferasirox behandelt werden, wird empfohlen, zusätzliche oder alternative nicht-hormonale Methoden der Schwangerschaf­tsverhütung anzuwenden.

Stillzeit

In Tierstudien ist Deferasirox rasch und in erheblichem Ausmaß in die

Muttermilch übergetreten. Es wurden keine Auswirkungen auf die Nachkommen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Deferasirox beim Menschen in die Muttermilch übertritt.

Während der Einnahme von Deferasirox wird empfohlen, nicht zu stillen.

Fertilität

Beim Menschen sind keine Fertilitätsdaten vorhanden. Bei Tieren wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Deferasirox hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Schwindel, der gelegentlich als Nebenwirkung auftritt, sollen vorsichtig sein, wenn sie am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Als häufigste Nebenwirkungen während der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten in klinischen Studien, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen durchgeführt wurden, wurden gastrointestinale Beschwerden (hauptsächlich Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Bauchschmerzen) und Hautausschlag beobachtet. Diarrhö wird bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren und bei älteren Patienten häufiger berichtet. Diese Reaktionen sind dosisabhängig, meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, im Allgemeinen vorübergehend und bilden sich auch unter fortdauernder Behandlung meistens zurück.

In den klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen des Serumkreatinin­spiegels bei etwa 36% der Patienten auf, wobei diese meistens innerhalb des Normalwerts lagen. Abnahmen der mittleren Kreatinin-Clearance-Werte wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Beta-Thalassämie-Patienten mit transfusionsbe­dingter Eisenüberladung während des ersten Behandlungsjahres beobachtet. Es gibt jedoch Hinweise, dass es zu keinen weiteren Abnahmen in den darauffolgenden Behandlungsjah­ren kommt.

Erhöhungen der Lebertransaminasen wurden berichtet. Es wird empfohlen, das Sicherheits-Monitoring von Nieren- und Leberwerten einzuplanen.

Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Sehstörungen (Linsentrübungen) treten gelegentlich auf und jährliche Untersuchungen werden ebenfalls empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Deferasirox berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind gemäß den folgenden Kategorien aufgelistet: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Panzytopenie1, Thrombozytopenie1, verschlimmerte Anämie1,

Neutropenie1

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichke­itsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen und Angioödem)1

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Nicht bekannt: Metabolische Azidose1

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angstzustände, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:	Kopfschmerz
Gelegentlich:	Schwindel
Augenerkrankungen Gelegentlich:	Katarakt, Makulopathie
Selten:	Entzündung des Sehnervs

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Laryngeale Schmerzen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig:	Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen, Dyspepsie
Gelegentlich:	Gastrointestinale Blutungen, Magenulkus (einschließlich multipler Ulzera), Zwölffingerdar­mgeschwür, Gastritis
Selten:	Ösophagitis
Nicht bekannt:	Gastrointestinale Perforation, akute Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:	Erhöhte Transaminasen
Gelegentlich:	Hepatitis, Cholelithiasis
Nicht bekannt:	Leberversagen1,2

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig:	Hautausschlag, Juckreiz
Gelegentlich:	Pigmentierungsstörung
Selten:	Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Nicht bekannt:	Stevens-Johnson-Syndrom, Hypersensitivitätsvas­kulitis, Urtikaria, Erythema multiforme, Alopezie, toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:	Erhöhtes Serumkreatinin
Häufig:	Proteinurie
Gelegentlich:	Renal-tubuläre Störung (erworbenes Fanconi-Syndrom), Glukosurie
Nicht bekannt:	Akutes Nierenversagen1,2, tubulointersti­tielle Nephritis, Nephrolithiasis, renale tubuläre Nekrose

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich:

Fieber, Ödeme, Müdigkeit

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gallensteine und damit verbundene Gallenerkrankungen wurden bei etwa 2% der Patienten berichtet. Ein Anstieg der Lebertransaminasen wurde als Nebenwirkung bei 2% der Patienten berichtet. Eine auf Hepatitis hinweisende Transaminasener­höhung auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert ist gelegentlich (0,3%) aufgetreten. Bei der Anwendung nach der Markteinführung wurde unter der Therapie mit Deferasirox Leberversagen, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von metabolischer Azidose. Die Mehrzahl dieser Patienten hatte eine eingeschränkte Nierenfunktion, Nierentubulopathie (Fanconi-Syndrom) oder Durchfall, oder Erkrankungen, die mit einem SäureBase-Ungleichgewicht als Komplikation einhergehen (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden Fälle von schwerer akuter Pankreatitis ohne dokumentierten zugrundeliegenden Zustand der Galle beobachtet. Wie bei anderen Eisenchelat-Therapien gab es auch unter der Behandlung mit Deferasirox gelegentlich Berichte über einen Hörverlust im hohen Frequenzbereich und Linsentrübung (frühe Katarakte) (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatinin-Clearance bei transfusionsbe­dingter Eisenüberladung

In einer retrospektiven Meta-Analyse von 2.102 erwachsenen und pädiatrischen Beta-Thalassämie-Patienten mit transfusionsbe­dingter Eisenüberladung, die in zwei randomisierten klinischen Studien und vier offenen Studien mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bis zu einer Dauer von fünf Jahren behandelt wurden, wurde während des ersten Behandlungsjahres eine mittlere Abnahme der Kreatinin-Clearance von 13,2% (95%-KI: –14,4% bis –12,1%; n = 935) bei erwachsenen Patienten und 9,9% (95%-KI: –11,1% bis –8,6%; n = 1.142) bei pädiatrischen Patienten beobachtet. Bei 250 Patienten, die bis zu fünf Jahre lang nachbeobachtet wurden, wurde keine weitere Abnahme der mittleren Kreatinin-Clearance-Werte beobachtet.

Klinische Studien bei Patienten mit nicht-transfusionsab­hängigen ThalassämieSyn­dromen

In einer einjährigen Studie bei Patienten mit nicht-transfusionsab­hängigen Thalassämie-Syndromen und Eisenüberladung (Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag) waren Diarrhö (9,1%), Hautausschlag (9,1%) und Übelkeit (7,3%) die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen. Abnorme Werte des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance wurden bei 5,5% bzw. 1,8% der Patienten berichtet. Erhöhungen der Lebertransaminasen um mehr als das 2-Fache gegenüber dem Ausgangswert und um das 5-Fache über dem Normalwert wurden bei 1,8% der Patienten berichtet.

Kinder und Jugendliche

In zwei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pädiatrischen Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Deferasirox behandelt wurden, nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren häufiger berichtet als bei älteren Patienten.

Eine renale Tubulopathie wurde hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen mit einer Beta-Thalassämie berichtet, die mit Deferasirox behandelt wurden. Berichten nach der Markteinführung zufolge trat die Mehrzahl der Fälle von metabolischer Azidose bei Kindern im Zusammenhang mit einem FanconiSyndrom auf.

Akute Pankreatitis wurde insbesondere bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Frühe Anzeichen einer akuten Überdosierung sind gastrointestinale Symptome wie Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Es wurden Leber- und Nierenfunktion­sstörungen berichtet, einschließlich Fälle von erhöhten Leberenzym- und Kreatininwerten, die sich nach Behandlungsabbruch wieder normalisierten. Eine fälschlicherweise verabreichte Einzeldosis von 90 mg/kg führte zum Fanconi-Syndrom, das sich nach der Behandlung auflöste.

Es gibt kein spezifisches Antidot zu Deferasirox. Für die Behandlung einer Überdosierung sind Standardmaßnahmen und, soweit medizinisch sinnvoll, eine symptomatische Behandlung angezeigt.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Eisen-Chelatbildner,

ATC-Code: V03AC03.

Wirkmechanismus

Deferasirox ist ein oral wirksamer Chelator mit hoher Selektivität für dreiwertiges Eisen. Es handelt sich um einen dreiarmigen Liganden, der mit hoher Affinität Eisen im Verhältnis 2:1 bindet. Deferasirox fördert die Ausscheidung von Eisen, vorwiegend über die Fäzes. Deferasirox hat eine geringe Affinität zu Zink und Kupfer und verursacht keine dauerhaft niedrigen Serumspiegel dieser Metalle.

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer Studie zum Metabolismus des Eisengleichgewichts bei erwachsenen Thalassämie-Patienten mit Eisenüberladung bewirkte Deferasirox in täglichen Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) eine Nettoausscheidung von 0,119, 0,329 und 0,445 mg Fe/kg Körpergewicht/Tag.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien zur Wirksamkeit wurden mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen durchgeführt.

Deferasirox wurde bei 411 erwachsenen Patienten (Alter >16 Jahre) und 292 pädiatrischen Patienten (2 bis <16 Jahre) mit Eisenüberladung auf Grund von Bluttransfusionen untersucht. Von den pädiatrischen Patienten waren 52 zwischen 2 und 5 Jahre alt. Die zu Grunde liegenden Erkrankungen, die Bluttransfusionen erforderlich machten, schlossen Beta-Thalassämie, Sichelzellanämie und andere angeborene oder erworbene Anämien (myelodysplastische Syndrome [MDS], Diamond-Blackfan-Syndrom, aplastische Anämie und andere sehr seltene Anämien) ein.

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie und häufigen Transfusionen führte die tägliche Behandlung mit der Deferasirox-Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in der Dosierung 20 und 30 mg/kg während eines Jahres zur Abnahme der Indikatoren für das Gesamtkörpereisen; die Eisenkonzentration in der Leber nahm durchschnittlich um 0,4 bzw. 8,9 mg Fe/g Leber (Trockengewicht der Biopsie) ab, und das Serumferritin um durchschnittlich 36 bzw. 926 pg/l. Bei den gleichen Dosierungen betrug der Quotient Eisenausscheidung : Eisenzufuhr 1,02 (Hinweis auf ausgeglichene Eisenbilanz) bzw. 1,67 (Hinweis auf Eisenelimination). Deferasirox bewirkte bei Patienten mit anderen Anämien und Eisenüberladung ein vergleichbares Ansprechen. Tägliche Dosen von 10 mg/kg (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) über ein Jahr konnten die Eisenkonzentration in der Leber und die Serumferritin­spiegel aufrechterhalten und bewirkten eine ausgeglichene Eisenbilanz bei Patienten mit unregelmäßigen oder Austausch-Transfusionen. Monatlich bestimmtes Serumferritin spiegelte Veränderungen der Eisenkonzentration in der Leber wider. Dies deutet darauf hin, dass der Verlauf des Serumferritins zur Überwachung des Ansprechens auf die Therapie verwendet werden kann. Begrenzte klinische Daten (29 Patienten mit normaler Herzfunktion zu Behandlungsbeginn) mit MRT deuten darauf hin, dass die Behandlung mit 10 – 30 mg/kg/Tag Deferasirox (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) über ein Jahr auch den Eisenspiegel im Herz senken kann (MRT T2* stieg durchschnittlich von 18,3 auf 23,0 Millisekun­den).

Die primäre Auswertung der pivotalen Vergleichsstudie an 586 Patienten mit Beta-Thalassämie und transfusionsbe­dingter Eisenüberladung zeigte bei der Analyse der gesamten Patientenpopulation keine Nicht-Unterlegenheit von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Deferoxamin. In einer nachträglichen Analyse dieser Studie zeigte sich, dass in der Subgruppe von Patienten mit einer Lebereisenkon­zentration >7 mg Fe/g Trockengewicht, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (20 und 30 mg/kg) oder Deferoxamin (35 bis >50 mg/kg) behandelt wurden, die Nicht-Unterlegenheit­skriterien erreicht wurden. Bei Patienten mit einer Lebereisenkon­zentration <7 mg Fe/g Trockengewicht, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (5 und 10 mg/kg) oder Deferoxamin (20 bis 35 mg/kg) behandelt wurden, wurde die Nicht-Unterlegenheit jedoch nicht bestätigt auf Grund des Ungleichgewichts in der Dosierung der beiden Chelatoren. Dieses Ungleichgewicht trat auf, weil Patienten unter Deferoxamin auf ihrer Dosierung vor Beginn der Studie bleiben konnten, selbst wenn diese höher war als die im Studienprotokoll festgelegte Dosis. An dieser pivotalen Studie nahmen 56 Patienten unter 6 Jahren teil, von denen 28 Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhielten.

In den präklinischen und klinischen Studien zeigte sich, dass Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen so effektiv wie Deferoxamin sein können, wenn sie in einem Dosisverhältnis von 2:1 angewendet werden (d.h. eine Dosis von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen entspricht numerisch der Hälfte der Deferoxamin-Dosis). Bei Deferasirox Filmtabletten kann ein Dosisverhältnis von 3:1 in Betracht gezogen werden (d.h. eine Dosis von Deferasirox Filmtabletten entspricht numerisch einem Drittel der Deferoxamin-Dosis). Diese Dosisempfehlung wurde jedoch nicht prospektiv in den klinischen Studien untersucht.

Weiterhin wurde mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in der Dosierung bis zu 20 und 30 mg/kg bei Patienten mit verschiedenen seltenen Anämien oder Sichelzellener­krankung und einer Lebereisenkon­zentration >7 mg Fe/g Trockengewicht eine Reduktion des Lebereisengehalts und des Serumferritins wie bei Patienten mit BetaThalassämie erzielt.

Eine placebokontro­llierte randomisierte Studie wurde an 225 Patienten mit Niedrig-Risiko-MDS (Low/Int-1-Risiko) und transfusionsbe­dingter Eisenüberladung durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass es einen positiven Einfluss von Deferasirox auf das ereignisfreie Überleben (EFS, ein zusammengesetzter Endpunkt einschließlich nicht tödlicher Herz- oder Leberereignisse) und den Serumferritin­spiegel gibt. Das Sicherheitsprofil entsprach früheren Studien mit erwachsenen MDS-Patienten.

In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie, bei der 267 Kinder im Alter von 2 bis <6 Jahren (bei Einschluss in die Studie) mit transfusionsbe­dingter Hämosiderose Deferasirox erhielten, gab es bei Kindern im Alter von 2 bis <6 Jahren im Vergleich zur Gesamtpopulation der Erwachsenen und der älteren Kinder und Jugendlichen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheits- und Verträglichke­itsprofil von Deferasirox. Eingeschlossen sind dabei Erhöhungen des Serumkreatinins von >33%, die zusätzlich bei >2 aufeinander folgenden Bestimmungen über dem Normalwert lagen, bei 3,1% der Patienten, und die Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) um das 5Fache über dem Normalwert bei 4,3% der Patienten. Einzelne Fälle von Erhöhung der ALT und der Aspartat-Aminotransferase wurden bei 20,0% bzw. 8,3% der 145 Patienten berichtet, die die Studie abgeschlossen ha­ben.

In einer Studie, in der die Sicherheit von Deferasirox Filmtabletten und von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen untersucht wurde, wurden 173 erwachsene und pädiatrische Patienten mit transfusionsab­hängiger Thalassämie oder myelodysplastischem Syndrom 24 Wochen lang behandelt. Ein vergleichbares Sicherheitsprofil für die Filmtabletten und die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde beobachtet.

Bei Patienten mit nicht-transfusionsab­hängigen Thalassämie-Syndromen und Eisenüberladung wurde die Behandlung mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Ein-Jahresstudie bewertet. Die Studie verglich die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Dosierungen von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Startdosis von 5 und 10 mg/kg/Tag, 55 Patienten in jedem Arm) mit dem passenden Placebo (56 Patienten). Die Studie schloss 145 Erwachsene und 21 pädiatrische Patienten ein. Der primäre Wirksamkeitspa­rameter war die Änderung der Lebereisenkon­zentration (LIC) von Behandlungsbeginn nach 12 Monaten Behandlung. Einer der sekundären Wirksamkeitspa­rameter war die Änderung des Serumferritins zwischen Behandlungsbeginn und viertem Quartal. Bei einer Startdosis von 10 mg/kg/Tag führten Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Reduktion der Indikatoren für das Gesamtkörpereisen. Durchschnittlich reduzierte sich die Eisenkonzentration in der Leber um 3,80 mg Fe/g TG bei Patienten, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Startdosis 10 mg/kg/Tag) behandelt wurden, und erhöhte sich um 0,38 mg Fe/g TG bei Patienten, die mit Placebo (p <0,001) behandelt wurden. Durchschnittlich reduzierte sich

Serumferritin um 222,0 pg/l bei Patienten, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Startdosis 10 mg/kg/Tag) behandelt wurden, und erhöhte sich um 115 pg/l bei Patienten, die mit Placebo (p <0,001) behandelt wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Deferasirox Filmtabletten zeigen eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform der Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Nach Anpassung der Stärke war die Darreichungsform der Filmtabletten (360 mg Stärke) vergleichbar mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (500 mg Stärke) hinsichtlich der mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakonzentration im zeitlichen Verlauf im nüchternen Zustand. Cmax war um 30% erhöht (90%-KI: 20,3% –40,0%); eine Analyse der klinischen Exposition und Reaktion zeigte keinen Hinweis auf klinische relevante Effekte eines solchen Anstiegs.

Resorption

Deferasirox (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) wird nach oraler Gabe mit einer durchschnittlichen Zeit von etwa 1,5 bis 4 Stunden bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) beträgt etwa 70% im Vergleich zur intravenösen Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit der Darreichungsform Filmtablette wurde nicht bestimmt. Die Bioverfügbarkeit von Deferasirox Filmtabletten war 36% höher als die der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Eine Studie zur Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln, bei der gesunden Probanden die Filmtabletten im nüchternen Zustand, mit einer fettarmen (Fettgehalt <10% der Kalorien) oder fettreichen (Fettgehalt >50% der Kalorien) Mahlzeit gegeben wurden, zeigte, dass AUC und Cmax nach einer fettarmen Mahlzeit geringfügig abnahmen (um 11% bzw. 16%). Nach einer fettreichen Mahlzeit waren AUC und Cmax erhöht (um 18% bzw. 29%). Die Cmax-Anstiege infolge der Änderung der Darreichungsform und aufgrund des Einflusses einer fettreichen Mahlzeit können additiv sein; daher wird empfohlen, die Filmtabletten entweder auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung

Deferasirox wird in hohem Maße (99%) an Plasmaproteine gebunden, fast ausschließlich an Serumalbumin, und hat ein geringes Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.

Biotransformation

Der Hauptstoffwechsel­weg von Deferasirox besteht in einer Glukuronidierung mit nachfolgender biliärer Ausscheidung. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm mit nachfolgender Reabsorption

(entero-hepatischer Kreislauf). In einer klinischen Prüfung mit gesunden Freiwilligen führte die Einnahme von Colestyramin nach einer Einmaldosis Deferasirox zu einem Abfall der Bioverfügbarkeit von Deferasirox (AUC) um 45%.

Deferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Ausmaß durch UGT1A3 glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox ist beim Menschen gering (ca. 8%). In vitro wurde keine Hemmung des Deferasirox-Metabolismus durch Hydroxyharnstoff beobachtet.

Elimination

Deferasirox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84% der Dosis) in den Fäzes ausgeschieden. Die renale Exkretion von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8% der Dosis). Die terminale Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) beträgt 8 bis 16 Stunden. Die Transportproteine MRP2 und MXR (BCRP) sind an der biliären Ausscheidung von Deferasirox beteiligt.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Cmax und AUC0–24h von Deferasirox nehmen im Steady State annähernd linear zur Dosis zu. Nach Mehrfachdosierung erhöhte sich die Exposition um den Kumulationsfaktor 1,3 bis 2,3.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Die Gesamtbioverfügbar­keit war bei Jugendlichen (12 bis <17 Jahre) und Kindern (2 bis <12 Jahre) nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Deferasirox geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50% geringer als bei Erwachsenen. Da individuell nach dem Ansprechen dosiert wird, sind keine klinischen Konsequenzen zu erwarten.

Geschlecht

Frauen haben im Vergleich zu Männern eine leicht erniedrigte apparente Clearance (um 17,5%). Da individuell nach dem Ansprechen dosiert wird, sind keine klinischen Konsequenzen zu erwarten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Deferasirox nicht untersucht.

Nieren- und Leberfunktion­sstörungen

Das pharmakokinetische Verhalten von Deferasirox wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde durch Erhöhung der Lebertransaminasen bis zum 5-Fachen des oberen Normwerts nicht beeinflusst.

In einer klinischen Studie, in der Einzeldosen von 20 mg/kg Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet wurden, war der durchschnittliche Plasmaspiegel bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bzw. mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktion­sstörung um 16% bzw. um 76% im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion erhöht. Die durchschnittliche Cmax von Deferasirox war bei Studienteilnehmern mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung um 22% erhöht. Die Bioverfügbarkeit war bei einem Studienteilnehmer mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) um das 2,8-Fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die wichtigsten Befunde waren Nephrotoxizität und Trübung der Augenlinse (Katarakt). Bei neugeborenen und jungen Tieren waren die Befunde ähnlich. Als hauptsächliche Ursache der Nephrotoxizität wird der Eisenmangel bei Tieren angesehen, die vorher nicht mit Eisen überladen waren.

In-vitro -Untersuchungen zur Genotoxizität waren negativ (Ames-Test, Chromosomen-Aberrations-Test), während Deferasirox in letalen Dosen in vivo die Bildung von Mikronuklei im Knochenmark, aber nicht in der Leber, von nicht eisenbeladenen Ratten verursachte. In eisenvorbeladenen Ratten wurden derartige Effekte nicht beobachtet. Deferasirox war bei Gabe an Ratten in einer Zweijahresstudie und an transgene p53+/- heterozygote Mäuse in einer Sechsmonatsstudie nicht karzinogen.

Die potenzielle Toxizität auf die reproduktive Funktion wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Deferasirox war nicht teratogen, führte aber in hohen Dosen, die für das nicht eisenüberladene Muttertier stark toxisch waren, zu einer erhöhten Inzidenz von Skelettverände­rungen und Totgeburten bei Ratten. Auf die Fertilität oder die reproduktive Funktion hatte Deferasirox keine weiteren Auswirkungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose (Typ 101) (E460)

Mikrokristalline Cellulose (Typ 102) (E460)

Crospovidon (Typ A) (E1202)

Povidon K30 (E1201)

Magnesiumstearat (E470b)]

Poloxamer 188

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Filmüberzug:

Hypromellose 2910 (3 mPa s) (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen:

Blister mit 30 oder 90 Filmtabletten oder Bündelpackungen mit 300

Filmtabletten (3 Packungen mit je100 Filmtabletten) (10 Blister x 10

Filmtabletten)

Perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen mit 30×1 oder 90×1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Mehr Informationen über das Medikament Deferasirox STADA 900 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 141094
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Stada Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich