Danselle 0,02 mg/3 mg 21 Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Danselle 0,02 mg/3 mg 21 Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 0,02 mg Ethinylestradiol und 3 mg Drospirenon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

44 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Rosafarbene, runde Filmtabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Orale Kontrazeption.

Bei der Entscheidung, Drospirenon/Et­hinylestradiol zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Drospirenon/ Ethinylestradiol mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Tabletten müssen jeden Tag zur ungefähr gleichen Uhrzeit, wenn nötig mit etwas Flüssigkeit, in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden.

An 21 aufeinander­folgenden Tagen muss täglich jeweils eine Tablette eingenommen werden. Jede neue Packung wird nach einem 7-tägigen tablettenfreien Intervall, im Laufe dessen üblicherweise die Entzugsblutung eintritt, begonnen. Diese beginnt in der Regel am 2.-3. Tag nach Einnahme der letzten Tablette und kann bis zum Anbruch der nächsten Packung fortdauern.

Wie sollte die Anwendung von Danselle begonnen werden?

Die Einnahme der Tabletten sollte am 1. Tag des weiblichen Zyklus (d. h. am ersten Tag der Monatsblutung) begonnen werden.

Mit der Einnahme von Danselle sollte vorzugsweise am Tag nach der letzten wirkstoffhältigen Tablette der vorangegangenen KOK begonnen werden, spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen einnahmefreien oder Placebotablet­tenintervall der vorangegangenen KOK. Wurde zuvor ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster angewandt, sollte die Einnahme von Danselle vorzugsweise am Tag der Entfernung desselben beginnen, spätestens jedoch, sobald die nächste Anwendung fällig wäre.

Die Umstellung von einer Gestagenmonopille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen (von einem Implantat oder einem IUS am Tag der Entfernung desselben, von Injektionen, am Fälligkeitstag der nächsten Injektion); die Frau sollte jedoch in jedem Fall angewiesen werden, während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.

Mit der Anwendung kann unverzüglich begonnen werden. In diesem Fall ist keine Anwendung zusätzlicher Verhütungsmethoden erforderlich.

Die Anwenderinnen sollte darauf hingewiesen werden, die Anwendung am 21. oder 28. Tag nach der Geburt oder einem Abortus im zweiten Schwangerschaf­tstrimenon zu beginnen. Falls der Einnahmebeginn zu einem späteren Zeitpunkt erfolgt, sollte der Anwenderin empfohlen werden, während der ersten 7 Tage zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden. Hat jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss vor dem tatsächlichen Anwendungsbeginn des kombinierten oralen Kontrazeptivums (KOK) eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Menstruationsblu­tung abgewartet werden.

Für Frauen während der Stillzeit siehe Abschnitt 4.6.

Wenn die Anwenderin eine Tablette weniger als 12 Stunden zu spät einnimmt, ist der kontrazeptive Schutz nicht reduziert. Die Einnahme der Tablette sollte sofort nachgeholt und die darauffolgenden Tabletten wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen werden.

Wenn die Anwenderin eine Tablette mehr als 12 Stunden zu spät einnimmt, kann der kontrazeptive Schutz reduziert sein. Wenn die Einnahme der Tabletten vergessen wurde, gelten folgende zwei Grundregeln:

1. Die Einnahme der Tabletten darf unter keinen Umständen länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2. Die ununterbrochene 7-tägige Einnahme der Tabletten ist erforderlich, um eine adäquate Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialachse zu erzielen.

In diesem Sinne können folgende Ratschläge für die alltägliche Handhabung erteilt werden:

Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette sofort einnehmen, sobald sie das Vergessen bemerkt, auch wenn dies zur gleichzeitigen Einnahme von zwei Tabletten führt. Anschließend muss sie die Tabletten wieder zur gewohnten Tageszeit einnehmen. Zusätzlich muss während der darauffolgenden 7 Tage eine Barrieremethode, beispielsweise Präservative, angewendet werden. Hat in den vorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies dem planmäßigen einnahmefreien Intervall liegt, desto höher ist das Schwangerschaf­tsrisiko.

Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette sofort einnehmen, sobald sie das Vergessen bemerkt, auch wenn dies zur gleichzeitigen Einnahme von zwei Tabletten führt. Anschließend muss sie die Tabletten wieder zur gewohnten Tageszeit einnehmen. Unter der Voraussetzung, dass die Anwenderin die Tabletten während der letzten 7 Tage vor der ersten vergessenen Tablette ordnungsgemäß eingenommen hat, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Hat die Anwenderin jedoch mehr als 1 Tablette vergessen, sollte sie angewiesen werden, während der nächsten 7 Tage zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Es besteht ein hohes Risiko reduzierter Verlässlichkeit, da das 7-tägige tablettenfreie Intervall bevorsteht.

Dennoch besteht auch in diesem Fall die Möglichkeit, eine Einschränkung des kontrazeptiven Schutzes durch eine Korrektur des Tabletteneinnah­merhythmus zu vermeiden. Bei Befolgung einer der beiden folgenden Richtlinien sind demzufolge keine zusätzlichen kontrazeptiven Vorsichtsmaßnahmen erforderlich, vorausgesetzt, die Anwenderin hat alle Tabletten während der letzten 7 Tage vor der ersten vergessenen Tablette ordnungsgemäß eingenommen. Ist dies nicht der Fall, sollte die Anwenderin die erste dieser beiden Richtlinien befolgen und darüber hinaus während der nächsten 7 Tage zusätzliche kontrazeptive Vorsichtsmaßnahmen treffen.

1. Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette sofort einnehmen, sobald sie das Vergessen bemerkt, auch wenn dies zur gleichzeitigen Einnahme von zwei Tabletten führt.

Anschließend muss sie die Tabletten wieder zur gewohnten Tageszeit einnehmen. Die nächste Blisterpackung muss sofort nach Aufbrauchen der aktuellen Blisterpackung begonnen werden, d. h. zwischen den beiden Packungen darf keine Pause eingelegt werden. Bei der Anwenderin wird mit hoher Wahrscheinlichkeit erst nach Aufbrauchen der zweiten Packung eine Entzugsblutung eintreten. Allerdings können während der Tabletteneinnahme Schmierblutungen oder Zwischenblutungen auftreten.

2. Alternativ kann der Anwenderin empfohlen werden, die Einnahme der Tabletten der aktuellen Blisterpackung abzubrechen. Anschließend sollte sie ein tablettenfreies Intervall von bis zu 7 Tagen einlegen, einschließlich der Anzahl jener Tage, an denen sie die Tabletteneinnahme vergessen hat, und dann mit einer neuen Blisterpackung fortfahren.

Hat die Anwenderin die Tabletteneinnahme vergessen und es tritt im darauffolgenden, ersten normalen tablettenfreien Intervall keine Entzugsblutung ein, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Bei Auftreten von schweren gastrointestinalen Beschwerden (z. B. Erbrechen oder Durchfall), kann es zu einer unvollständigen Resorption kommen, wodurch zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen zu treffen sind. Erbricht eine Anwenderin innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach Einnahme einer Tablette, sollte sie umgehend eine neue (Ersatz-) Tablette einnehmen. Die neue Tablette sollte, sofern möglich, innerhalb von 12 Stunden nach dem gewohnten Einnahmezeitpunkt eingenommen werden.

Nach einem Zeitraum von über 12 Stunden sollten die Hinweise bezüglich vergessenen Tabletten, wie in Abschnitt 4.2 „Wenn die Einnahme der Tabletten vergessen wurde“ erläutert, beachtet werden. Wenn die Anwenderin ihren gewohnten Tabletteneinnah­merhythmus nicht ändern möchte, muss sie die Ersatztablette(n) aus einer Reserveblister­packung entnehmen.

Zum Hinauszögern der Monatsblutung muss die Anwenderin das tablettenfreie Intervall überspringen und mit einer neuen Blisterpackung Danselle fortfahren. Die Dauer der Aufschiebung kann bis zum Ende der zweiten Packung beliebig gewählt werden. Während der Aufschiebung können Zwischen- oder Schmierblutungen auftreten. Nach dem gewohnten 7-tägigen tablettenfreien Intervall wird die regelmäßige Einnahme von Danselle wieder aufgenommen.

Um die Monatsblutung auf einen anderen als den von der Anwenderin aufgrund ihres aktuellen Einnahmerhythmus gewohnten Wochentag zu verlegen, muss das nächste tablettenfreie Intervall um die gewünschte Tagesanzahl gekürzt werden. Je kürzer das Intervall, desto höher ist das Risiko, dass keine Entzugsblutung eintritt und während der darauffolgenden Packung Zwischen- und Schmierblutungen auftreten (wie beim Verschieben der Monatsblutung).

Ältere Patienten

Danselle ist nicht indiziert nach der Menopause.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Danselle ist bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen kontraindiziert. Siehe auch Abschnitte

4.3 und 5.2.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Danselle ist bei Frauen mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit akutem Nierenversagen kontraindiziert. Siehe auch Abschnitte 4.3 und 5.2.

Kinder und Jugendliche

Danselle ist nur indiziert nach der Menarche.

Art der Anwendung

Art der Anwendung: Oral.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht angewendet werden. Sollte eine dieser Bedingungen zum ersten Mal während der Anwendung von KHK auftreten, muss das Präparat unverzüglich abgesetzt werden.

o Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])

o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel

o Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

o Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

o Arterielle Thromboembolie – bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris)

o Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocyste­inämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)

o Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

o Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

■ Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

■ Schwere Hypertonie

■ Schwere Dyslipoproteinämie

Zeugungsorgane oder Brüste)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiko für eine venöseThrombo­embolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Arzneimittel, wie Drospirenon/Et­hinylestradiol, können ein bis zu doppelt so hohes Risiko aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Drospirenon/Et­hinylestradiol, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frauen kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Es wird geschätzt1, dass im Verlauf eines Jahres 9 bis 12 von 10.000 Frauen, die ein Drospirenon-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei ungefähr 62 von 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden, zu einer VTE.

In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1–2 % der Fälle tödlich.

Anzahl an

VTE-Ereignissen

1 Diese Inzidenzen wurden aus der Gesamtheit der epidemiologischen Studiendaten abgeleitet, wobei relative Risiken der verschiedenen Arzneimittel im Vergleich zu Levonorgestrel-haltigen KHK verwendet wurden.

2 Mittelwert der Spannweite 5–7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos für Levonorgestrel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6

Nicht-KHK-Anwenderinnen

(2 Ereignisse)

Levonorgestrel-enthaltende KHK (5–7 Ereignisse)

Drospirenon-enthaltende KHK (9–12 Ereignisse)

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

Drospirenon/Et­hinylestradiol ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

– unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;

– Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird,

– Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

– plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

– plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

– stechender Brustschmerz;

– starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;

– schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfek­tionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). Drospirenon/Et­hinylestradiol ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

– plötzliche Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer Köperseite;

– plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsver­lust oder Koordinationsstörun­gen;

– plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwi­erigkeiten;

– plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

– plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

– Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome weisen auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

– Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums;

– in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

– Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

– Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

– extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

– schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

In manchen epidemiologischen Studien wurde von einem erhöhten Risiko für Gebärmutterhal­skrebs bei Langzeitanwen­derinnen (> 5 Jahre) von KOKs berichtet, wobei jedoch weiterhin umstritten ist, zu welchem Ausmaß diese Erkenntnis auf die Störeffekte sexueller Verhaltensmuster und anderer Faktoren, wie humane Papilomaviren (HPV), zurückzuführen ist.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiolo­gischen Studien hat gezeigt, dass bei Frauen, die gegenwärtig ein KOK anwenden, das relative Risiko (RR = 1,24) einer Brustkrebsdiagnose geringfügig erhöht ist. Das erhöhte Risiko schwindet schrittweise innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der KOK-Anwendung. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten ist, ist die erhöhte Anzahl von Brustkrebsdiagnosen bei gegenwärtigen Anwenderinnen eines KOKs oder Frauen, die in jüngster Vergangenheit ein KOK angewandt haben, im Vergleich zum allgemeinen Brustkrebsrisiko gering. Diese Studien liefern keine Ursachennachweise. Das beobachtete Muster des erhöhten Risikos kann auf frühere Brustkrebsdiagnosen bei KOK-Anwenderinnen, die biologischen Auswirkungen von KOKs oder eine Kombination dieser beiden Faktoren zurückzuführen sein. Bei Anwenderinnen oder ehemaligen Anwenderinnen diagnostizierte Brustkrebsfälle sind tendenziell klinisch weniger fortgeschritten als jene Krebsdiagnosen, die bei Nicht-Anwenderinnen gestellt wurden.

In seltenen Fällen wurde bei KOK-Anwenderinnen von gutartigen Lebertumoren und noch seltener von bösartigen Lebertumoren berichtet. In Einzelfällen haben diese Tumore zu lebensbedrohlichen, intraabdominalen Hämorrhagien geführt. Wenn bei Frauen, die ein KOK anwenden, starke Schmerzen im Oberbauchbereich, Lebervergrößerungen oder Anzeichen einer intraabdominalen Hämorrhagie auftreten, sollte bei der Differentialdi­agnose ein Lebertumor in Betracht gezogen werden.

Bei der Anwendung von höher dosierten KOKs (50 ^g Ethinylestradiol) ist das Risiko für ein Endometrium- und ein Ovarialkarzinom reduziert. Ob dies auch für niedriger dosierte KOKs zutrifft, muss noch bestätigt werden.

Die Gestagen-Komponente von Danselle ist ein Aldosteron-Antagonist mit kaliumsparenden Eigenschaften. In den meisten Fällen ist kein Anstieg des Kaliumspiegels im Blut zu erwarten. Dennoch wurde in einer klinischen Studie bei manchen Patientinnen mit leichter oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion und simultaner Anwendung von kaliumsparenden Arzneimitteln während der Einnahme von Drospirenon ein geringfügig, jedoch nicht bedeutend erhöhter Anstieg des Kaliumspiegels im Blut beobachtet. Es wird demzufolge empfohlen, den Kaliumspiegel im Blut während des ersten Behandlungszyklus bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion, deren Kaliumspiegel vor der Behandlung im oberen Referenzbereich lag, sowie insbesondere während einer simultanen Anwendung von kaliumsparenden Arzneimitteln zu überwachen. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei Frauen mit Hypertriglyce­ridämie oder diesbezüglicher familiärer Vorbelastung kann bei Anwendung eines KOKs ein erhöhtes Pankreatitis-Risiko bestehen.

Obwohl bei vielen Frauen, die KOKs anwenden, von geringfügigen Blutdruckerhöhungen berichtet wurde, sind klinisch relevante Anstiege selten. Ausschließlich in diesen seltenen Fällen ist ein sofortiges Absetzen des KOKs gerechtfertigt. Sollte es während der Anwendung eines KOKs bei bestehender Hypertonie zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommen oder sollte eine Patientin mit bedeutend erhöhtem Blutdruck nicht adäquat auf eine blutdrucksenkende Behandlung ansprechen, muss das KOK abgesetzt werden. Wenn mithilfe einer blutdrucksenkenden Behandlung normale Blutdruckwerte erzielt werden, kann die KOK-Anwendung erforderlichenfalls wieder aufgenommen werden.

Im Falle folgender Erkrankungen wurde sowohl bei Schwangerschaften als auch bei KOK-Anwendung von Ausbrüchen oder Verschlechterung berichtet, wobei jedoch keine schlüssigen Beweise für einen Zusammenhang mit dem Gebrauch von KOKs vorliegen: Ikterus und/oder Pruritus in Zusammenhang mit Cholestase, Gallensteine, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Chorea Sydenham, Herpes gestationis und mit Otosklerose einhergehender Gehörverlust.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Estrogene Angioödem-Symptome hervorrufen oder verschlechtern.

Bei akuten oder chronischen Leberfunktion­sstörungen muss die KOK-Anwendung erforderlichenfalls unterbrochen werden, bis die Leberfunktion­smarker wieder in den Normalbereich zurückkehren. Bei Wiederauftreten, eines erstmalig während einer Schwangerschaft oder einer früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonen aufgetretenem cholestatischen Ikterus und/oder Pruritus in Zusammenhang mit Cholestase, muss die Einnahme von KOKs unterbrochen werden.

Obwohl KOKs Auswirkungen auf die periphere Insulinresistenz und Glucoseverträglichke­it haben können, liegen keine Beweise für die Notwendigkeit einer Abänderung der Behandlungsmethode bei Diabetikerinnen, die niedrig dosierte KOKs (Ethinylestradiol-Gehalt < 0,05 mg) einnehmen, vor. Dennoch sollten an Diabetes erkrankte Frauen engmaschig überwacht werden, insbesondere im Anfangsstadium der KOK-Anwendung.

Während der Anwendung von KOKs wurde von Verschlechterung bei Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwan­kungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Gelegentlich kann Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen, die in der Vergangenheit an Chloasma gravidarum gelitten haben. Frauen mit Tendenz zu Chloasma sollten während der Einnahme von KOKs Sonnen- und UV-Strahlenexposi­tionen vermeiden.

Während klinischer Studien bei Patienten mit Hepatitis C-Infektionen (HCV), die mit Arzneimitteln, welche Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin enthalten, behandelt wurden, trat bei Frauen, die Ethinylestradiol haltige Arzneimittel wie kombinierte hormonale

Kontrazeptiva (KHK) einnehmen, eine 5-fache Erhöhung des oberen Normalwert (ULN) der Transaminase (ALT) signifikant häufiger auf. Zusätzlich wurden auch bei Patienten, die mit Glecaprevir / Pibrentasvir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen beobachtet, die Ethinylestradiol-haltige Medikamente wie KHK anwendeten (Siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Vor der Aufnahme oder Wiederaufnahme einer Anwendung von Drospirenon/Et­hinylestradiol muss die komplette Krankengeschichte (einschließlich familiäre Vorbelastung) aufgenommen und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Drospirenon/Et­hinylestradiol im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsle­itlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Die Wirksamkeit von KOKs kann z. B. im Falle von vergessenen Tabletten (siehe Abschnitt 4.2), gastrointestinalen Beschwerden (siehe Abschnitt 4.2) oder simultaner Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) reduziert sein.

Bei allen KOKs können unregelmäßige Blutungen (Schmier- oder Zwischenblutungen) auftreten, insbesondere im Laufe der ersten Monate der Anwendung. Demzufolge ist eine Untersuchung jedweder unregelmäßigen Blutung erst nach einem Gewöhnungszeitraum von circa drei Monaten sinnvoll.

Bei Fortbestehen von Unregelmäßigkeiten oder Auftreten von Unregelmäßigkeiten nach vorangegangenen regelmäßigen Zyklen sollten nicht-hormonale Ursachen in Betracht gezogen sowie adäquate Diagnoseverfahren angewendet werden, um eine Bösartigkeit oder Schwangerschaft auszuschließen. Erforderlichenfalls muss eine Kürettage vorgenommen werden.

Bei manchen Frauen kann die Entzugsblutung während des tablettenfreien Intervalls ausbleiben. Wenn das KOK unter Beachtung aller in Abschnitt 4.2 erläuterten Richtlinien angewendet wurde, ist es unwahrscheinlich, dass eine Schwangerschaft vorliegt. Wenn das KOK jedoch vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht gemäß diesen Richtlinien eingenommen wurde oder zwei Entzugsblutungen ausgeblieben sind, muss vor dem Fortsetzen der KOK-Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Jede Tablette dieses Arzneimittels enthält 44 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Hinweis: Zur Erkennung potenzieller Wechselwirkungen müssen die Verschreibungsin­formationen aller simultan verabreichter Arzneimittel beachtet werden.

Wechselwirkungen können zwischen Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren, auftreten, wodurch es zu einer erhöhten Clearance von Sexualhormonen und zu Zwischenblutungen und/oder fehlender kontrazeptiver Wirksamkeit kommen kann.

Handhabung

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion kann im Allgemeinen innerhalb eniger Wochen festgestellt werden. Nach Abbruch der Behandlung kann die Enzyminduktion für etwa 4 Wochen aufrecht erhalten bleiben.

Kurzzeitbehan­dlung

Frauen, die eine Behandlung mit enzyminduziereneden Arzneimitteln erhalten, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Methode der Kontrazeption zusätzlich zur KOK anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Zeit der Begleittherapie und für weitere 28 Tage nach deren Beendigung angewendet werden.

Wenn die Arzneimittelthe­rapie über das Ende der aktiven Tabletten in der KOK-Packung hinaus andauert, müssen die Placebo-Tabletten verworfen werden und die nächste KOK-Packung sollte sofort begonnen werden.

Langzeitbehan­dlung

Bei Frauen unter Langzeitbehandlung mit Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln wird eine andere zuverlässige nicht-hormonelle Methode der Kontrazeption empfohlen.

Die folgenden Wechselwirkungen wurden in der Literatur berichtet:

Substanzen, die die Clearance von KOKs erhöhen (verringerte Wirksamkeit von KOKs durch Enzyminduktion), z­.B.:

Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und die HIV-Arzneimittel Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz sowie möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat und Produkte, die den pflanzlichen Wirkstoff Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Substanzen mit variablen Wirkungen auf die Clearance von KOKs:

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOKs können viele Kombinationen von HIV-Proteasehemmern und Arzneimitteln aus der Klasse der nicht-nukleosidischen reversen Transkriptase-Hemmer, einschließlich Kombinationen mit HCV-Hemmern, die Plasmakonzentra­tionen von Estrogen oder Gestagenen erhöhen oder senken. Der Nettoeffekt dieser Veränderungen kann in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollte die Verschreibungsin­formation einer begleitenden HIV/HCV-Medikation herangezogen werden, um mögliche Wechselwirkungen und darauf bezogene Empfehlungen zu identifizieren. Im Falle eines Zweifels sollte eine zusätzliche empfängnisver­hütende Barrieremethode bei Frauen angewendet werden, die eine Therapie mit Proteasehemmern oder Arzneimitteln aus der Klasse der nicht-nukleosidischen reversen Transkriptase-Hemmer erhalten.

Substanzen, die die Clearance von KOK verringern (Enzyminhibitoren) Die klinische Relevanz möglicher Wechselwirkungen mit Enzym-Inhibitoren bleibt unbekannt.

Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4 Inhibitoren kann die Plasmakonzentra­tionen von Estrogen oder Progestagenen oder von beiden erhöhen.

In einer Studie mit Mehrfachdosierung von Drospirenon (3 mg/Tag) und Ethinylestradiol (0,02 mg/Tag) in Kombination führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4 Inhibitors Ketoconazol über 10 Tage zu einer 2,7-fachen AUC-Erhöhung von Drospirenon und zu einer 1,4-fachen von Ethinylestradiol.

Etoricoxib-Dosierungen von 60 bis 120 mg/Tag haben eine 1,4 bzw. 1,6-fache Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen von Ethinylestradiol bei gleichzeitiger Einnahme eines KOKs, das 0,035 mg Ethinylestradiol enthält, gezeigt.

KOKs können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. In diesem Sinne können Plasma- und Gewebekonzentra­tionen entweder steigen (z. B. Cyclosporin) oder sinken (z. B. Lamotrigin).

Basierend auf In-vivo -Interaktionsstudien mit freiwilligen, weiblichen Probanden unter Anwendung von Omeprazol, Simvastatin und Midazolam als Markersubstrat gilt eine klinisch relevante Wechselwirkung von Drospirenon in Dosierungen von 3 mg mit dem Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus anderer Wirkstoffe als unwahrscheinlich.

Klinische Daten lassen vermuten, dass Ethinylestradiol die Clearance von CYP1A2 Substraten hemmt und dadurch zu einem schwachen (z.B. Theophyllin) oder mittleren (z.B. Tizanidin) Anstieg in deren Plasmakonzentra­tion führt.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir, mit oder ohne Ribavirin oder Glecaprevir / Pibrentasvir enthalten, können zu einer Erhöhung der ALTWerte führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Drospirenon/Et­hinylestradiol -Anwenderinnen sind daher auf eine alternative Empfängnisver­hütungsmethode (z.B. Progestagen Monopräparate oder nicht hormonelle Methoden) umzustellen, bevor Sie die Behandlung mit diesen Arzneimitteln beginnen. Etwa 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit diesen Arzneimitteln, kann erneut mit der Einnahme von Drospirenon/Et­hinylestradiol begonnen werden.

Bei Patientinnen ohne Niereninsuffizienz hat eine simultane Verabreichung von Drospirenon und ACE-Hemmern oder NSARs keine bedeutenden Auswirkungen auf den Kaliumspiegel im Blut gezeigt. Allerdings liegen keine Studien zur simultanen Verabreichung von Danselle und Aldosteron-Antagonisten oder kaliumsparenden Diuretika vor. In diesem Fall sollte der Kaliumspiegel im Blut während des ersten Behandlungszyklus überwacht werden. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Die Anwendung von kontrazeptiven Steroiden kann die Ergebnisse von bestimmten Laboranalysen, einschließlich biochemische Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion­sparameter, Plasmawerte von (Träger-) Proteinen, z. B. corticosteroid-bindendem Globulin und Lipid-/Lipoproteinfrak­tionen, Kohlenhydratstof­fwechselprote­ine sowie Koagulations- und Fibrinolysepa­rameter beeinflussen. Die veränderten Werte bleiben im Allgemeinen innerhalb der normalen Labormessbereiche. Drospirenon erhöht die Plasmareninak­tivität und das Plasmaaldosteron aufgrund seiner leichten antimineral-corticoide Aktivität.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Danselle darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Sollte während der Anwendung von Danselle eine Schwangerschaft eintreten, muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Ausführliche epidemiologische Studien lassen weder auf ein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern, die von Frauen geboren werden, die vor der Schwangerschaft KOKs angewendet haben, noch auf teratogene Auswirkungen schließen, wenn KOKs unbeabsichtigt während der Schwangerschaft eingenommen wurden.

Tierexperimentelle Studien haben Nebenwirkungen während der Schwangerschaft und Stillzeit gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Den Daten dieser tierexperimentellen Studien zufolge können Nebenwirkungen infolge der hormonellen Wirkung des Wirkstoffs nicht ausgeschlossen werden. Allerdings lässt die allgemeine Erfahrung mit KOKs während der Schwangerschaft nicht auf tatsächliche Nebenwirkungen bei Menschen schließen.

Die verfügbaren Daten zur Anwendung von Danselle während der Schwangerschaft sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen in Hinsicht auf Nebenwirkungen von Danselle auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen zu gestatten. Bisher sind keine einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung von Drospirenon/Et­hinylestradiol nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

KOKs können die Laktation durch Mengenreduktion und Modifikation der Brustmilchzusam­mensetzung beeinflussen. Demzufolge ist die Anwendung von KOKs für stillende Mütter im Allgemeinen nicht empfohlen, solange diese ihr Kind noch nicht komplett entwöhnt haben. Kleine Mengen an kontrazeptiven Steroiden und/oder deren Metaboliten können während der Anwendung von KOKs mit der Milch ausgeschieden werden. Diese Mengen könnten Auswirkungen auf das Kind haben.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Anwenderinnen von KOKs wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Bezüglich schwerwiegender Nebenwirkungen bei KOK-Anwenderinnen siehe auch Abschnitt 4.4.

Von folgenden Nebenwirkungen wurde bei der Anwendung von Ethinylestradi­ol/Drospirenon berichtet:

In der untenstehenden Tabelle sind alle bekannten Nebenwirkungen gemäß MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) aufgeführt. Die Häufigkeiten basieren auf Daten aus klinischen Studien.

Der geeignetste MedDRA-Term wird angewendet, um eine bestimmte Reaktion und deren Synonyme und damit verbundene Zustände zu beschreiben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Bei Frauen, die KOKs anwenden, wurden folgende schwere Nebenwirkungen beobachtet, die in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ erläutert werden:

Die Häufigkeit von Brustkrebsdiagnosen ist unter Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva minimal erhöht. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten ist, ist die erhöhte Anzahl im Vergleich zum allgemeinen Brustkrebsrisiko gering. Die Kausalität in Verbindung mit dem KOK-Gebrauch ist nicht bekannt. Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Wechselwirkungen

Durchbruchsblu­tungen und/oder ein Versagen der Kontrazeption können das Ergebnis von Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln (Enzyminduktoren) mit oralen Kontrazeptiva sein (siehe Abschnitt 4.5).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Bislang liegen keine Erfahrungsdaten zur Überdosierung von Danselle vor. Basierend auf allgemeinen Erfahrungswerten mit kombinierten oralen Kontrazeptiva könnten in solchen Fällen eventuell folgende Symptome auftreten: Nausea, Erbrechen und Entzugsblutungen. Entzugsblutung kann sogar bei Mädchen vor der Menarche auftreten, falls sie das Medikament versehentlich einnehmen.

Es gibt kein Antidot. Die fortführende Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gestagene und Estrogene, fixe Kombination, ATC-Code: G03AA12 Pearl-Index für das Versagen der Methode: 0,11 (oberes zweiseitiges 95% Konfidenzlimit: 0,60).

Genereller Pearl-Index (Versagen der Methode + Versagen des Patienten): 0,31 (oberes zweiseitiges 95% Konfidenzlimit: 0,91).

Die kontrazeptive Wirksamkeit von Danselle basiert auf der Interaktion verschiedener Faktoren, wobei der wichtigste dieser Faktoren in der Ovulationshemmung und den Endometriummo­difikationen li­egt.

Danselle ist ein kombiniertes orales Kontrazeptivum mit Ethinylestradiol und dem Gestagen Drospirenon. In therapeutischen Dosierungen hat Drospirenon zudem antiandrogene und leicht antimineral-corticoide Eigenschaften. Es hat keine estrogene, glucocorticoide oder antiglucocorticoide Wirksamkeit. Dies verleiht Drospirenon ein pharmakologisches Profil, das jenem des natürlichen Hormons Progesteron sehr ähnlich ist.

Aus klinischen Studien gehen Hinweise hervor, dass die leicht antimineral-corticoiden Eigenschaften von Danselle leicht antimineral-corticoide Auswirkungen haben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Drospirenon wird schnell und fast vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut von circa 38 ng/ml werden circa 1 bis 2 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 76 und 85 %. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln hat keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Drospirenon.

Verteilung

Nach oraler Verabreichung sinkt der Drospirenon-Spiegel im Blut mit einer terminalen Halbwertszeit von 31 Stunden. Drospirenon wird im Blut an Albumin und nicht an sexualhormonbin­dendes Globulin (SHBG) oder corticoidbindendes Globulin (CBG) gebunden. Nur 3 bis 5 % der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im Blut sind als freies Steroid vorhanden. Der durch Ethinylestradiol induzierte SHBG-Anstieg hat keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Drospirenon im Blut. Das durchschnittliche, apparente Verteilungsvolumen von Drospirenon beträgt 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformation

Drospirenon wird nach der oralen Aufnahme weitestgehend metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säureform von Drospirenon, die durch eine Öffnung des Lactonrings entsteht, und das 4,5-Dihydrodrospirenon-3-sulfat, das durch Reduktion und Sulfatierung gebildet wird. Drospirenon unterliegt auch dem oxidativen Metabolismus, der durch CYP3A4 katalisiert wird.

In vitro kann Drospirenon die Cytochrom P450 Enzyme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 schwach bis moderat hemmen.

Elimination

Die metabolische Clearance-Rate von Drospirenon im Blut beträgt 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon wird nur in Spurenmengen in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von Drospirenon werden mit den Fäzes und über den Urin mit einer Ausscheidungsrate von circa 1,2 bis 1,4 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metabolitenau­sscheidung über den Urin und mit den Fäzes liegt bei 40 Stunden.

Steady-State-Bedingungen

Während eines Behandlungszyklus werden die maximalen Steady-State-Konzentrationen von Drospirenon im Blut von circa 70 ng/ml nach rund 8 Behandlungstagen erreicht. Der Drospirenon-Spiegel im Blut akkumuliert sich um das circa 3-fache als Konsequenz des terminalen Halbwertszeit-Verhältnisses und des Dosierungsinter­valls.

Spezielle Populationen

Nierenfunktion­sstörungen

Die Steady-State-Drospirenon-Spiegel im Blut von Frauen mit leichter Nierenfunktion­sstörung (Creatinin-Clearance CLcr, 50–80 ml/min) und Frauen mit normaler Nierenfunktion wiesen vergleichbare Werte auf. Der Drospirenon-Spiegel im Blut war bei Frauen mit mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (CLcr, 30–50 ml/min) im Durchschnitt 37 % höher als der jener Frauen mit normaler Nierenfunktion. Drospirenon-Behandlungen waren für Frauen mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung gut verträglich. Drospirenon-Behandlungen haben keinerlei klinisch bedeutende Auswirkungen auf die Kaliumkonzentration im Blut gezeigt.

Leberfunktion­sstörungen

Bei einer Einzeldosisstudie war die orale Clearance (CL/F) bei Freiwilligen mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion zu ungefähr 50 % reduziert. Die beobachtete Reduzierung der Drospirenon-Clearance bei Freiwilligen mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung hat nicht zu apparenten Modifikationen der Kaliumkonzentra­tionen im Blut geführt. Sogar bei Vorliegen von Diabetes und simultaner Behandlung mit Spironolacton (zwei Faktoren, die bei Patienten eine Hyperkalämie-Prädisposition hervorrufen können) konnte kein Anstieg der Kaliumkonzentra­tionen im Blut über die Obergrenze des Normalbereichs beobachtet werden. Daraus kann geschlossen werden, dass Drospirenon für Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh B) gut verträglich ist.

Ethnische Gruppen

Zwischen japanischen und kaukasischen Frauen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Drospirenon oder Ethinylestradiol beobachtet.

Resorption

Oral verabreichtes Ethinylestradiol wird rasch und vollständig resorbiert. Spitzen-Plasmakonzentra­tionen von etwa 33 pg/ml werden innerhalb von 1–2 Stunden nach einer einzelnen oralen Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit als Ergebnis einer präsystemischen Konjugation und eines First-passMetabolismus beträgt ungefähr 60%. Bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrungsmitteln verringerte sich die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol bei circa 25 % der untersuchten Patientinnen, wohingegen bei den übrigen keine Veränderungen beobachtet werden konnten.

Verteilung

Der Ethinylestradiol-Spiegel im Blut sinkt in zwei Phasen, wobei die terminale Dispositionsphase eine Halbwertszeit von circa 24 Stunden aufweist. Ethinylestradiol wird im Blut in hohem Maße, jedoch nicht spezifisch, an Albumin gebunden (circa 98,5 %) und induziert einen Anstieg der SHBG-Konzentrationen sowie von corticoidbindendem Globulin (CBG) im Blut. Es wurde ein apparentes Verteilungsvolumen von circa 5 l/kg festgestellt.

Biotransformation

Ethinylestradiol unterliegt signifikant dem Darm- und dem hepatischen first-pass Metabolismus. Ethinylestradiol wird hauptsächlich durch aromatische Hydroxylierung metabolisiert, wobei jedoch eine große Vielfalt an hydroxylierten und methylierten Metaboliten gebildet werden. Diese liegen als freie Metabolite und als Konjugate mit Glucuroniden und Sulfaten vor. Die metabolische Clearancerate von Ethinylestradiol beträgt etwa 5 ml/min/kg.

In vitro ist Ethinylestradiol ein reversibler Hemmer von CYP2C19, CYP1A1 und CYP1A2 sowie ein auf Mechanismen beruhender Hemmer von CYP3A4/5, CYP2C8 und CYP2J2.

Elimination

Ethinylestradiol wird in keinem bedeutendem Ausmaß in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von Ethinylestradiol werden über Harn und Galle in einem Verhältnis von 4:6 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metabolitenau­sscheidung liegt bei einem Tag.

Steady-State-Bedingungen

Steady-State-Bedingungen werden im Laufe der zweiten Hälfte des Behandlungszyklus erreicht, wobei sich der Ethinylestradiol-Spiegel im Blut um das circa 2,0– bis 2,3-fache akkumuliert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Labortieren beschränkten sich die Auswirkungen von Drospirenon und Ethinylestradiol auf jene, die mit der anerkannten pharmakologischen Wirksamkeit in Zusammenhang gebracht werden. Insbesondere haben Reproduktionsto­xizitätsstudi­en embryotoxische und fetotoxische Auswirkungen bei Tieren gezeigt, die als speziesspezifisch gelten. Bei Expositionen in höheren Dosierungen als jene von Danselle-Anwenderinnen wurden bei Rattenföten, jedoch nicht bei Affen, Auswirkungen auf die geschlechtliche Differenzierung beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

vorverkleisterte (Mais-)Stärke

Povidon

Croscarmellose-Natrium

Polysorbat 80

Magnesiumstearat

teilhydrolisierter Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

gelbes Eisenoxid (E172)

rotes Eisenoxid (E172)

schwarzes Eisenoxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnamen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister aus Aluminiumdurchdrückfo­lie und PVC-/PVDC-Film.

Packungsgrößen:

1 × 21 Filmtabletten

2 × 21 Filmtabletten

3 × 21 Filmtabletten

6 × 21 Filmtabletten

13 × 21 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnamen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.-Nr.: +43/1/97007–0

Fax-Nr.:+43/1/97007–66

e-mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–29356

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

Mehr Informationen über das Medikament Danselle 0,02 mg/3 mg 21 Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29356
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande